Temozolomid Cipla 20 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Temozolomid Cipla 20 mg Hartkapseln

Temozolomid Cipla 100 mg Hartkapseln

Temozolomid Cipla 140 mg Hartkapseln

Temozolomid Cipla 180 mg Hartkapseln

Temozolomid Cipla 250 mg Hartkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Temozolomid Cipla 20 mg Hartkapsel enthält 20 mg Temozolomid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 20 mg Hartkapsel enthält 86,90 mg wasserfreie Lactose.

Jede Hartkapsel enthält 0,938 mg Natrium.

Jede Temozolomid Cipla 100 mg Hartkapsel enthält 100 mg Temozolomid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 100 mg Hartkapsel enthält 83,80 mg wasserfreie Lactose.

Jede Hartkapsel enthält 1,877 mg Natrium.

Jede Temozolomid Cipla 140 mg Hartkapsel enthält 140 mg Temozolomid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 140 mg Hartkapsel enthält 117,32 mg wasserfreie Lactose.

Jede Hartkapsel enthält 2,628 mg Natrium.

Jede Temozolomid Cipla 180 mg Hartkapsel enthält 180 mg Temozolomid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 180 mg Hartkapsel enthält 150,84 mg wasserfreie Lactose.

Jede Hartkapsel enthält 3,378 mg Natrium.

Jede Temozolomid Cipla 250 mg Hartkapsel enthält 250 mg Temozolomid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 250 mg Hartkapsel enthält 209,5 mg wasserfreie Lactose.

Jede Hartkapsel enthält 4,692 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel

Die Temozolomid Cipla 20 mg Hartkapseln haben ein weiß-opakes Unterteil, ein gelb-opakes Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temozolomide“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „20 mg“ bedruckt.

Die Temozolomid Cipla 100 mg Hartkapseln haben ein weiß-opakes Unterteil, ein rosa-opakes Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temozolomide“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „100 mg“ bedruckt.

Die Temozolomid Cipla 140 mg Hartkapseln haben ein weiß-opakes Unterteil, ein blau-opakes Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temozolomide“ bedruckt. Das Unterteil ist

mit „140 mg“ bedruckt.

Die Temozolomid Cipla 180 mg Hartkapseln haben ein weiß-opakes Unterteil, ein braun-opakes Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temozolomide“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „180 mg“ bedruckt.

Die Temozolomid Cipla 250 mg Hartkapseln haben ein weiß-opakes Unter- und Oberteil und sind mit schwarzer Tinte bedruckt. Das Oberteil ist mit „Temozolomide“ bedruckt. Das Unterteil ist mit „250 mg“ bedruckt.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Temozolomid Cipla ist angezeigt zur Behandlung von:

4.2    dosierung und art der anwendung

Temozolomid Cipla darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Behandlung von Hirntumoren verschrieben werden.

Eine antiemetische Therapie ist möglich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Temozolomid Cipla wird in Kombination mit fokaler Strahlentherapie (Begleittherapie-Phase) angewendet, gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomid (TMZ)-Monotherapie (Monotherapie-Phase).

Begleittherapie-Phase

TMZ wird täglich oral verabreicht mit einer Dosis von 75 mg/m2 für 42 Tage gleichzeitig mit fokaler Radiotherapie (60 Gy angewendet in 30 Fraktionen). Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen, aber über eine Verzögerung oder einen Abbruch der TMZ-Anwendung sollte wöchentlich entsprechend hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien entschieden werden. Die Anwendung von TMZ kann während der Begleitphase von 42 Tagen (bis zu 49 Tagen) durchgängig angewendet werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

Während der Behandlung sollte wöchentlich ein komplettes Blutbild bestimmt werden. Die TMZ-Anwendung sollte während der Begleitphase, entsprechend den hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätskriterien wie in Tabelle 1 aufgeführt, vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft

abgebrochen werden.

a: Behandlung mit begleitendem TMZ kann fortgesetzt werden, wenn alle der folgenden Bedingungen erfüllt werden: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 1,5 × 109/l; Zahl der Thrombozyten ≥ 100 × 109/l; nicht-hämatologische Toxizität bewertet nach CTC ≤ Grad 1 (außer Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen).

Monotherapie-Phase

Vier Wochen nach Beendigung der TMZ + RT-Begleittherapie-Phase wird TMZ für bis zu 6 Zyklen als Monotherapie angewendet. Die Dosis in Zyklus 1 (Monotherapie) ist 150 mg/m2 einmal täglich für 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung. Zu Beginn von Zyklus 2 wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die nicht-hämatologische Toxizität, bewertet nach CTC für Zyklus 1 ≤ Grad 2 (außer Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen), die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) ≥ 1,5 × 109/l und die Zahl der Thrombozyten ≥ 100 × 109/l ist. Wurde die Dosierung im Zyklus 2 nicht erhöht, so sollte auch in den folgenden Zyklen die Dosierung nicht erhöht werden. Sobald die Dosierung erhöht wurde, wird sie bei 200 mg/m2 pro Tag über die ersten 5 Tage jedes folgenden Zyklus beibehalten, außer Toxizität tritt auf. Reduzierungen der Dosis oder Abbrüche während der Monotherapie-Phase sollten entsprechend den Tabellen 2 und 3 erfolgen.

Während der Behandlung sollte am Tag 22 (21 Tage nach der ersten TMZ-Dosis) ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Dosis sollte entsprechend Tabelle 3 reduziert oder die Anwendung abgesetzt werden.

Die gleiche Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität (außer Alopezie, Übelkeit, Erbrechen) tritt auch nach Dosisreduktion auf.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom:

Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage. Bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie wird TMZ in einer Dosis von 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich oral in den ersten 5 Tagen angewendet gefolgt von einer Anwendungspause von 23 Tagen (insgesamt 28 Tage). Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten beträgt die Initialdosis 150 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich, die beim zweiten Zyklus auf 200 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen gesteigert wird, vorausgesetzt, es tritt keine hämatologische Toxizität auf (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 Jahren oder älter darf TMZ nur bei rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom angewendet werden. Bei diesen Kindern sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Temozolomid Cipla bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von TMZ bei Patienten mit geringer oder mäßiger Leberfunktion­sstörung ist der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Es liegen keine Daten über die Anwendung von TMZ bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) oder mit Nierenfunktion­sstörung vor. Basierend auf den pharmakokinetischen Eigenschaften von TMZ ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosisreduzierung bei Patienten mit schwerer Leber- oder mit jeglichem Grad von Nierenfunktion­sstörung erforderlich ist. Es ist jedoch Vorsicht geboten, wenn TMZ bei diesen Patienten angewendet wird.

Ältere Patienten

Populationsphar­makokinetische Analysen von Patienten mit einem Alter von 19–78 Jahren zeigen, dass die Clearance von TMZ durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Jedoch scheinen ältere Patienten (> 70 Jahre) ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu haben (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Temozolomid Cipla-Hartkapseln sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden.

Die Hartkapseln sind mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken und dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.

Tritt nach der Anwendung der Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin (DTIC).

Schwere Myelosuppression (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Opportunistische Infektionen und Reaktivierung von Infektionen

Opportunistische Infektionen (z.B. Pneumonie Pneumocystis jirovecii) und Reaktivierung von Infektionen (z.B. HBV, CMV) wurden während der Behandlung mit TMZ (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet.

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie

Bei Patienten, die in einer Pilotstudie nach dem verlängerten 42-Tage-Dosierungsschema zeitgleich TMZ und RT erhielten, zeigte sich, dass diese ein besonderes Risiko haben, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) zu entwickeln. Daher ist eine Prophylaxe gegen PCP für alle Patienten erforderlich, die gleichzeitig TMZ und RT im Rahmen des 42-Tage-Dosierungsschemas erhalten (mit einer Maximaldauer von 49 Tagen), unabhängig von der Lymphozytenzahl. Sofern eine Lymphopenie auftritt, ist die Prophylaxe fortzusetzen bis sich die Lymphopenie bis zum Grad ≤ 1 bessert.

Es kann zu einem vermehrten Auftreten von PCP kommen, wenn TMZ über ein längeres Dosierungsschema verabreicht wird. Unabhängig vom Dosierungsschema sollten jedoch alle mit TMZ behandelten Patienten, besonders die Patienten, die Steroide einnehmen, genau auf eine Entwicklung von PCP, überwacht werden. Es wurde bei Patienten unter TMZ von Ateminsuffizienz mit tödlichem Ausgang berichtet, insbesondere bei Kombination mit Dexamethason oder anderen Steroiden.

HBV

Es wurde über Hepatitis aufgrund von Hepatitis B-Virus (HBV) Reaktivierung, die in einigen Fällen zum Tode führte, berichtet. Experten für Lebererkrankungen sollten konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (auch mit aktiver Erkrankung) eingeleitet wird. Während der Behandlung sollten die Patienten angemessen überwacht und betreut werden.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit TMZ behandelt wurden, traten Leberschäden, einschließlich fatalem Leberversagen, auf (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung sollten Basis- Leberfunktionstests durchgeführt werden. Sind die Werte nicht im Normbereich, sollte vor Beginn einer Temozolomid-Behandlung das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschließlich des Risikos für fatales Leberversagen, abgewogen werden. Bei Patienten mit 42-tägigem Behandlungszyklus sollten Leberfunktionstests nach der ersten Hälfte des Behandlungszyklus wiederholt werden. Leberfunktionstests sollten bei allen Patienten nach jedem Behandlungszyklus durchgeführt werden. Bei Patienten mit deutlich abnormen Leberfunktion­swerten sollte der Nutzen einer Weiterführung der Behandlung sorgfältig gegen das Risiko abgewogen werden. Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach Absetzen von Temozolomid auftreten.

Malignität

Über Fälle von myelodysplastischem Syndromen und sekundären Malignomen, einschließlich myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls sehr selten berichtet. (siehe Abschnitt 4.8).

Herpes-simplex-Enzephalitis

Bei Fällen nach der Markteinführung, wurde Herpes-simplex-Enzephalitis (einschließlich Fällen mit

tödlichem Ausgang) bei Patienten beobachtet, die TMZ in Kombination mit Strahlentherapie erhalten haben, einschließlich Fälle mit gleichzeitiger Anwendung von Steroiden.

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufig mit TMZ assoziiert.

Eine antiemetische Therapie kann vor oder im Anschluss zur TMZ-Gabe angewendet werden.

Erwachsene Patienten mit einem erstmalig diagnostizierten Glioblastoma multiforme

Eine antiemetische Prophylaxe wird vor der Initialdosis der Begleittherapie-Phase und dringend während der Monotherapie-Phase empfohlen.

Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignem Gliom

Bei Patienten mit starkem Erbrechen (Grad 3 oder 4) in vorausgegangenen Therapiezyklen kann eine antiemetische Therapie erforderlich sein.

Laborparameter

Patienten, die mit TMZ behandelt werden, können eine Myelosuppression, einschließlich anhaltender Panzytopenie erleiden, aus der sich eine aplastische Anämie entwickeln kann, die in einigen Fällen zum Tode führte. In einigen Fällen wird die Bewertung durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mit aplastischer Anämie assoziiert sind (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin und Sulfamethoxazol/Tri­methoprim), erschwert. Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist an Tag 22 (21 Tage nach der ersten Dosis) oder innerhalb von 48 Stunden nach diesem Tag zu erheben sowie wöchentlich bis zum Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl auf einen Wert > 1,5 × 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert > 100 × 109/l. Im Falle eines Abfalls der absoluten Neutrophilenzahl auf < 1,0 × 109/l oder der Thrombozytenzahl auf < 50 × 109/l während eines der Zyklen ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosisstufen sind 100 mg/m², 150 mg/m² und 200 mg/m². Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m².

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von TMZ bei Kindern unter 3 Jahren vor. Bei älteren Kindern und Jugendlichen sind die Erfahrungen sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ältere Patienten (> 70 Jahre)

Bei älteren Patienten scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn TMZ bei älteren Patienten angewendet wird.

Männliche Patienten

Männern, die mit TMZ behandelt werden, wird geraten, bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In einer separaten Phase-I-Studie führte die Anwendung von TMZ zusammen mit Ranitidin nicht zu Veränderungen hinsichtlich des Ausmaßes der Resorption von Temozolomid oder der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC).

Die Verabreichung von TMZ mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33 % und der Fläche unter der Kurve (AUC) um 9 %. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temozolomid Cipla ohne Nahrung verabreicht werden.

Basierend auf einer Analyse der Populationsphar­makokinetik in Phase II-Studien verändert die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptorantago­nisten oder Phenobarbital die Clearance von TMZ nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer kleinen, aber statistisch signifikanten Abnahme der TMZ-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von TMZ auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da TMZ jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur geringe Proteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von TMZ in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor. In präklinischen Studien mit Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² TMZ verabreicht bekamen, wurden jedoch Teratogenität und/oder Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Temozolomid Cipla darf nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen werden muss, ist die Patientin über das potentielle Risiko für den Fötus zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TMZ beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird; daher muss während der Behandlung mit TMZ abgestillt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, eine effektive Art der Verhütung anzuwenden, um während

der Behandlung mit TMZ eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Fertilität

TMZ kann genotoxische Wirkungen haben. Daher ist Männern, die damit behandelt werden, anzuraten, für bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der TMZ-Behandlung möglich sein kann.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

TMZ hat infolge von Müdigkeit und Somnolenz einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erfahrungenau­sklinischen Studien

Bei Patienten, die in klinischen Studien mit TMZ behandelt wurden, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Konvulsionen und Ausschlag. Die meisten der hämatologischen Nebenwirkungen wurden häufig berichtet; die Häufigkeiten der Laborwerte mit Grad 3 – 4 sind nach Tabelle 4 aufgeführt.

Bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Gliom traten Übelkeit (43 %) und Erbrechen (36 %) meist im Grad 1 oder 2 (0 – 5 Episoden von Erbrechen innerhalb von 24 Stunden) auf und waren entweder selbstlimitierend oder mit einer Standard-Antiemetiktherapie leicht zu kontrollieren. Starke Übelkeit und Erbrechen traten bei 4 % der Patienten auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die unter der Anwendung von TMZ in klinischen Studien sowie nach Markteinführung berichtet wurden, sind in Tabelle 4 gelistet. Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit sortiert. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

a b c d

e f g h

i j

k †

Einschließlich Pharyngitis, nasopharyngeale Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokken

Einschließlich Gastroenteritis, virale Gastroenteritis

Einschließlich Cushingoid, Cushing Syndrome

Einschließlich Neuropathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, periphere sensorische

Neuropathie, periphere motorische Neuropathie

Einschließlich Sehverschlechte­rung, Augenerkrankungen

Einschließlich Taubheit, bilaterale Taubheit, neurosensorische Taubheit, unilaterale Taubheit

Einschließlich Ohrenschmerzen, Ohrenbeschwerden

Einschließlich Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden

Einschließlich periphere Ödeme, periphere Schwellungen

Einschließlich erhöhter Leberfunktionstest, erhöhte Alaninaminotran­sferase, erhöhte

Aspartataminos­transferase, Anstieg der Leberenzyme

Einschließlich Verletzung durch Bestrahlung, Hautschädigung durch Strahlen

Einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Laborwerte

Knochenmarkssup­pression (Neutropenie und Thrombozytopenie) als bekannte dosislimitierende Toxizität für die meisten zytotoxischen Substanzen, einschließlich TMZ, wurde beobachtet. Bei Kombination der Laboranormalitäten und Nebenwirkungen während der Begleit- und Monotherapie- Behandlungsphasen wurden bei 8 % der Patienten Grad 3 oder Grad 4 Neutrophilen-Anormalitäten einschließlich

neutropenischer Nebenwirkungen beobachtet. Grad 3 oder Grad 4 Thrombozyten- Anormalitäten einschließlich thrombozytope­nischer Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten, die TMZ erhielten, beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Laborwerte

Thrombozytopenie und Neutropenie vom Grad 3 oder 4 traten bei 19 % bzw. 17 % der wegen malignem Gliom behandelten Patienten auf. Dies führte zur Hospitalisierung und/oder Absetzen von TMZ bei 8 % bzw. 4 % der Patienten. Die Myelosuppression war vorhersagbar (normalerweise innerhalb der ersten Zyklen, mit einem Nadir zwischen Tag 21 und Tag 28), die Erholung erfolgte schnell, normalerweise innerhalb von 1–2 Wochen. Anzeichen für kumulative Myelosuppression wurden nicht beobachtet. Das Vorhandensein von Thrombozytopenie kann das Blutungsrisiko erhöhen und das Vorhandensein von Neutropenie oder Leukopenie kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Geschlecht

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse der Erfahrungen in klinischen Prüfungen waren 101 weibliche und 169 männliche Studienteilnehmer, für die ein Neutrophilenzahlen-Nadir verfügbar war und 110 weibliche und 174 männliche Studienteilnehmer, für die ein Thrombozytenzahlen-Nadir verfügbar war. Im ersten Therapiezyklus gab es bei den Frauen im Vergleich zu den Männern eine höhere Rate an Grad 4-Neutropenien (ANC < 0,5 × 109/l), 12 % im Vergleich zu 5 %, und Thrombozytopenien (< 20 × 109/l), 9 % im Vergleich zu 3 %. In einer Gruppe von 400 Patienten mit rezidivierendem Gliom trat im ersten Therapiezyklus eine Grad 4-Neutropenie bei 8 % der weiblichen und bei 4 % der männlichen Patienten auf und eine Grad 4-Thrombozytopenie bei 8 % der weiblichen und bei 3 % der männlichen Patienten. In einer Studie mit 288 Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme trat im ersten Therapiezyklus eine Grad 4-Neutropenie bei 3 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten auf und eine Grad 4-Thrombozytopenie bei 1 % der weiblichen und 0 % der männlichen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3–18 Jahre alt) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Trotz begrenzter Daten ist zu erwarten, dass die Verträglichkeit von TMZ bei Kindern der von Erwachsenen gleicht. Die Sicherheit von TMZ bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren ist nicht erwiesen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Dosen von 500, 750, 1.000 und 1.250 mg/m2 (Gesamtdosis pro Zyklus über 5 Tage) wurden bei Patienten klinisch untersucht. Die dosislimitierende Toxizität war hämatologischer Art und wurde bei jeder Dosis festgestellt, war aber, wie zu erwarten, bei höheren Dosen schwerwiegender. Ein Patient nahm eine Überdosis von 10.000 mg (Gesamtdosis in einem Anwendungszyklus, über die Dauer von 5 Tagen) ein

und die berichteten Nebenwirkungen waren Panzytopenie, Fieber, Multiorganversagen und Tod. Es gibt Berichte von Patienten, die die empfohlene Dosis länger als 5 Tage (bis zu 64 Tage) angewendet haben, mit berichteten Nebenwirkungen, die Knochenmarkssup­pression, mit oder ohne Infektionen, in einigen Fällen schwerwiegend und anhaltend und zum Tode führend, einschlossen. Im Fall einer Überdosierung ist eine Blutuntersuchung durchzuführen. Unterstützende Maßnahmen sollten bei Bedarf ergriffen werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel – Andere Alkylantien, ATC-Code: L01AX03

Wirkmechanismus

Bei Temozolomid handelt es sich um ein Triazen, das bei einem physiologischen pH-Wert rasch chemisch in seine Wirkform Monomethyltri­azenylimidazol­carboxamid (MTIC) umgewandelt wird. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung an der O-6-Position von Guanin mit zusätzlicher Alkylierung an der N-7-Position zurückgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass bei später auftretenden zytotoxischen Läsionen eine aberrante Reparatur des Methyladdukts eine Rolle spielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Insgesamt 573 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder TMZ + RT (n = 287) oder nur RT (n = 286). Patienten im TMZ + RT-Arm erhielten gleichzeitig TMZ (75 mg/m2) einmal täglich, beginnend mit dem ersten Tag der RT bis zum letzten Tag der RT, über 42 Tage (maximal 49 Tage).

Danach folgte, 4 Wochen nach dem Ende der RT beginnend, eine TMZ-Monotherapie (150–200 mg/m2) an den Tagen 1–5 jedes 28-tägigen Zyklus, über bis zu 6 Zyklen. Patienten im Kontrollarm erhielten nur RT. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP)-Prophylaxe war während der RT und kombinierten TMZ-Therapie erforderlich.

TMZ wurde als Salvage-Therapie in der Folgephase an 161 von 282 Patienten (57 %) des RT (allein)-Arms und an 62 von 277 (22 %) des TMZ + RT-Arms verabreicht.

Der Risikoquotient (Hazard Ratio, HR) für das Gesamtüberleben betrug 1,59 (95 % CI für

HR = 1,33–1,91) mit Log-Rank p < 0,0001 für den TMZ-Arm. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit von zwei Überlebensjahren oder mehr (26 % gegen 10 %) ist für den RT + TMZ-Arm höher. Die Zugabe von TMZ als Begleittherapie zur RT, gefolgt von TMZ-Monotherapie bei der Behandlung von Patienten mit erstmalig diagnostiziertem Glioblastoma multiforme zeigte ein statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) verglichen mit alleiniger RT (Abb. 1).

Abb. 1 Kaplan-Meier Kurven für das Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-Population)

Die Ergebnisse der Studie waren in der Patienten-Untergruppe mit einem schlechten Performance- Status (WHO PS = 2; n = 70) nicht konsistent, wo das Gesamtüberleben und die Progressionszeit in beiden Armen ähnlich waren. Es wurden jedoch keine inakzeptablen Risiken in dieser Patientengruppe beobachtet.

Rezidivierendes oder fortschreitendes malignes Gliom

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und RT, beruhen auf zwei klinischen Studien mit oral gegebenem TMZ. Die eine war eine nicht-vergleichende Studie an 138 Patienten (29 % erhielten vorher eine Chemotherapie) und die andere eine randomisierte kontrollierte Studie von TMZ gegenüber Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67 % erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebensrate (PFS), definiert durch MRT-Untersuchungen und neurologische Verschlechterung. In der nicht-vergleichenden Studie betrug die PFS nach 6 Monaten 19 %, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberleben­szeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate (Objective response Rate, ORR), basierend auf MRTUntersuchungen, betrug 8 %.

In der randomisierten, durch ein Vergleichspräparat kontrollierten Studie war die PFS nach 6 Monaten für TMZ signifikant größer als für Procarbazin (21 % bzw. 8 % – Chi-Quadrat p = 0,008) mit einer medianen PFS-Zeit von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Log-Rank p = 0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für TMZ bzw. Procarbazin (Log-Rank p = 0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten in der TMZ-Gruppe signifikant größer (60 %) als in der Procarbazin-Gruppe (44 %) (ChiQuadrat p = 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei Patienten mit einem KPS ≥ 80.

Die Werte für die Zeit bis zur Verschlechterung des neurologischen Status fielen für TMZ günstiger aus als für Procarbazin. Dies war auch der Fall bei den Werten für die Zeit bis zur Verschlechterun­g des

Allgemeinzustandes (Abfall auf einen KPS-Wert unter 70 oder Abfall um mindestens 30 Punkte). Die medianen Zeiten bis zur Progression sind für diese Endpunkte bei TMZ um 0,7 bis 2,1 Monate länger als bei Procarbazin (Log-Rank p = < 0,01 bis 0,03).

Rezidivierendes anaplastisches Astrozytom

In einer multizentrischen prospektiven Phase-II-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und Wirksamkeit von oral angewendetem TMZ bei der Behandlung von Patienten mit anaplastischem Astrozytom nach erstem Rezidiv betrug das PFS nach 6 Monaten 46 %. Das mediane PFS lag bei 5,4 Monaten. Die mediane Gesamtüberleben­sdauer war 14,6 Monate. Für die ITT (intent-to-treat)-Population mit n = 162 betrug die Ansprechrate nach Einschätzung eines zentralen Gutachtens 35 % (13 CR und 43 PR). Bei 43 Patienten wurde über einen stabilen Krankheitszustand berichtet. Die 6-monatige ereignisfreie Überlebensrate für die ITT-Gruppe betrug 44 % mit einer medianen ereignisfreien Überlebenszeit von 4,6 Monaten, was im selben Bereich liegt wie die Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben. Für die auf Grundlage der Histologie auswertbare Patientengruppe waren die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit ähnlich. Ein radiologisch gesichertes, objektives Ansprechen oder eine Aufrechterhaltung des progressionsfreien Zustandes war eng mit einer Aufrechterhaltung oder einer Verbesserung der Lebensqualität assoziiert.

Kinder und Jugendliche

Oral appliziertes TMZ wurde bei pädiatrischen Patienten (3–18 Jahre alt) mit rezidivierendem Hirnstammgliom oder rezidivierendem, hochgradigem Astrozytom untersucht. Das Behandlungsschema bestand aus einer täglichen Gabe über 5 Tage alle 28 Tage. Die Verträglichkeit von TMZ war ähnlich wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

TMZ wird spontan bei physiologischem pH vornehmlich zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen- 1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. MTIC hydrolysiert spontan zu 5-Amino-imidazol- 4-carboxamid (AIC), einem bekannten Zwischenprodukt in der Purin- und Nukleinsäurebi­osynthese, und zu Methylhydrazin, von dem angenommen wird, dass es sich um eine aktive alkylierende Substanz handelt. Die Zytotoxizität von MTIC wird hauptsächlich auf die Alkylierung der DNA an den Positionen O6 und N7 des Guanins zurückgeführt. In Bezug auf die AUC von TMZ beträgt die Exposition gegenüber MTIC und AIC ~ 2,4 % bzw. 23 %. In vivo entsprach die t1/2 von MTIC der von TMZ, 1,8 h.

Resorption

Nach oraler Anwendung bei erwachsenen Patienten wird TMZ schnell resorbiert und erreicht bereits 20 Minuten nach Applikation der Dosis Maximalkonzen­trationen (die mittleren Zeiten betragen zwischen 0,5 und 1,5 Stunden). Nach oraler Applikation von 14C-markiertem TMZ betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8 % der verabreichten Dosis, was auf eine vollständige Resorption hinweist.

Verteilung

TMZ weist eine niedrige Eiweißbindung auf (10–20 %), daher wird eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine starke Eiweißbindung eingehen, nicht erwartet.

PET-Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert TMZ schnell die Blut-HirnSchranke und liegt in der Zerebrospinal­flüssigkeit (CSF) vor. Die Penetration in die CSF wurde bei einem Patienten bestätigt. Die CSF-Exposition, basierend auf der AUC von TMZ, war annähernd 30 % der Plasmakonzentra­tion, was den Daten bei Tierversuchen entspricht.

Elimination

Die Halbwertszeit (t1/2) im Plasma beträgt annähernd 1,8 Stunden. Die 14C-Eliminierung verläuft überwiegend renal. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5–10 % der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der verbleibende Anteil wird als Temozolomidsäure, 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden.

Die Plasmakonzentra­tionen steigen dosisabhängig an. Plasma-Clearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.

Spezielle Patientengruppen

Die Auswertung der Populationsphar­makokinetik von TMZ ergab, dass die Plasma-Clearance von TMZ von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus unabhängig ist. In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mäßiggradiger Leberfunktion­sstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Pädiatrische Patienten weisen eine höhere AUC als Erwachsene auf; die tolerierte Höchstdosis (MTD) betrug jedoch bei Kindern ebenso wie bei Erwachsenen 1.000 mg/m² pro Zyklus.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie 3-und 6-zyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointesti­naltrakt; bei höheren Dosierungen, die bei 60–100 % der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten Intoxikationser­scheinungen bildeten sich zurück, mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähig­keit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosis-Bereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen bei klinischen Studien beobachtet wurden, wird eine klinische Relevanz dieser Befunde nicht erwogen.

TMZ ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz. TMZ weist bei der Ratte und beim Hund eine höhere Toxizität auf als beim Menschen, und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschließlich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom wurden in der Studie mit 6 Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumore oder präneoplastischen Veränderungen in der Studie mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen auf die onkogene Wirkung des TMZ besonders empfindlich zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumore innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenabe­rrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt Wasserfreie Lactose, Wasserfreies kolloidales Silizium, Natriumstärke­glykolat Typ A, Weinsäure, Stearinsäure.

Kapselhülle

20 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumlauryl­sulfat, Gelbes Eisenoxid (E 172).

100 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumlauryl­sulfat, Rotes Eisenoxid (E 172).

140 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumlauryl­sulfat, Azorubin (E 122), Patentblau V (E 131).

180 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumlauryl­sulfat, Gelbes Eisenoxid (E 172), Rotes Eisenoxid (E 172).

250 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171), Natriumlauryl­sulfat.

Drucktinte Schellack, dehydrierter Alkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Propylenglycol, Starke Ammoniaklösung, Kaliumhydroxid,

Schwarzes Eisenoxid (E 172), Gereinigtes Wasser.

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Bernsteinfarbene Glasflasche (Typ III) mit kindersicherem Polypropylenver­schluss die 5 Hartkapseln enthält.

Der Umkarton enthält eine oder vier Flaschen.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Hartkapseln dürfen nicht geöffnet werden. Bei Beschädigung einer Hartkapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder den Schleimhäuten in Berührung gebracht werden. Falls Temozolomid mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, die Hartkapseln für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise in einem abschließbaren Schrank. Eine unbeabsichtigte Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Cipla Europe NV,

De Keyserlei 58–60, Box-19,

2018 Antwerpen

Belgien

8.    zulassungsnummer(n)

90129.00.00

90130.00.00

90131.00.00

90132.00.00

90133.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 03/2014