Teriparatid-ratiopharm 20 Mikrogramm/80 Mikroliter Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Teriparatid-ratiopharm® 20 Mikrogramm/80 Mikroliter Injektionslösung im Fertigpen

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Dosis von 80 Mikrolitern enthält 20 Mikrogramm Teriparatid*.

Ein Fertigpen mit 2,4 ml Injektionslösung enthält 600 Mikrogramm Teriparatid (entsprechend

250 Mikrogramm pro ml).

*Teriparatid (1–34) ist identisch mit der Sequenz der 34 N-terminalen Aminosäuren des endogenen humanen Parathormons.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung (Injektionszu­bereitung).

Farblose, klare Lösung.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Teriparatid-ratiopharm® wird angewendet bei Erwachsenen.

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit einem hohen Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Bei postmenopausalen Frauen wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz vertebraler und extravertebraler Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen nachgewiesen.

Behandlung der mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid­therapie assoziierten Osteoporose bei Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Teriparatid-ratiopharm® ist einmal täglich 20 Mikrogramm.

Die maximale Gesamtdauer der Therapie mit Teriparatid-ratiopharm® beträgt 24 Monate (siehe Abschnitt 4.4). Diese 24-monatige Therapie mit Teriparatid sollte im Laufe des Lebens beim gleichen Patienten nicht wiederholt werden.

Patienten sollten zur Nahrungsergänzung Calcium und Vitamin D erhalten, falls die Aufnahme über die Ernährung nicht ausreicht.

Nach Beendigung der Therapie mit Teriparatid-ratiopharm® kann die Osteoporose-Behandlung mit anderen Osteoporose-Therapeutika fortgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Teriparatid darf bei schwerer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz muss Teriparatid mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen notwendig.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Von Patienten mit gestörter Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist Teriparatid mit Vorsicht anzuwenden.

Kinder und Jugendliche sowie junge Erwachsene mit offenen Epiphysen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriparatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Teriparatid darf bei Kindern oder Jugendlichen (unter 18 Jahren) oder jungen Erwachsenen mit offenen Epiphysen nicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Teriparatid wird einmal täglich als subkutane Injektion in Oberschenkel oder Abdomen verabreicht.

Den Patienten muss die richtige Injektionstechnik erklärt werden (siehe Abschnitt 6.6). Dem Pen ist eine Bedienungsanleitung beigelegt, in der den Patienten der korrekte Gebrauch erläutert wird.

4.3    gegenanzeigen

Krankheit) mit Ausnahme der primären Osteoporose oder der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Serum- und Urin-Calciumspiegel

Bei normocalcämischen Patienten wurde eine leichte und vorübergehende Erhöhung der SerumCalciumspiegel nach der Teriparatid-Injektion beobachtet. Die Serum-Calciumspiegel erreichten nach 4 bis 6 Stunden ein Maximum und fielen 16 bis 24 Stunden nach jeder Teriparatid-Anwendung wieder auf den Ausgangswert zurück. Deshalb sollte, wenn einem Patienten Blutproben zur Bestimmung des Serum-Calciumwertes entnommen werden, dies frühestens 16 Stunden nach der letzten Injektion von Teriparatid-ratiopharm® geschehen. Eine regelmäßige Überwachung der Calciumspiegel während der Therapie ist nicht erforderlich.

Teriparatid-ratiopharm® kann geringe Anstiege der Urin-Calcium-Ausscheidung verursachen, die Inzidenz einer Hypercalciurie unterschied sich in klinischen Studien jedoch nicht von der Placebobehandelter Patienten.

Urolithiasis

Teriparatid-ratiopharm® wurde bei Patienten mit einer bestehenden Urolithiasis nicht untersucht.

Teriparatid-ratiopharm® muss bei Patienten mit einer derzeit oder vor kurzem bestehenden Urolithiasis mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit bestehen könnte, dass sich dieser Zustand

verschlechtert.

Orthostatische Hypotonie

In kurzen klinischen Studien mit Teriparatid wurden Episoden einer vorübergehenden orthostatischen Hypotonie vereinzelt beobachtet. Typischerweise begann dieses Ereignis innerhalb von 4 Stunden nach der Applikation und klang innerhalb eines Zeitraums von wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden spontan ab. Wenn eine vorübergehende orthostatische Hypotonie auftrat, geschah dies während der ersten Anwendungen, wurde durch ein vorübergehendes Hinlegen verbessert und hatte keinen Therapieabbruch zur Folge.

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz muss Teriparatid-ratiopharm® mit Vorsicht angewendet werden.

Junge Erwachsene

Erfahrungen bei jüngeren Erwachsenen, einschließlich prämenopausaler Frauen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Eine Behandlung darf bei diesen Patienten nur begonnen werden, wenn der Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teriparatid-ratiopharm® eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, muss Teriparatidra­tiopharm® abgesetzt werden.

Behandlungsdauer

Bei Studien an Ratten zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen bei Langzeit-Anwendung von Teriparatid (siehe Abschnitt 5.3). Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Daten darf die empfohlene Behandlungsdauer von 24 Monaten nicht überschritten werden.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Teriparatid-ratiopharm® Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Während einer Studie mit 15 gesunden Probanden, denen täglich Digoxin bis zum steady state verabreicht wurde, änderte eine einzelne Teriparatid-Dosis die kardiale Wirkung von Digoxin nicht. Allerdings weisen vereinzelte Fallberichte darauf hin, dass eine Hypercalcämie Patienten für eine Digitalis-Toxizität prädisponieren kann. Da Teriparatid vorübergehend den Serum-Calciumspiegel erhöht, darf Teriparatid bei Patienten, die Digitalis einnehmen, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Teriparatid wurde in pharmakodynamischen Studien bezüglich Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Raloxifen oder eine gleichzeitige Hormonersatzthe­rapie zusammen mit Teriparatid änderte weder die Wirkung von Teriparatid auf Serum- oder Urin-Calciumspiegel noch seine Verträglichkeit.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütungsmethoden bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teriparatid-ratiopharm® eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, muss Teriparatidra­tiopharm® abgesetzt werden.

Schwangerschaft

Teriparatid-ratiopharm® ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Teriparatid-ratiopharm® ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Teriparatid in die Muttermilch übergeht.

Fertilität

In Studien an Kaninchen wurde eine Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Auswirkung von Teriparatid auf die Entwicklung des menschlichen Fetus wurde nicht untersucht. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Teriparatid-ratiopharm® hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde eine vorübergehende orthostatische Hypotonie oder Schwindel beobachtet. In solchen Fällen sollte von der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen abgesehen werden, bis die Symptome wieder abgeklungen sind.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit Teriparatid behandelten Patienten waren Übelkeit, Gliederschmerzen, Kopfschmerzen und Schwindel.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Teriparatid berichteten 82,8 % der Patienten unter Teriparatid und 84,5 % der Patienten, die Placebo erhielten, über mindestens ein unerwünschtes Ereignis.

Die im Zusammenhang mit der Anwendung von Teriparatid in klinischen Osteoporosestudien und nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. Die folgende Konvention ist für die Klassifikation von unerwünschten Ereignissen verwendet worden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Häufig : Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten : Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Häufig : Hypercholeste­rinämie

Gelegentlich : Hypercalcämie höher als 2,76 mmol/l, Hyperurikämie

Selten : Hypercalcämie höher als 3,25 mmol/l

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig : Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig : Schwindel, Kopfschmerzen, Ischiassyndrom, Synkope

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig : Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig : Herzpalpitation

Gelegentlich : Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Häufig : Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig : Dyspnoe

Gelegentlich: Emphysem

Häufig : Übelkeit, Erbrechen, Hiatusbruch, Refluxösophagitis

Gelegentlich : Hämorrhoiden

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig : vermehrtes Schwitzen

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Sehr häufig : Gliederschmerzen

Häufig : Muskelkrämpfe

Gelegentlich : Myalgie, Arthralgie, Rückenkrämpfe/-schmerzen*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich : Harninkontinenz, Polyurie, Harndrang, Nephrolithiasis

Selten : Nierenversagen/Ni­ereninsuffizi­enz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Thoraxschmerzen, Asthenie, leichte und vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle mit Schmerz, Schwellung, Erythem, lokalem Hämatom, Juckreiz und leichter Blutung an der Injektionsstelle

Gelegentlich : Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle

Selten : Mögliche allergische Reaktionen kurz nach der Injektion: akute Dyspnoe, Ödem im Mund-oder Gesichtsbereich, generalisierte Urtikaria, Thoraxschmerzen, Ödeme (hauptsächlich peripher)

Untersuchungen

Gelegentlich : Gewichtszunahme, kardiale Geräusche, Anstieg der alkalischen Phosphatase

Erfahrungen mit Überdosierungen aus Spontanberichten nach Markteinführung

Seit Markteinführung liegen Spontanberichte von Dosierungsfehlern vor, bei denen der gesamte Inhalt (bis zu 800 Mikrogramm) des Teriparatid-Pens als Einmaldosis verabreicht wurde. Die vorübergehenden Ereignisse umfassten Übelkeit, Schwäche/Lethargie und Hypotonie. In einigen Fällen traten nach einer Überdosierung keine unerwünschten Ereignisse auf. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer Überdosierung gemeldet.

Behandlung einer Überdosierung

Es existiert kein spezifisches Antidot für Teriparatid-ratiopharm®. Die Behandlung einer vermuteten Überdosierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Teriparatid-ratiopharm®, eine Überwachung des Serum-Calciumspiegels sowie geeignete unterstützende Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr beinhalten.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Calciumhomöostase, Parathormon und -Analoga, ATC-Code: H05 AA02

Wirkmechanismus

Das aus 84 Aminosäuren bestehende endogene Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. Teriparatid-ratiopharm® ist das aktive Fragment (1–34) des endogenen humanen Parathormons. Die physiologische Wirkung von PTH beinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden Zellen (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der intestinalen Calcium-Resorption, eine Steigerung der tubulären Calcium-Rückresorption und der renalen Phosphat-Ausscheidung.

Pharmakodynamische Wirkung

Teriparatid ist ein knochenaufbauendes Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose. Die Wirkung von Teriparatid auf den Knochen ist abhängig von der Art der systemischen Exposition. Die einmal tägliche Gabe von Teriparatid erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekulären und kortikalen Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der Osteoblasten-Aktivität im Vergleich zur Stimulation der Osteoklasten-Aktivität.

Klinische Wirksamkeit

Risikofaktoren

Zur Identifizierung von Frauen und Männern mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen, die von einer Behandlung profitieren könnten, müssen unabhängige Risikofaktoren, wie z. B. niedrige Knochenmineral­dichte (KMD), Alter, vorangegangene Frakturen, familiäre Vorbelastung für Hüftfrakturen, hoher Knochenumsatz und niedriger Body Mass Index herangezogen werden.

Bei prämenopausalen Frauen mit Glukokortikoid-induzierter Osteoporose sollte das Vorliegen eines hohen Frakturrisikos dann in Betracht gezogen werden, wenn sie bereits eine Fraktur erlitten haben. Auch mehrere andere Risikofaktoren können mit einem hohen Frakturrisiko assoziiert sein (z. B. eine niedrige Knochenmineral­dichte [z. B. T-Score ≤-2], eine langfristig hoch dosierte Glukokortikoid­Therapie [z. B. ≥ 7,5 mg/Tag über mindestens 6 Monate], eine hohe Aktivität der Grunderkrankung, niedrige Sexualhormon-Spiegel).

Postmenopausale Osteoporose

In die Zulassungsstudie wurden 1.637 postmeno­pausale Frauen eingeschlossen (Durchschnittsalter

69,5 Jahre). 90 % der Patientinnen hatten vor Behandlungsbeginn bereits eine oder mehrere vertebrale Frakturen erlitten und die vertebrale Knochenmineral­dichte (KMD) lag durchschnittlich bei 0,82 g/cm² (entspricht T-Score = –2,6). Alle Patientinnen erhielten als Basismedikation täglich 1.000 mg Calcium und mindestens 400 IE Vitamin D. Die Ergebnisse der bis zu 24 Monate dauernden Behandlung mit Teriparatid (Median: 19 Monate) zeigten eine statistisch signifikante Senkung der Frakturrate (Tabelle 1). Um eine oder mehrere vertebrale Frakturen zu verhindern, müssen 11 Frauen über eine mittlere Zeitdauer von 19 Monaten behandelt werden.

Abkürzungen: n = Anzahl der Patienten, die randomisiert wurden; KI = Konfidenzintervall

a Die Inzidenz vertebraler Frakturen wurde bei 448 Placebo-Patientinnen und 444 Teriparatid­Patientinnen, von denen Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei Studienbeginn und Folgeunterunter­suchungen vorlagen, analysiert.

b p ≤ 0,001 im Vergleich zu Placebo

c Eine signifikante Verminderung des Auftretens von Hüftfrakturen wurde nicht gezeigt.

d p ≤ 0,025 im Vergleich zu Placebo

Nach (median) 19-monatiger Behandlung war die Knochenmineral­dichte (KMD) im Vergleich zu Placebo in der Lendenwirbelsäule um 9 % und an der Gesamthüfte um 4 % (p < 0,001) angestiegen.

Nach der Behandlung: Nach Beendigung der Teriparatid-Behandlung wurden 1.262 der postmenopausalen Frauen aus der Zulassungsstudie in eine post-therapeutische Beobachtungsstudie aufgenommen. Das primäre Ziel dieser Studie war, Daten zur Sicherheit und Unbedenklichkeit von Teriparatid zu erheben. Darüber hinaus wurden Daten zu vertebralen Frakturen erhoben und bewertet. Während dieser Beobachtungsstudie war die Anwendung anderer Osteoporose-Therapien erlaubt.

In dieser Beobachtungszeit (Median: 18 Monate) nach Abschluss der Behandlung mit Teriparatid ging die Anzahl der Patientinnen, die mindestens eine neue vertebrale Fraktur erlitten, im Vergleich zu Placebo um 41 % (p = 0,004) zurück.

In einer offenen Studie wurden 503 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und einer osteoporotischen Fraktur innerhalb der vorausgegangenen 3 Jahre (83 % hatten zuvor eine Osteoporose-Therapie erhalten) bis zu 24 Monate mit Teriparatid behandelt. Nach 24 Monaten betrug die mittlere Zunahme der KMD gegenüber dem Ausgangswert an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals 10,5 %, 2,6 % bzw. 3,9 %. Die mittlere Zunahme der KMD von Monat 18 bis 24 betrug 1,4 %, 1,2 % und 1,6 % an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte bzw. Oberschenkelhals.

In einer 24-monatigen, randomisierten, doppelblinden, vergleichskon­trollierten Phase 4-Studie wurden 1.360 postmeno­pausale Frauen mit bestehender Osteoporose eingeschlossen. 680 Patientinnen wurden auf Teriparatid und 680 Patientinnen auf oral verabreichtes Risedronat (35 mg/Woche) randomisiert.

Zu Behandlungsbeginn lag das mittlere Alter der Frauen bei 72,1 Jahren und sie hatten im Mittel zwei vorangegangene vertebrale Frakturen; 57,9 % der Patientinnen hatten zuvor eine Bisphosphonat­therapie erhalten und 18,8 % nahmen während der Studie Glukocortikoide als Begleitmedikation ein. 1.013 (74,5 %) Patientinnen schlossen auch die Visite nach 24 Monaten ab. Die mittlere (mediane) kumulative Dosis an Glukocortikoiden betrug im Teriparatid-Arm 474,3 (66,2) mg und 898,0 (100,0) mg im Risedronat-Arm. Die mittlere (mediane) Vitamin D-Aufnahme im Teriparatid-Arm betrug 1.433 IE/Tag (1.400 IE/Tag) und im Risedronat-Arm 1.191 IE/Tag (900 IE/Tag). Bei den Patientinnen, bei denen zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule angefertigt wurden, betrug die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen 28/516 (5,4 %) bei den mit Teriparatid behandelten Patientinnen und 64/533 (12,0 %) bei den mit Risedronat behandelten Patientinnen, relatives Risiko (95 % KI) = 0,44 (0,29 – 0,68), P < 0,0001. Die kumulative Inzidenz von gepoolten klinischen Frakturen (klinische vertebrale und extravertebrale Frakturen) betrug 4,8 % bei den mit Teriparatid behandelten und 9,8 % bei den mit Risedronat behandelten Patientinnen, Hazard Ratio (95 % KI) = 0,48 (0,32 – 0,74), P = 0,0009.

Osteoporose bei Männern

437 Patienten (mittleres Alter 58,7 Jahre) wurden in eine klinische Studie für Männer mit hypogonadaler (definiert als niedriger morgendlicher freier Testosteronspiegel oder erhöhtes FSH bzw. LH) oder idiopathischer Osteoporose aufgenommen. Zu Beginn lag die Knochenmineral­dichte (T-Score) der Wirbelsäule und des Oberschenkelhalses bei durchschnittlich –2,2 bzw. –2,1. Vor Studienbeginn hatten 35 % der Patienten eine vertebrale Fraktur, 59 % eine extravertebrale Fraktur.

Alle Patienten erhielten als Basismedikation täglich 1.000 mg Calcium und mindestens 400 IE Vitamin D. Die Knochenmineral­dichte (KMD) an der Lendenwirbelsäule war bereits nach 3 Monaten signifikant angestiegen. Nach 12-monatiger Behandlung war die KMD im Vergleich zu Placebo an der Lendenwirbelsäule um 5 % und an der Gesamthüfte um 1 % angestiegen. Allerdings wurde keine signifikante Wirkung auf die Frakturhäufigkeit nachgewiesen.

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose

Die Wirksamkeit von Teriparatid bei Männern und Frauen, die eine längerfristige systemische Glukokortikoid-Behandlung erhielten (mindestens 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent über mindestens 3 Monate) wurde in der 18-monatigen ersten Phase einer 36-monatigen randomisierten Doppelblind-Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Alendronat 10 mg/Tag) gezeigt (n = 428). 28 % der Patienten hatten vor Studienbeginn eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Alle Patienten erhielten 1.000 mg Calcium und 800 IE Vitamin D pro Tag.

An dieser Studie nahmen postmenopausale Frauen (n = 277) und prämenopausale Frauen (n = 67) sowie Männer (n = 83) teil. Die postmenopausalen Frauen hatten zu Studienbeginn ein durchschnittliches Alter von 61 Jahren, einen mittleren KMD T-Score der Lendenwirbelsäule von –2,7 und nahmen eine mittlere Tagesdosis von 7,5 mg Prednison-Äquivalent ein. 34 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Bei den prämenopausalen Frauen betrug das Durchschnittsalter 37 Jahre, der mittlere KMD T-Score der Lendenwirbelsäule –2,5 und die mittlere Tagesdosis des Prednison-Äquivalents 10 mg. 9 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die Männer hatten ein durchschnittliches Alter von 57 Jahren, einen mittleren KMD T-Score der Lendenwirbelsäule von –2,2 und nahmen eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Prednison-Äquivalent ein. 24 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen.

69 % der Patienten schlossen die 18-monatige erste Phase der Studie ab. Nach 18 Monaten war die Knochenmineral­dichte (KMD) der Lendenwirbelsäule unter Teriparatid signifikant angestiegen (7,2 %), verglichen mit Alendronat (3,4 %) (p < 0,001). Unter Teriparatid kam es zu einem KMD-Anstieg an der Gesamthüfte um 3,6 %, unter Alendronat um 2,2 % (p < 0,01); die KMD des Oberschenkelhalses war unter Teriparatid um 3,7 %, unter Alendronat um 2,1 % (p < 0,05) angestiegen. Bei Patienten, die mit Teriparatid behandelt wurden, nahm die KMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals zwischen 18 und 24 Monaten um zusätzliche 1,7 %, 0,9 % bzw. 0,4 % zu.

Nach 36 Monaten zeigte eine Analyse der Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei 13 (7,7 %) von 169 Patienten der Alendronat-Gruppe verglichen mit 3 (1,7 %) von 173 Patienten der TeriparatidGruppe eine neue Wirbelfraktur (p = 0,01). Extravertebrale Frakturen hatten 15 von 214 Patienten der Alendronat-Gruppe (7,0 %) und 16 von 214 Patienten (7,5 %) in der Gruppe mit Teriparatid (p = 0,84).

Bei den prämenopausalen Frauen kam es zwischen Behandlungsbeginn und dem 18-Monats-Endpunkt der Studie in der Teriparatid-Gruppe zu einem signifikant höheren Anstieg der KMD an der Lendenwirbelsäule (4,2 % gegenüber –1,9 %; p < 0,001) und an der Gesamthüfte (3,8 % gegenüber 0,9 %; p = 0,005) als in der Alendronat-Gruppe. Es wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf die Frakturrate gezeigt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,7 l/kg. Die Halbwertszeit von Teriparatid beträgt bei subkutaner Applikation etwa eine Stunde. Dies entspricht der Zeit der Resorption an der Injektionsstelle.

Biotransformation

Studien zur Verstoffwechselung und zur Ausscheidung von Teriparatid wurden nicht durchgeführt. Es wird allerdings angenommen, dass die periphere Verstoffwechselung des endogenen Parathormons überwiegend in Leber und Niere stattfindet.

Elimination

Teriparatid wird über hepatische und extra-hepatische Clearance eliminiert (etwa 62 l/Std. bei Frauen und 94 l/Std. bei Männern).

Ältere Patienten

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teriparatid in Abhängigkeit vom Alter wurden nicht festgestellt (Spanne von 31–85 Jahre). Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Teriparatid zeigte bei Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung. Es zeigte keine teratogenen Effekte bei Ratten, Mäusen oder Kaninchen. Bei trächtigen Ratten und Mäusen, die tägliche Teriparatid-Dosen von 30 bis 1.000 Mikrogramm/kg erhielten, wurden keine erheblichen Effekte festgestellt. Bei trächtigen Kaninchen hingegen, die mit Tagesdosen von 3 bis 100 Mikrogramm/kg behandelt wurden, kam es zu fetaler Resorption und einer verringerten Wurfgröße. Die bei Kaninchen aufgetretene Embryotoxizität könnte an der im Vergleich zu Nagetieren wesentlich höheren Empfindlichkeit gegenüber der Wirkung von PTH auf das ionisierte Calcium im Blut liegen.

Ratten, die fast über ihre gesamte Lebenszeit mit täglichen Injektionen behandelt wurden, zeigten dosisabhängig und höchstwahrsche­inlich aufgrund eines epigenetischen Mechanismus eine übersteigerte Knochenbildung und eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen. Teriparatid erhöhte bei Ratten nicht die Inzidenz anderer Tumor-Entitäten. Aufgrund der Unterschiede in der Knochenphysiologie bei Ratten und Menschen ist die klinische Relevanz dieser Befunde wahrscheinlich gering. Bei ovarektomierten Affen wurden weder nach 18-monatiger Behandlung noch während einer 3-jährigen Beobachtungsphase nach Ende der Behandlung Knochentumore gefunden. Auch wurden weder in klinischen Studien noch während der post-therapeutischen Beobachtungsstudie Osteosarkome beobachtet.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass ein stark reduzierter hepatischer Blutfluss die Zufuhr von PTH in das Hauptabbausystem (Kupffer-Sternzellen) und dementsprechend auch die Clearance von PTH (1–84) vermindert.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Essigsäure 99 %

Natriumacetat-Trihydrat

Mannitol (Ph.Eur.)

Metacresol (Ph.Eur.)

Salzsäure 37 % (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

24 Monate

Chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität wurden bei Lagerung bei 2–8 °C über einen Zeitraum von 28 Tagen nach Erstanbruch nachgewiesen. Somit kann das Produkt nach Anbruch für maximal 28 Tage bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Andere Lagerzeiten und -bedingungen während des Gebrauchs liegen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Der Pen muss nach dem Gebrauch sofort wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Nicht einfrieren.

Den Pen nicht mit aufgesetzter Nadel lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

2,4 ml Lösung in Patrone (silikonisiertes Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Halobutyl-Gummi), Verschlussscheibe (Polyisopren, Bromobutyl-Gummi-Laminat)/Aluminium in einem Einweg-Pen.

Teriparatid-ratiopharm® ist in Packungsgrößen mit 1 oder 3 Pens oder in einer Mehrfachpackung mit 3 Pens (3 Packungen mit 1 Pen) erhältlich. Jeder Pen enthält 28 Dosiseinheiten von jeweils 20 Mikrogramm (pro 80 Mikroliter).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Teriparatid-ratiopharm® wird in einem Fertigpen bereitgestellt. Jeder Pen darf nur von einem Patienten verwendet werden. Für jede Injektion muss eine neue, sterile Nadel benutzt werden. Jede Packung Teriparatid-ratiopharm® enthält eine Bedienungsanle­itung, in der ausführlich der Gebrauch des Pens beschrieben ist. Dem Produkt sind keine Nadeln beigelegt. Das Gerät kann mit Nadeln für InsulinPens verwendet werden. Nach jeder Injektion muss der Pen mit Teriparatid-ratiopharm® wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Teriparatid-ratiopharm® darf nicht verwendet werden, falls die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Partikel enthält.

Weitere Informationen zur Anwendung des Pens sind der Bedienungsanleitung zu entnehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    zulassungsnummer(n)

94120.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Januar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. November 2021

10.    stand der information

Juni 2022