Thyreostat II, 50mg - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Thyreostat II, 50 mg; Tabletten

Wirkstoff: Propylthiouracil (PTU)

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Tablette enthält 50 mg Propylthiouracil (PTU).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Nicht überzogene Tabletten, weiß, rund, biplanar mit Facettenrand mit Bruchrille auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1.    anwendungsgebiete

– Hyperthyreose bei Morbus Basedow und bei Schilddrüsenau­tonomie.

– Vorbereitung von Operation oder Radiojod-Therapie bei Hyperthyreose.

4.2.    dosierung und art der anwendung

Dosierung

In der Regel wird Thyreostat II, 50 mg alle 6 bis 8 Stunden verabreicht.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Erwachsene

Erwachsene erhalten als Anfangsdosis 3-mal 75 mg bis 100 mg pro Tag. In schweren Fällen und nach Jodkontamination werden höhere Anfangsdosen von 300 mg bis 600 mg täglich empfohlen, verteilt auf 4 bis 6 Einzeldosen. Die Erhaltungsdosis beträgt 25 mg bis 150 mg pro Tag.

Ältere

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Thyreostat II, 50 mg die Nieren- und Leberfunktion ausreichend zu untersuchen und die Dosierung für ältere Patienten im unteren

Bereich des normalen Dosierungsspektrums anzusiedeln.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Thyreostat II, 50 mg die Nieren- und Leberfunktion ausreichend zu untersuchen. Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Niereninsuffizienz und Dialysepflicht sollte eine Dosisänderung vorgenommen werden, da die Eliminationshal­bwertszeit von Propylthiouracil bei beeinträchtigter Nieren- und Leberfunktion ansteigt. Bei milder bis moderater Nierenschädigung sollte die Dosis um 25% verringert werden, bei schwerer Nierenschädigung sollte eine Reduktion um 50% erfolgen. Ebenso sind bei Lebererkrankungen die Dosierungen zu reduzieren, wobei die relativen Kontraindikationen zu berücksichtigen sin­d.

Kinder und Jugendliche

Propylthiouracil wird im Allgemeinen nicht für den therapeutischen Einsatz in der pädiatrischen Patientenpopulation empfohlen, außer in seltenen Fällen, in denen andere alternative Therapien keine geeignete Option darstellen. Studien, die ein geeignetes Dosierungsschema evaluieren, wurden in der pädiatrischen Patientenpopulation nicht durchgeführt. Allerdings würde die praktische Erfahrung für den Beginn einer Therapie bei pädiatrischen Patienten Folgendes nahelegen:

Kinder über 10 Jahre erhalten die gleiche Dosierung wie Erwachsene. Die Erhaltungsdosis beträgt 25 mg bis 150 mg pro Tag mit einer sorgfältigen Aufwärtstitration auf der Grundlage des klinischen Ansprechens und der Evaluierung der TSH- und freien T4-Spiegel.

Kinder zwischen 6 und 10 Jahren erhalten initial 50 mg bis 150 mg täglich und als Erhaltungsdosis etwa 25 mg bis 50 mg täglich, ebenfalls verbunden mit einer sorgfältigen Aufwärtstitration auf der Grundlage des klinischen Ansprechens und der Evaluierung der TSH- und freien T4-Spiegel. Die meisten Fälle von schweren Leberschädigungen in der pädiatrischen Patientenpopulation waren mit Dosen von 300 mg/Tag und höher verbunden, obwohl auch Fälle bei einer Dosis von 50 mg/Tag berichtet wurden.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Bei der Initialtherapie sollten die angegebenen Einzeldosen in regelmäßigen Abständen über den Tag verteilt eingenommen werden. Die Erhaltungsdosis kann morgens vor dem Frühstück auf einmal eingenommen werden.

4.3.    gegenanzeigen

Thyreostat II, 50 mg darf bei anamnestisch bekannten schweren Nebenwirkungen durch Propylthiouracil-Behandlung (insbesondere nach Agranulozytose, klinisch manifester Vaskulitis oder hepatitischer Leberschädigung) nicht angewendet werden.

Thyreostat II, 50 mg darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4.    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemeine Vorsichtsmaßnah­men:

Vor Beginn einer Therapie mit Propylthiouracil sollte eine umfängliche Untersuchung der Leber- und Nierenfunktion durchgeführt werden. Thyreostat II, 50 mg sollte bei bereits bestehenden Veränderungen des Blutbildes sowie bei Erhöhung von Transaminasen oder Cholestase-anzeigenden Enzymen nur unter besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden. Unter einer Thyreostat II -Gabe sind regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Transaminasen und Cholestase-anzeigenden Enzymen angeraten.

Agranulozytose:

In Bezug auf die gelegentlich auftretende, aber schwere Nebenwirkung Agranulozytose, die innerhalb der ersten Wochen bis Monate nach Therapiebeginn entstehen kann, wird empfohlen, vor Therapiebeginn ein Differential-Blutbild zu erheben sowie während der Behandlung kontinuierlich die Anzahl der Leukozyten zu kontrollieren (möglicherweise unter der Therapie auftretende Granulozytopenie). Granulozytopenie kann ein Vorläufer einer entstehenden Agranulozytose sein, sie kann jedoch auch eine Manifestation einer Thyreotoxikose selbst darstellen. Die Medikation mit Thyreostat II, 50 mg ist abzusetzen, wenn die absolute

Anzahl an Neutrophilen unter 1500 Zellen/μl fällt oder die Anzahl der Leukozyten in aufeinanderfol­genden Untersuchungen einen Abwärtstrend zeigt; wenn sie konstant bleibt oder zu normalen Werten zurückkehrt, muss die Behandlung nicht unterbrochen werden.

Eine Agranulozytose kann sich jederzeit trotz Blutbildkontrolle innerhalb weniger Stunden einstellen. Sie ist daher in den meisten Fällen trotz erfolgter Kontrollunter­suchungen des Blutbildes nicht vorhersehbar. Die Patienten müssen deshalb vor der Therapie über die klinischen Zeichen einer Agranulozytose (Fieber, anfangs oft mit Schüttelfrost, Abgeschlagenheit und allgemeines schweres Krankheitsgefühl, Angina tonsillaris, Mundschleimhau­tentzündungen) und die Notwendigkeit, bei solchen Symptomen sofort das Medikament abzusetzen und den Arzt zu informieren, aufgeklärt werden.

Wenn eine Agranulozytose auftritt, muss die Behandlung mit Thyreo-stat II, 50 mg sofort unterbrochen werden und nötigenfalls der Patient symptomatisch mit Glukokortikoiden oder Antibiotika behandelt werden. Auch eine Behandlung mit Granulozy-ten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) kann die Heilung beschleunigen und sollte in Abstimmung mit einem Hämatologen erfolgen. Siehe auch 4.8 Nebenwirkungen.

Hypothrombinämie und Blutung:

Da Propylthiouracil Hypothrombinä-mie und Blutungen verursachen kann, sollte die Prothrombinzeit während der Therapie, insbesondere vor einer Operation, überwacht werden.

Leberschaden:

In einzelnen Fällen wurde in Zusammenhang mit Propylthiouracil sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern über schwere Leberschäden einschließlich solcher mit tödlichen Verläufen oder der Notwendigkeit von Lebertransplan­tationen berichtet. Die Zeiten bis zum Auftreten waren unterschiedlich, meistens traten die Leberschäden innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auf. Falls während der Behandlung mit Propylthiouracil wesentliche Veränderungen der Leberenzyme auftreten, sollte das Präparat sofort abgesetzt werden (siehe auch 4.8. Nebenwir­kungen).

Es ist nicht zu erwarten, dass die biochemische Überwachung der Leberfunktion (Bilirubin, alkalische Phosphatase) und der hepatozellulären Integrität (Alaninaminotran­sferase [ALT], Aspartatamino­transferase

[AST]) das Risiko schwerer Leberschäden verhindert, da diese schnell und unvorhersehbar auftreten können. Dennoch wird empfohlen, die Leberwerte während der Behandlung mit Propylthiouracil, insbesondere in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn, monatlich zu monitorieren, da deren Erhöhungen als Initialindikatoren für potentiell auftretende Leberschäden bedeutsam sein können. Die Patienten sollten über das Risiko eines Leberversagens informiert werden und sie sollten angewiesen werden, über alle Symptome einer Leberfunktion­sstörung (Anorexie, Juckreiz, Gelbsucht, heller Stuhlgang, dunkler Urin, Schmerzen im rechten oberen Quadranten usw.) zu berichten, insbesondere in den ersten sechs Monaten der Therapie. Wenn diese Symptome auftreten, sollten Propylthiouracil sofort abgesetzt und Leberfunktionstests durchgeführt sowie ALT- und AST-Werte ermittelt werden.

ANCA-assoziierte Vaskulitis:

Unter Propylthiouracil durch antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) ausgelöste Vaskulitiden können einen schweren Verlauf nehmen (siehe dazu 4.8. Nebenwir­kungen). Im Falle des Auftretens von Symptomen einer Vaskulitis sollte eine immunologische Abklärung erfolgen und das Arzneimittel gegebenenfalls abgesetzt werden. Im Allgemeinen sind die Symptome nach Absetzen der Therapie reversibel. In Einzelfällen mit zusätzlichen Komplikationen wurde jedoch auch über tödliche Verläufe berichtet.

Die Patienten sollten vom behandelnden Arzt darauf hingewiesen werden, bei den ersten Anzeichen einer Vaskulitis den Arzt aufzusuchen, um zu klären, ob ein sofortiges Absetzen und weiterführende Untersuchungen notwendig sind.

Strumabildung und Hypothyreose: Während einer thyreostatischen Therapie sind wiederholte Kontrollen der Schilddrüsenfun­ktion (Messung der peripheren Schilddrüsenhormone und ggf. des TSH) in angemessenen Abständen erforderlich, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Die thyreostatische Therapie führt bei zu hoher Dosierung zu einer Struma oder einer Vergrößerung einer bereits bestehenden Struma. Dies ist besonders zu berücksichtigen bei einer intrathorakal liegenden Struma mit der Gefahr einer zunehmenden Raumforderung im Mediastinum. Ebenfalls besteht bei zu hoher Dosierung die Gefahr einer subklinischen oder klinischen Hypothyreose (siehe auch 4.8. Nebenwirkungen und 4.9. Überdosi­erung).

Die Dosis von Thyreostat II, 50 mg soll nach Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage reduziert werden, und/oder es sollte zusätzlich Levothy-roxin-Natrium gegeben werden. Es ist nicht sinnvoll, Thyreostat II, 50 mg ganz abzusetzen und mit Schilddrü-senhormonen weiterzubehandeln.

Besondere Warnhinweise zur Anwendung:

Während der Schwangerschaft:

Während der Schwangerschaft sollte Thyreostat II, 50 mg , wenn erforderlich, nur in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung gegeben werden. Eine zusätzliche Behandlung mit Schilddrü-senhormonen ist kontraindiziert. Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie, falls sie während der Einnahme eines Schilddrüsenme­dikaments schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt wegen ihrer Therapie in Verbindung setzen sollten (siehe auch 4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

Bei Kindern und Jugendlichen:

Thyreostat II, 50 mg sollte bei Kindern nur angewendet werden, wenn alle sonstigen Therapie-Optionen ausgeschöpft sind.

Informationen zu den sonstigen Bestandteilen:

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Thyreostat II, 50 mg nicht einnehmen.

4.5.    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Veränderungen des Schilddrüsenzus­tands können die Dosierungsanfor­derungen für Theophyllin, Digoxin oder Betablocker (z. B. Propranolol) beeinflussen. Die Dosierung von Theophyllin, Digoxin oder Betablockern muss möglicherweise reduziert werden, wenn sich die Schilddrüsenfun­ktion wieder normalisiert.

Aufgrund der potenziellen Hemmung der Vitamin-K-Aktivität durch Propylthiouracil kann die Aktivität oraler Antikoagulanzien (z. B. Cumarin-Derivaten wie Warfarin) erhöht sein; eine zusätzliche Überwachung der Aktivität von PT/INR sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere vor chirurgischen Eingriffen.

Eine Vorbehandlung mit Propylthiouracil kann die Wirksamkeit einer Radiojod (131I)-Therapie bei Hyperthyreose verringern. Dies wird durch vier Studien gestützt, von denen eine ran-domisierte Studie mit 80 Patienten eine ungefähre Halbierung der Heilungsrate ein Jahr nach der 131I-The-rapie bei den Patienten zeigte, die mit Propylthiouracil vorbehandelt wurden.

4.6.    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die potenziellen Risiken der Propylthiouracil-Einnahme während der Schwangerschaft informiert werden. Tierversuche sind in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität unzureichend. Epidemiologische Studien liefern widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich des Risikos angeborener Fehlbildungen.

Schwangerschaft

Eine Hyperthyreose bei Schwangeren sollte angemessen behandelt werden, um schwerwiegenden Komplikationen bei Mutter und Fetus vorzubeugen.

Propylthiouracil kann die menschliche Plazentaschranke passieren und zu Strumabildung, Hypothyreose und Kretinismus beim Fetus führen. Nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft kann die Einnahme eines alternativen Thyreostatikums ratsam sein.

Vor der Behandlung mit Propylthiouracil während der Schwangerschaft muss eine individuelle Nutzen-RisikoBewertung durchgeführt werden. Propylthiouracil sollte während einer Schwangerschaft in der niedrigsten wirksamen Dosis ohne zusätzliche Gabe von Schilddrüsenhor­monen

verabreicht werden. Bei einer Anwendung von Propylthiouracil während der Schwangerschaft wird eine engmaschige Überwachung der Mutter sowie des Fetus bzw. Neugeborenen empfohlen.

Wird Propylthiouracil während der Schwangerschaft angewandt oder wird die Patientin im Verlauf der Behandlung mit Propylthiouracil schwanger, sollte die Patientin über die seltene, potentielle Gefahr eines Leberschadens bei Mutter und Fetus aufgeklärt werden.

Eine mütterliche, unbehandelte oder unzureichend behandelte Hyperthyreose während der Schwangerschaft geht einher mit einem erhöhten Risiko für mütterliches Herzversagen sowie erhöhten Abort-, Frühgeburt-, Totgeburt- und Fehlbildungsraten und fetaler oder neonataler Hyperthyreose. Eine mütterliche Hypothyreose führt ebenfalls zu erhöhten Abortraten. Die Fehlbildungsrate unter ThiouracilTherapie unterscheidet sich nicht von der spontanen Rate. Aufgrund von Einzelfallberichten kann aber ein Fehlbildungsrisiko nicht sicher ausgeschlossen werden.

In der 10. bis 14. Schwanger­schaftswoche beginnt die fetale Hormonproduktion. Die Dosis eines thyreostati-schen Medikamentes muss möglichst niedrig gewählt werden, um Abort sowie eine Hypothyreose und Struma des Feten zu vermeiden. Im letzten Schwangerschaf­tsdrittel bessert sich eine Hyperthyreose oft spontan. Eine leichte Hyperthyreose wird von der Schwangeren und dem Feten besser toleriert als eine Hypothyreose. In der Schwangerschaft ist somit eine besonders sorgfältige Überwachung von Mutter und Kind bei Gabe von Thyreostatika erforderlich. Die Parameter der freien Schilddrüsenhormone sollten sich im oberen Normalbereich befinden, und die TSH-Werte sollten sehr gering oder nicht messbar sein.

Stillzeit

In der Stillzeit gilt Propylthiouracil als Mittel der Wahl, da die Konzentration in der Milch höchstens ein Zehntel der mütterlichen Serum-Konzentration beträgt. Eine besondere Überwachung des Kindes ist jedoch erforderlich, da Einzelfälle von Hypothyreosen beschrieben wurden.

Eine Kombination von Propylthiouracil mit Thyroxin in Schwangerschaft und Stillzeit ist obsolet.

4.7.    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nicht zutreffend.

4.8.    nebenwirkungen

Nebenwirkungen können je nach Indikation, Dosierung sowie Art der Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln unterschiedlich häufig auftreten. Die unerwünschten Ereignisse mit möglicher klinischer Relevanz werden nachfolgend nach Systemorganklassen gelistet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, <1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, <1/100) Selten (> 1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie (ohne klinisch erkennbare Relevanz).

Gelegentlich: Agranulozytose.

Sehr selten: Panzytopenie, Lympha-denopathie, Thrombozytopenie, Hämolyse (hämolytische Anämie), anomale Erythropoese (aplastische Anämie), positiver Coombs Test.

Die Agranulozytose geht z. T. mit schweren septischen Komplikationen einher. Agranulozytose tritt nach Gabe von Propylthiouracil in bis zu 0.6% der Fälle auf. Sie kann sich auch noch Wochen bis Monate nach Therapiebeginn manifestieren und zwingt zum Absetzen des Medikamentes. Meist ist sie spontan rückbildungsfähig (siehe auch 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Für die Behandlung einer medikamentenin­duzierten Agranulozytose scheint sich nach neueren Erkenntnissen der Granulozyten-Kolonie-stimu-lierende Faktor (G-CSF, Filgrastim) zu eignen. Die Anwendung solcher Faktoren sollte jedoch in Abstimmung mit einem Hämatologen erfolgen.

Eine seltene Komplikation der Behandlung ist die Neigung zu Blutungen im Zusammenhang mit Hypothrombinä-mie, die durch die Verabreichung von Phytomenadion (Vitamin K1) und/oder Vollbluttransfusion kontrolliert werden kann.

Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Überempfindlichke­it.

Sehr selten: medikamentös induziertes Lupus-ähnliches Syndrom.

Nicht bekannt: Arthritis. In Einzelfällen

wurden Polyarthritis und Insulinautoim­munsyndrom (mit starkem Abfall des Blutzuckerwertes) beobachtet. Allergische Hauterscheinungen (Pruritus, Exanthem, Urtikaria) treten häufig auf. Sie haben meist einen leichten Verlauf und sind oft unter fortgesetzter Therapie rückbildungsfähig (siehe auch Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes ).

Unter der Therapie mit Propylthiouracil können antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA), die meistens gegen Myeloperoxidase (MPO- oder p-ANCA) und seltener gegen Proteinase 3 (PR3– oder c-ANCA) und andere Antigene gerichtet sind, auftreten. Bei einem Teil dieser Patienten können diese Antikörper mit einer klinisch manifesten Vaskulitis verbunden sein, welche neben Arthralgien, Myalgien und grippeähnlichen Symptomen folgende Organe betreffen kann: Haut (z. B. Exanthem, Purpura, leukozytoklastische Vaskulitis), Niere (z. B. Glomerulonephritis, in Einzelfällen akutes Nierenversagen), Lunge (Hämoptoe, interstitielle Pneumonitis, pulmonale alveoläre Blutung) und andere, siehe dazu 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich: Störungen von Geruch und Geschmack (Dysgeusie, Ageusie).

Selten: neuromuskuläre Störung, Schwindel.

Nicht bekannt: In Einzelfällen wurden Kopfschmerzen, Neuritis und Polyneuropathie beobachtet.

Geschmacks- und Geruchsstörungen (Dysgeusie, Ageusie) sind nach dem Absetzen rückbildungsfähig, wobei die Normalisierung mehrere Wochen dauern kann.

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis, Periarteritis nodosa.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Asthma, interstitielle Pneumonitis, pulmonale alveoläre Blutung (siehe auch Erkrankungen des Immunsystems ).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

Häufig: Magenunverträglichke­it, Übelkeit, Erbrechen.

Nicht bekannt: In Einzelfällen wurde akute Schwellung der Speicheldrüse beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: anomale Leberwerte (Bilirubin, ALT und/oder alkalische Phosphatase im Serum erhöht) (siehe auch 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Selten: Leberschaden.

Nicht bekannt: Leberversagen, Hepatitis, Gelbsucht (normalerweise hepatozellulär), hepatische Enzephalopathie (siehe auch 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Hepatische Reaktionen mit hepatozellulärer Nekrose (in Einzelfällen auch tödliche Verläufe) sowie transiente Cholestasen wurden beschrieben. Häufiger wurden asymptomatische anomale Leberfunktionstests beobachtet. Die Symptome bilden sich im Allgemeinen nach Absetzen des Medikamentes zurück. Klinisch inapparente Cholestasezeichen unter der Behandlung sind abzugrenzen von einer bereits vor Therapiebeginn erhöhten Aktivität der GGT im Serum als Zeichen einer Enzyminduktion durch die Hyperthyreose sowie einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase bzw. ihres Knochen-Isoenzyms.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: juckendes Exanthem, Urtikaria.

Sehr selten: Haarausfall, Purpura, leukozytoklastische Vaskulitis (siehe auch Erkrankungen des Immunsystems ).

Nicht bekannt: schwere allergische Hautreaktion (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica), Dermatitis exfoliativa, Erythema nodosum, papulöser Ausschlag, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkran­kungen

Sehr selten: Arthralgie (ohne objektivierbare Gelenkentzündun­gszeichen).

Nicht bekannt: Myalgie.

Arthralgien, die sich in der Regel schleichend und noch nach mehrmonatiger Therapiedauer entwickeln, ohne objektivierbare Gelenk-Entzündungszeichen sind gelegentlich beobachtet worden.

Die Kreatinphospho­kinase-Werte sollten bei Anzeichen einer Myalgie kontrolliert werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktion­sstörung, Glomerulonephritis.

Nicht bekannt: in Einzelfällen akutes Nierenversagen (siehe auch Erkrankungen des Immunsystems ), Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Selten: von Medikamenten ausgelöstes Fieber.

Sehr selten: peripheres Ödem.

Kinder und Jugendliche

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Struma (beim Neugeborenen). Eine bestehende Struma kann sich vergrößern.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es wird geschätzt, dass 1 von 10.000 erwachsenen Patienten, die Propylthiouracil einnehmen, eine Hepatotoxizi-tät entwickelt. Bei Kindern und Jugendlichen ist die Inzidenz schwerer He-patotoxizität höher.

Hinweise

Durch Verminderung des krankhaft gesteigerten Energieverbrauchs bei Hyperthyreose kann es zu einem (im Allgemeinen erwünschten) Anstieg des Körpergewichtes kommen. Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass sich mit Besserung des Krankheitsbildes der Energieverbrauch normalisiert.

Wachstum der Struma unter der Therapie mit Thyreostat II, 50 mg bei supprimiertem TSH ist als Folge der Grunderkrankung anzusehen und durch zusätzliche Behandlung mit Schilddrüsenhor­monen nicht zu verhindern.

Auftreten oder Verschlimmerung einer endokrinen Orbitopathie ist weitgehend unabhängig vom Verlauf der Schilddrüsener­krankung. Eine solche Komplikation ist, für sich genommen, kein Anlass, das Therapiekonzept (Thyreostatika, Operation, Radiojod) zu ändern, und sie ist nicht als Nebenwirkung einer sachgemäß durchgeführten Therapie aufzufassen.

In einem geringen Prozentsatz kommen auch unter alleiniger thyreostati-scher Therapie Späthypothyreosen vor. Hierbei dürfte es sich nicht um eine Nebenwirkung des Medikamentes, sondern um entzündlich-destruktive Prozesse im Schilddrüsenpa­renchym im Rahmen der Grunderkrankung handeln.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arz-

neimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9.    überdosierung

Fälle von akuten Intoxikationen mit Propylthiouracil sind nicht bekannt. Bei einer chronischen Überdosierung kommt es aufgrund der spezifischen Wirkung der Thyreostatika zur Struma-Induktion und Hypothyreose mit vom Grad der Hypothyreose abhängigen Symptomen. In diesem Fall ist Thyreostat II, 50 mg abzusetzen. Falls der Schweregrad von Hypothyreose oder Struma es erfordern, muss Thyroxin substituiert werden. Gewöhnlich kann jedoch die spontane Erholung der Schilddrüsenfun­ktion nach Abklingen der Propylthioura­cilWirkung abgewartet werden.

Spezielle Maßnahmen bei einer Überdosierung sind nicht bekannt. Angesichts der raschen Resorption sind Maßnahmen wie Magenspülung und endoskopische Entfernung von Tablettenresten von zweifelhaftem Wert. Es sollten allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Trotz des geringen Risikos hämatologischer Komplikationen sollte eine vollständige Blutanalyse in Betracht gezogen und bei einer Knochenmarksde­pression eine geeignete Therapie durchgeführt werden. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Propylthiouracil.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1.    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Thyreostatikum

ATC-Code: H03BA02.

Die Thiouracile wirken thyreostatisch durch Hemmung des intrathyreoida-len Peroxidase-Systems. Sie vermindern den Jodeinbau in Thyreoglobulin und damit die Thyroxin-Produktion. Daneben wird die im Thyreoglobulin­Molekül stattfindende Kupplungs-reaktion von bereits jodierten Tyrosyl-

Resten (Schilddrüsenhormon-Bausteine Mono- und Dijodtyrosin) gehemmt.

Durch Propylthiouracil verarmt die Schilddrüse an Jod. Propylthiouracil vermindert die Konversion von Thyroxin zu Trijodthyronin im peripheren Gewebe.

Diese Eigenschaften ermöglichen die symptomatische Therapie der Schilddrüsenüber­funktion, unabhängig von ihrer Ätiologie. Ob Propylthiouracil darüber hinaus bei der immunologisch bedingten Form der Hyperthyreose (M. Basedow) den natürlichen Verlauf der Erkrankung beeinflusst, also den zu Grunde liegenden immunpathogene­tischen Vorgang unterdrückt, lässt sich zur Zeit noch nicht mit Sicherheit sagen. Nicht beeinflusst wird die Freisetzung der bereits synthetisierten Schilddrüsenhor-mone. Hierdurch erklärt sich eine im Einzelfall unterschiedlich lange Latenzperiode (3 – 4 Wochen) bis zur Normalisierung der Serumkonzentra­tionen von Thyroxin und Trijodthyronin und damit bis zur klinischen Besserung. Ebenfalls nicht beeinflusst wird die Hyperthyreose infolge Hormonfreisetzung nach Destruktion von Schilddrüsenzellen, z. B. nach einer Radiojodtherapie oder bei Thyreoiditis.

5.2.    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Propylthiouracil wird nach oraler Gabe vom Gastrointesti­naltrakt leicht resorbiert, maximale Serumspiegel werden nach 1 bis 1,5 Stunden erzielt.

Die Plasma-Eiweißbindung beträgt 82%. Propylthiouracil ist plazentagängig und in niedrigen Konzentrationen (0.007 – 0.077% einer Einzeldosis) in der Muttermilch nachweisbar.

Biotransformation und Elimination Thyreostatika werden in der Schilddrüse mit Hilfe eines aktiven Transportmecha­nismus angereichert. Obwohl im Serum nach 8 Stunden kein Propylthiouracil mehr messbar ist, liegt die Wirkdauer einer größeren Einzeldosis auf Grund der starken Akkumulation in der Schilddrüse bei 6 bis 8 Stunden.

Die Plasma-Eliminationshal­bwertszeit von Propylthiouracil beträgt ca. 1 bis 2 Stunden. Ungefähr 35% des Arzneimittels wird in intakter und konjugierter Form innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei besonderen

Gruppen

Ältere Patienten:

Hierzu liegen keine speziellen Daten über Propylthioura­cil vor.

Einschränkung der Nierenfunktion:

Die Elimination kann bei Niereninsuffizienz verzögert sein, daher ist in solchen Fällen eine niedrige Dosis zu wählen.

Einschränkung der Leberfunktion:

Die Metabolisierung bzw. Elimination kann bei Leberinsuffizienz verzögert sein, daher ist in solchen Fällen eine niedrige Dosis zu wählen.

Siehe hierzu auch 4.2. Dosierung und Art der Anwendung.

5.3.    präklinische daten zur sicherheit

a) Akute Toxizität

Die akute letale Dosis von Propylthiouracil bei Ratten liegt bei 4 g/kg Körpergewicht bei oraler Applikation.

b) Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subchronischen Toxizität an Ratten bei unterschiedlichen Applikationsarten wurden dosisabhängig toxische Effekte in Form von Reduktion der Körpergewichtsen­twicklung, Hyperplasie der Schilddrüse und der Nebenschilddrüse, Leukopenie und Hepatomegalie gefunden.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Propylthiouracil ist nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisherige Ergebnisse aus mangelhaft durchgeführten In-vitro-Tests waren negativ. Im Tierexperiment wurden in mehreren Spezies nach oraler Verabreichung erhöhte Raten an Schilddrüsentumoren sowie Hypophysenadenome beobachtet. In Kombination mit bekannten Kanzerogenen wurde eine Steigerung des Effektes beobachtet. Zuverlässige Daten zur Tumorinduktion nach thyreostatischer Therapie mit Propylthiouracil beim Menschen liegen nicht vor.

d) Reproduktionsto­xikologie

In tierexperimentellen Untersuchungen an Ratten wurden neben den übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen (perinatale Hypothyreose mit normochromer Anämie) sowohl endo-krinologische als auch neurologische und Verhaltensauffällig­keiten bei den Jungtieren beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1.    liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Talkum, Glycerol 85%, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisquellstärke

6.2.    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

21.08.1997

10.    stand der information

10/2023

6.3.    dauer der haltbarkeit

5 Jahre.

Nach Ablauf des Verfalldatums sollen die Tabletten nicht mehr angewendet werden.

6.4.    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Originalbehältnis lagern. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5.    art und inhalt des behältnisses

Plastik-Flasche mit Deckel

OP mit 50 (N2) weißen Tabletten

OP mit 100 (N3) weißen Tabletten

AP mit 250 weißen Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6.    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Hemony Pharmaceutical Germany

GmbH

Plan 5

20095 Hamburg