Thyreostat II, 50 mg; Tabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Thyreostat II, 50 mg; Tabletten

Wirkstoff: Propylthiouracil (PTU)

2. QUALITATIVE UND QUANTITA-TIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 50 mg Propylthi-ouracil (PTU).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Nicht überzogene Tabletten, weiß, rund, biplanar mit Facettenrand mit Bruchrille auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

• Hyperthyreose bei Morbus Base-dow und bei Schilddrüsenautono-mie.
• Vorbereitung von Operation oder Radiojod-Therapie bei Hyperthy-reose.

4.2. Dosierung und Art der Anwen-dung

Dosierung

In der Regel wird Thyreostat II, 50 mg alle 6 bis 8 Stunden verabreicht.

Über die Dauer der Anwendung ent-scheidet der behandelnde Arzt.

Erwachsene

Erwachsene erhalten als Anfangsdo-sis 3-mal 75 mg bis 100 mg pro Tag. In schweren Fällen und nach Jodkon-tamination werden höhere Anfangs-dosen von 300 mg bis 600 mg täglich empfohlen, verteilt auf 4 bis 6 Einzel-dosen. Die Erhaltungsdosis beträgt 25 mg bis 150 mg pro Tag.

Ältere

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Thyreostat II, 50 mg die Nieren- und Leberfunktion ausreich-end zu untersuchen und die Dosie-rung für ältere Patienten im unteren Bereich des normalen Dosierungs-spektrums anzusiedeln.

Eingeschränkte Nieren- oder Leber-funktion

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Thyreostat II, 50 mg die Nieren- und Leberfunktion ausrei-chend zu untersuchen. Bei einge-schränkter Nieren- oder Leberfunk-tion, Niereninsuffizienz und Dialyse-pflicht sollte eine Dosisänderung vor-genommen werden, da die Elimina-tionshalbwertszeit von Propylthioura-cil bei beeinträchtigter Nieren- und Leberfunktion ansteigt. Bei milder bis moderater Nierenschädigung sollte die Dosis um 25% verringert werden, bei schwerer Nierenschädigung sollte eine Reduktion um 50% erfolgen. Ebenso sind bei Lebererkrankungen die Dosierungen zu reduzieren, wobei die relativen Kontraindikationen zu berücksichtigen sind.

Kinder und Jugendliche

Propylthiouracil wird im Allgemeinen nicht für den therapeutischen Einsatz in der pädiatrischen Patientenpopula-tion empfohlen, außer in seltenen Fäl-len, in denen andere alternative The-rapien keine geeignete Option dar-stellen. Studien, die ein geeignetes Dosierungsschema evaluieren, wur-den in der pädiatrischen Patientenpo-pulation nicht durchgeführt. Allerdings würde die praktische Erfahrung für den Beginn einer Therapie bei pädiat-rischen Patienten Folgendes nahele-gen:

Kinder über 10 Jahre erhalten die gleiche Dosierung wie Erwachsene. Die Erhaltungsdosis beträgt 25 mg bis 150 mg pro Tag mit einer sorgfäl-tigen Aufwärtstitration auf der Grund-lage des klinischen Ansprechens und der Evaluierung der TSH- und freien T4-Spiegel.

Kinder zwischen 6 und 10 Jahren er-halten initial 50 mg bis 150 mg täglich und als Erhaltungsdosis etwa 25 mg bis 50 mg täglich, ebenfalls verbun-den mit einer sorgfältigen Aufwärtstit-ration auf der Grundlage des klini-schen Ansprechens und der Evaluie-rung der TSH- und freien T4-Spiegel.

Die meisten Fälle von schweren Le-berschädigungen in der pädiatrischen Patientenpopulation waren mit Dosen von 300 mg/Tag und höher verbun-den, obwohl auch Fälle bei einer Do-sis von 50 mg/Tag berichtet wurden.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausrei-chend Flüssigkeit einzunehmen. Bei der Initialtherapie sollten die angegebenen Einzeldosen in regelmäßigen Abständen über den Tag verteilt eingenommen wer-den. Die Erhaltungsdosis kann morgens vor dem Frühstück auf einmal eingenom-men werden.

4.3. Gegenanzeigen

Thyreostat II, 50 mg darf bei anam-nestisch bekannten schweren Neben-wirkungen durch Propylthiouracil-Be-handlung (insbesondere nach Agra-nulozytose, klinisch manifester Vasku-litis oder hepatitischer Leberschädi-gung) nicht angewendet werden.

Thyreostat II, 50 mg darf nicht ange-wendet werden bei Überempfindlich-keit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die An-wendung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen:

Vor Beginn einer Therapie mit Propy-lthiouracil sollte eine umfängliche Un-tersuchung der Leber- und Nierenfunk-tion durchgeführt werden. Thyreostat II, 50 mg sollte bei bereits bestehen-den Veränderungen des Blutbildes so-wie bei Erhöhung von Transaminasen oder Cholestase-anzeigenden Enzy-men nur unter besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden. Unter einer Thyreostat II-Gabe sind regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Transaminasen und Cho-lestase-anzeigenden Enzymen ange-raten.

Agranulozytose:

In Bezug auf die gelegentlich auftre-tende, aber schwere Nebenwirkung Agranulozytose, die innerhalb der ers-ten Wochen bis Monate nach Thera-piebeginn entstehen kann, wird emp-fohlen, vor Therapiebeginn ein Diffe-rential-Blutbild zu erheben sowie wäh-rend der Behandlung kontinuierlich die Anzahl der Leukozyten zu kontrollieren (möglicherweise unter der Therapie auftretende Granulozytopenie). Gra-nulozytopenie kann ein Vorläufer einer entstehenden Agranulozytose sein, sie kann jedoch auch eine Manifestation einer Thyreotoxikose selbst darstellen.

Die Medikation mit Thyreostat II, 50 mg ist abzusetzen, wenn die absolute

Anzahl an Neutrophilen unter 1500 Zellen/μl fällt oder die Anzahl der Leu-kozyten in aufeinanderfolgenden Un-tersuchungen einen Abwärtstrend zeigt; wenn sie konstant bleibt oder zu normalen Werten zurückkehrt, muss die Behandlung nicht unterbrochen werden.

Eine Agranulozytose kann sich jeder-zeit trotz Blutbildkontrolle innerhalb weniger Stunden einstellen. Sie ist daher in den meisten Fällen trotz er-folgter Kontrolluntersuchungen des Blutbildes nicht vorhersehbar. Die Pa-tienten müssen deshalb vor der The-rapie über die klinischen Zeichen ei-ner Agranulozytose (Fieber, anfangs oft mit Schüttelfrost, Abgeschlagen-heit und allgemeines schweres Krankheitsgefühl, Angina tonsillaris, Mundschleimhautentzündungen) und die Notwendigkeit, bei solchen Symp-tomen sofort das Medikament abzu-setzen und den Arzt zu informieren, aufgeklärt werden.

Wenn eine Agranulozytose auftritt, muss die Behandlung mit Thyreo-stat II, 50 mg sofort unterbrochen werden und nötigenfalls der Patient symptomatisch mit Glukokortikoiden oder Antibiotika behandelt werden. Auch eine Behandlung mit Granulozy-ten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) kann die Heilung beschleu-nigen und sollte in Abstimmung mit ei-nem Hämatologen erfolgen. Siehe auch 4.8 Nebenwirkungen.

Hypothrombinämie und Blutung:

Da Propylthiouracil Hypothrombinä-mie und Blutungen verursachen kann, sollte die Prothrombinzeit während der Therapie, insbesondere vor einer Operation, überwacht werden.

Leberschaden:

In einzelnen Fällen wurde in Zusam-menhang mit Propylthiouracil sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kin-dern über schwere Leberschäden ein-schließlich solcher mit tödlichen Ver-läufen oder der Notwendigkeit von Le-bertransplantationen berichtet. Die Zeiten bis zum Auftreten waren unter-schiedlich, meistens traten die Leber-schäden innerhalb der ersten 6 Be-handlungsmonate auf. Falls während der Behandlung mit Propylthiouracil wesentliche Veränderungen der Le-berenzyme auftreten, sollte das Prä-parat sofort abgesetzt werden (siehe auch 4.8. Nebenwirkungen).

Es ist nicht zu erwarten, dass die bio-chemische Überwachung der Leber-funktion (Bilirubin, alkalische Phos-phatase) und der hepatozellulären In-tegrität (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST]) das Risiko schwerer Leber-schäden verhindert, da diese schnell und unvorhersehbar auftreten kön-nen. Dennoch wird empfohlen, die Le-berwerte während der Behandlung mit Propylthiouracil, insbesondere in den ersten 6 Monaten nach Therapie-beginn, monatlich zu monitorieren, da deren Erhöhungen als Initialindikato-ren für potentiell auftretende Leber-schäden bedeutsam sein können. Die Patienten sollten über das Risiko ei-nes Leberversagens informiert wer-den und sie sollten angewiesen wer-den, über alle Symptome einer Leber-funktionsstörung (Anorexie, Juckreiz, Gelbsucht, heller Stuhlgang, dunkler Urin, Schmerzen im rechten oberen Quadranten usw.) zu berichten, ins-besondere in den ersten sechs Mona-ten der Therapie. Wenn diese Symp-tome auftreten, sollten Propylthioura-cil sofort abgesetzt und Leberfunkti-onstests durchgeführt sowie ALT- und AST-Werte ermittelt werden.

ANCA-assoziierte Vaskulitis:

Unter Propylthiouracil durch anti-neutrophile zytoplasmatische Antikör-per (ANCA) ausgelöste Vaskulitiden können einen schweren Verlauf neh-men (siehe dazu 4.8. Nebenwirkun-gen). Im Falle des Auftretens von Symptomen einer Vaskulitis sollte eine immunologische Abklärung erfol-gen und das Arzneimittel gegebenen-falls abgesetzt werden. Im Allgemei-nen sind die Symptome nach Abset-zen der Therapie reversibel. In Einzel-fällen mit zusätzlichen Komplikatio-nen wurde jedoch auch über tödliche Verläufe berichtet.

Die Patienten sollten vom behandeln-den Arzt darauf hingewiesen werden, bei den ersten Anzeichen einer Vas-kulitis den Arzt aufzusuchen, um zu klären, ob ein sofortiges Absetzen und weiterführende Untersuchungen notwendig sind.

Strumabildung und Hypothyreose:

Während einer thyreostatischen The-rapie sind wiederholte Kontrollen der Schilddrüsenfunktion (Messung der peripheren Schilddrüsenhormone und ggf. des TSH) in angemessenen Ab-ständen erforderlich, um eine Überdo-sierung zu vermeiden.

Die thyreostatische Therapie führt bei zu hoher Dosierung zu einer Struma oder einer Vergrößerung einer bereits bestehenden Struma. Dies ist beson-ders zu berücksichtigen bei einer in-trathorakal liegenden Struma mit der Gefahr einer zunehmenden Raumfor-derung im Mediastinum. Ebenfalls be-steht bei zu hoher Dosierung die Ge-fahr einer subklinischen oder klini-schen Hypothyreose (siehe auch 4.8. Nebenwirkungen und 4.9. Überdosie-rung).

Die Dosis von Thyreostat II, 50 mg soll nach Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage reduziert werden, und/oder es sollte zusätzlich Levothy-roxin-Natrium gegeben werden. Es ist nicht sinnvoll, Thyreostat II, 50 mg ganz abzusetzen und mit Schilddrü-senhormonen weiterzubehandeln.

Besondere Warnhinweise zur Anwen-dung:

Während der Schwangerschaft:

Während der Schwangerschaft sollte Thyreostat II, 50 mg, wenn erforder-lich, nur in der niedrigsten noch wirksa-men Dosierung gegeben werden. Eine zusätzliche Behandlung mit Schilddrü-senhormonen ist kontraindiziert. Pati-entinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie, falls sie während der Ein-nahme eines Schilddrüsenmedika-ments schwanger werden oder beab-sichtigen, schwanger zu werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt wegen ih-rer Therapie in Verbindung setzen soll-ten (siehe auch 4.6. Fertilität, Schwan-gerschaft und Stillzeit).

Bei Kindern und Jugendlichen:

Thyreostat II, 50 mg sollte bei Kindern nur angewendet werden, wenn alle sonstigen Therapie-Optionen ausge-schöpft sind.

Informationen zu den sonstigen Be-standteilen:

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorp-tion sollten Thyreostat II, 50 mg nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wech-selwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Thyreostat II, 50 mg:

Die Gabe von Thyroxin vermindert die Aufnahme von Propylthiouracil in die Schilddrüse und erfordert darüber hin-aus eine stärkere Suppression der ei-genen Hormonsynthese, so dass für eine vergleichbare thyreostatische Wir-kung eine höhere Thyreostat II, 50 mg-Dosis benötigt wird.

Eine gleichzeitige Jodgabe oder eine vorausgegangene Kontamination mit jodhaltigen Medikamenten oder Röntgenkontrastmitteln kann die thyre-ostatische Effektivität von Thyreostat II, 50 mg senken und den Eintritt der Euthyreose deutlich hinauszögern.

Wirkungen von Thyreostat II, 50 mg auf andere Arzneimittel:

Durch Thyreostat II, 50 mg induzierte

Veränderungen des Schilddrüsenzu-stands können die Dosierungsanfor-derungen für Theophyllin, Digoxin oder Betablocker (z. B. Propranolol) beeinflussen. Die Dosierung von The-ophyllin, Digoxin oder Betablockern muss möglicherweise reduziert wer-den, wenn sich die Schilddrüsenfunk-tion wieder normalisiert.

Aufgrund der potenziellen Hemmung der Vitamin-K-Aktivität durch Propyl-thiouracil kann die Aktivität oraler An-tikoagulanzien (z. B. Cumarin-Deriva-ten wie Warfarin) erhöht sein; eine zu-sätzliche Überwachung der Aktivität von PT/INR sollte in Betracht gezo-gen werden, insbesondere vor chirur-gischen Eingriffen.

Eine Vorbehandlung mit Propylthi-ouracil kann die Wirksamkeit einer Radiojod (¹³¹I)-Therapie bei Hyperthy-reose verringern. Dies wird durch vier Studien gestützt, von denen eine ran-domisierte Studie mit 80 Patienten eine ungefähre Halbierung der Hei-lungsrate ein Jahr nach der ¹³¹I-The-rapie bei den Patienten zeigte, die mit Propylthiouracil vorbehandelt wurden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die potenziellen Risiken der Pro-pylthiouracil-Einnahme während der Schwangerschaft informiert werden.

Schwangerschaft

Eine Hyperthyreose bei Schwangeren sollte angemessen behandelt wer-den, um schwerwiegenden Komplika-tionen bei Mutter und Fetus vorzubeu-gen.

Propylthiouracil kann die menschliche Plazentaschranke passieren und zu Strumabildung, Hypothyreose und Kretinismus beim Fetus führen. Nach dem ersten Trimester der Schwanger-schaft kann die Einnahme eines alter-nativen Thyreostatikums ratsam sein.

Einige epidemiologische Studien wei-sen darauf hin, dass die Anwendung von Propylthiouracil während der Schwangerschaft mit einem leicht er-höhten Risiko für angeborene Fehlbil-dungen im Vergleich zu Frauen ohne Hyperthyreose assoziiert ist, während andere diese Assoziation nicht stüt-zen. Das Risiko scheint jedoch in ver-gleichbarer Größenordnung wie bei Frauen mit unbehandelter manifester Hyperthyreose zu liegen.

Vor der Behandlung mit Propylthi-ouracil während der Schwangerschaft muss eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. Pro-pylthiouracil sollte während einer Schwangerschaft in der niedrigsten wirksamen Dosis ohne zusätzliche Gabe von Schilddrüsenhormonen verabreicht werden. Bei einer Anwen-dung von Propylthiouracil während der Schwangerschaft wird eine eng-maschige Überwachung der Mutter sowie des Fetus bzw. Neugeborenen empfohlen.

Wird Propylthiouracil während der Schwangerschaft angewandt oder wird die Patientin im Verlauf der Be-handlung mit Propylthiouracil schwanger, sollte die Patientin über die seltene, potentielle Gefahr eines Leberschadens bei Mutter und Fetus aufgeklärt werden.

Eine mütterliche, unbehandelte oder unzureichend behandelte Hyperthy-reose während der Schwangerschaft geht einher mit einem erhöhten Risiko für mütterliches Herzversagen sowie erhöhten Abort-, Frühgeburt-, Totge-burt- und Fehlbildungsraten und feta-ler oder neonataler Hyperthyreose. Eine mütterliche Hypothyreose führt ebenfalls zu erhöhten Abortraten.

In der 10. bis 14. Schwangerschafts-woche beginnt die fetale Hormonpro-duktion. Die Dosis eines thyreostati-schen Medikamentes muss möglichst niedrig gewählt werden, um Abort so-wie eine Hypothyreose und Struma des Feten zu vermeiden. Im letzten Schwangerschaftsdrittel bessert sich eine Hyperthyreose oft spontan. Eine leichte Hyperthyreose wird von der Schwangeren und dem Feten besser toleriert als eine Hypothyreose. In der Schwangerschaft ist somit eine be-sonders sorgfältige Überwachung von Mutter und Kind bei Gabe von Thyre-ostatika erforderlich. Die Parameter der freien Schilddrüsenhormone soll-ten sich im oberen Normalbereich be-finden, und die TSH-Werte sollten sehr gering oder nicht messbar sein.

Stillzeit

In der Stillzeit gilt Propylthiouracil als Mittel der Wahl, da die Konzentration in der Milch höchstens ein Zehntel der mütterlichen Serum-Konzentration beträgt. Eine besondere Überwa-chung des Kindes ist jedoch erforder-lich, da Einzelfälle von Hypothyreo-sen beschrieben wurden.

Eine Kombination von Propylthioura-cil mit Thyroxin in Schwangerschaft und Stillzeit ist obsolet.

4.7. Auswirkungen auf die Ver-kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8. Nebenwirkungen

Nebenwirkungen können je nach Indi-kation, Dosierung sowie Art der Kombi-nation mit anderen therapeutischen Mitteln unterschiedlich häufig auftre-ten. Die unerwünschten Ereignisse mit möglicher klinischer Relevanz werden nachfolgend nach Systemorganklas-sen gelistet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkun-gen werden folgende Häufigkeiten zu-grunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund-lage der verfügbaren Daten nicht ab-schätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie (ohne klinisch er-kennbare Relevanz).

Gelegentlich: Agranulozytose.

Sehr selten: Panzytopenie, Lympha-denopathie, Thrombozytopenie, Hä-molyse (hämolytische Anämie), ano-male Erythropoese (aplastische Anä-mie), positiver Coombs Test.

Die Agranulozytose geht z. T. mit schweren septischen Komplikationen einher. Agranulozytose tritt nach Gabe von Propylthiouracil in bis zu 0.6% der Fälle auf. Sie kann sich auch noch Wo-chen bis Monate nach Therapiebeginn manifestieren und zwingt zum Abset-zen des Medikamentes. Meist ist sie spontan rückbildungsfähig (siehe auch 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen-dung). Für die Behandlung einer medi-kamenteninduzierten Agranulozytose scheint sich nach neueren Erkenntnis-sen der Granulozyten-Kolonie-stimu-lierende Faktor (G-CSF, Filgrastim) zu eignen. Die Anwendung solcher Fakto-ren sollte jedoch in Abstimmung mit ei-nem Hämatologen erfolgen.

Eine seltene Komplikation der Behand-lung ist die Neigung zu Blutungen im Zusammenhang mit Hypothrombinä-mie, die durch die Verabreichung von Phytomenadion (Vitamin K₁) und/oder Vollbluttransfusion kontrolliert werden kann.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit.

Sehr selten: medikamentös induziertes Lupus-ähnliches Syndrom.

Nicht bekannt: Arthritis. In Einzelfällen wurden Polyarthritis und Insulinauto-immunsyndrom (mit starkem Abfall des Blutzuckerwertes) beobachtet.

Allergische Hauterscheinungen (Pruritus, Exanthem, Urtikaria) treten häufig auf. Sie haben meist einen leichten Verlauf und sind oft unter fort-gesetzter Therapie rückbildungsfähig (siehe auch Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes).

Unter der Therapie mit Propylthioura-cil können antineutrophile zytoplas-matische Antikörper (ANCA), die meistens gegen Myeloperoxidase (MPO- oder p-ANCA) und seltener gegen Proteinase 3 (PR3- oder c-ANCA) und andere Antigene gerichtet sind, auftreten. Bei einem Teil dieser Patienten können diese Antikörper mit einer klinisch manifesten Vaskuli-tis verbunden sein, welche neben Arthralgien, Myalgien und grippeähn-lichen Symptomen folgende Organe betreffen kann: Haut (z. B. Exanthem, Purpura, leukozytoklastische Vaskuli-tis), Niere (z. B. Glomerulonephritis, in Einzelfällen akutes Nierenversagen), Lunge (Hämoptoe, interstitielle Pneu-monitis, pulmonale alveoläre Blutung) und andere, siehe dazu 4.4. Beson-dere Warnhinweise und Vorsichts-maßnahmen für die Anwendung.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Störungen von Geruch und Geschmack (Dysgeusie, Ageu-sie).

Selten: neuromuskuläre Störung, Schwindel.

Nicht bekannt: In Einzelfällen wurden Kopfschmerzen, Neuritis und Poly-neuropathie beobachtet.

Geschmacks- und Geruchsstörungen (Dysgeusie, Ageusie) sind nach dem Absetzen rückbildungsfähig, wobei die Normalisierung mehrere Wochen dauern kann.

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis, Periarteritis nodosa.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Asthma, interstitielle Pneumonitis, pulmonale alveoläre Blutung (siehe auch Erkrankungen des Immunsystems).

Erkrankungen des Gastrointestinal-traktes

Häufig: Magenunverträglichkeit, Übel-keit, Erbrechen.

Nicht bekannt: In Einzelfällen wurde akute Schwellung der Speicheldrüse beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: anomale Leberwerte (Bi-lirubin, ALT und/oder alkalische Phos-phatase im Serum erhöht) (siehe auch 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die An-wendung).

Selten: Leberschaden.

Nicht bekannt: Leberversagen, Hepa-titis, Gelbsucht (normalerweise he-patozellulär), hepatische Enzephalo-pathie (siehe auch 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah-men für die Anwendung).

Hepatische Reaktionen mit hepato-zellulärer Nekrose (in Einzelfällen auch tödliche Verläufe) sowie tran-siente Cholestasen wurden beschrie-ben. Häufiger wurden asymptomati-sche anomale Leberfunktionstests beobachtet. Die Symptome bilden sich im Allgemeinen nach Absetzen des Medikamentes zurück. Klinisch inapparente Cholestasezeichen unter der Behandlung sind abzugrenzen von einer bereits vor Therapiebeginn erhöhten Aktivität der GGT im Serum als Zeichen einer Enzyminduktion durch die Hyperthyreose sowie einer Erhöhung der alkalischen Phospha-tase bzw. ihres Knochen-Isoenzyms.

Erkrankungen der Haut und des Un-terhautzellgewebes

Häufig: juckendes Exanthem, Urtika-ria.

Sehr selten: Haarausfall, Purpura, leukozytoklastische Vaskulitis (siehe auch Erkrankungen des Immunsys-tems).

Nicht bekannt: schwere allergische Hautreaktion (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta to-xica), Dermatitis exfoliativa, Erythema nodosum, papulöser Ausschlag, Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgie (ohne objekti-vierbare Gelenkentzündungszei-chen).

Nicht bekannt: Myalgie.

Arthralgien, die sich in der Regel schleichend und noch nach mehrmo-natiger Therapiedauer entwickeln, ohne objektivierbare Gelenk-Entzün-dungszeichen sind gelegentlich beo-bachtet worden.

Die Kreatinphosphokinase-Werte sollten bei Anzeichen einer Myalgie kontrolliert werden.

Erkrankungen der Nieren und Harn-wege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, Glomerulonephritis.

Nicht bekannt: in Einzelfällen akutes Nierenversagen (siehe auch Erkran-kungen des Immunsystems), Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Be-schwerden am Verabreichungsort

Selten: von Medikamenten ausgelös-tes Fieber.

Sehr selten: peripheres Ödem.

Kinder und Jugendliche

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Struma (beim Neugebore-nen). Eine bestehende Struma kann sich vergrößern.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es wird geschätzt, dass 1 von 10.000 erwachsenen Patienten, die Propylthi-ouracil einnehmen, eine Hepatotoxizi-tät entwickelt. Bei Kindern und Jugend-lichen ist die Inzidenz schwerer He-patotoxizität höher.

Hinweise

Durch Verminderung des krankhaft ge-steigerten Energieverbrauchs bei Hy-perthyreose kann es zu einem (im All-gemeinen erwünschten) Anstieg des Körpergewichtes kommen. Die Patien-ten sollen darauf hingewiesen werden, dass sich mit Besserung des Krank-heitsbildes der Energieverbrauch nor-malisiert.

Wachstum der Struma unter der The-rapie mit Thyreostat II, 50 mg bei supprimiertem TSH ist als Folge der Grunderkrankung anzusehen und durch zusätzliche Behandlung mit Schilddrüsenhormonen nicht zu ver-hindern.

Auftreten oder Verschlimmerung einer endokrinen Orbitopathie ist weitge-hend unabhängig vom Verlauf der Schilddrüsenerkrankung. Eine solche Komplikation ist, für sich genommen, kein Anlass, das Therapiekonzept (Thyreostatika, Operation, Radiojod) zu ändern, und sie ist nicht als Neben-wirkung einer sachgemäß durchge-führten Therapie aufzufassen.

In einem geringen Prozentsatz kom-men auch unter alleiniger thyreostati-scher Therapie Späthypothyreosen vor. Hierbei dürfte es sich nicht um eine Nebenwirkung des Medikamentes, sondern um entzündlich-destruktive Prozesse im Schilddrüsenparenchym im Rahmen der Grunderkrankung han-deln.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen

Die Meldung des Verdachts auf Ne-benwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arz-neimittels. Angehörige von Gesund-heitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Fälle von akuten Intoxikationen mit Propylthiouracil sind nicht bekannt. Bei einer chronischen Überdosierung kommt es aufgrund der spezifischen Wirkung der Thyreostatika zur Str-uma-Induktion und Hypothyreose mit vom Grad der Hypothyreose abhängi-gen Symptomen. In diesem Fall ist Thyreostat II, 50 mg abzusetzen. Falls der Schweregrad von Hypothy-reose oder Struma es erfordern, muss Thyroxin substituiert werden. Ge-wöhnlich kann jedoch die spontane Erholung der Schilddrüsenfunktion nach Abklingen der Propylthiouracil-Wirkung abgewartet werden.

Spezielle Maßnahmen bei einer Über-dosierung sind nicht bekannt. Ange-sichts der raschen Resorption sind Maßnahmen wie Magenspülung und endoskopische Entfernung von Tab-lettenresten von zweifelhaftem Wert. Es sollten allgemeine symptomati-sche und unterstützende Maßnah-men eingeleitet werden. Trotz des ge-ringen Risikos hämatologischer Kom-plikationen sollte eine vollständige Blutanalyse in Betracht gezogen und bei einer Knochenmarksdepression eine geeignete Therapie durchgeführt werden. Es gibt kein spezifisches Ge-genmittel für Propylthiouracil.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigen-schaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Thyreostatikum

ATC-Code: H03BA02.

Die Thiouracile wirken thyreostatisch durch Hemmung des intrathyreoida-len Peroxidase-Systems. Sie vermin-dern den Jodeinbau in Thyreoglobulin und damit die Thyroxin-Produktion. Daneben wird die im Thyreoglobulin-Molekül stattfindende Kupplungs-re-aktion von bereits jodierten Tyrosyl-Resten (Schilddrüsenhormon-Bau-steine Mono- und Dijodtyrosin) ge-hemmt.

Durch Propylthiouracil verarmt die Schilddrüse an Jod. Propylthiouracil vermindert die Konversion von Thyro-xin zu Trijodthyronin im peripheren Gewebe.

Diese Eigenschaften ermöglichen die symptomatische Therapie der Schild-drüsenüberfunktion, unabhängig von ihrer Ätiologie. Ob Propylthiouracil darüber hinaus bei der immunolo-gisch bedingten Form der Hyperthy-reose (M. Basedow) den natürlichen Verlauf der Erkrankung beeinflusst, also den zu Grunde liegenden im-munpathogenetischen Vorgang un-terdrückt, lässt sich zur Zeit noch nicht mit Sicherheit sagen. Nicht beein-flusst wird die Freisetzung der bereits synthetisierten Schilddrüsenhor-mone. Hierdurch erklärt sich eine im Einzelfall unterschiedlich lange La-tenzperiode (3 - 4 Wochen) bis zur Normalisierung der Serumkonzentra-tionen von Thyroxin und Trijodthyro-nin und damit bis zur klinischen Bes-serung. Ebenfalls nicht beeinflusst wird die Hyperthyreose infolge Hor-monfreisetzung nach Destruktion von Schilddrüsenzellen, z. B. nach einer Radiojodtherapie oder bei Thyreoidi-tis.

5.2. Pharmakokinetische Eigen-schaften

Resorption und Verteilung

Propylthiouracil wird nach oraler Gabe vom Gastrointestinaltrakt leicht resorbiert, maximale Serumspiegel werden nach 1 bis 1,5 Stunden erzielt.

Die Plasma-Eiweißbindung beträgt 82%. Propylthiouracil ist plazentagän-gig und in niedrigen Konzentrationen (0.007 - 0.077% einer Einzeldosis) in der Muttermilch nachweisbar.

Biotransformation und Elimination

Thyreostatika werden in der Schild-drüse mit Hilfe eines aktiven Trans-portmechanismus angereichert. Ob-wohl im Serum nach 8 Stunden kein Propylthiouracil mehr messbar ist, liegt die Wirkdauer einer größeren Einzeldosis auf Grund der starken Ak-kumulation in der Schilddrüse bei 6 bis 8 Stunden.

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Propylthiouracil beträgt ca. 1 bis 2 Stunden. Ungefähr 35% des Arznei-mittels wird in intakter und konjugier-ter Form innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei besonderen Gruppen

Ältere Patienten:

Hierzu liegen keine speziellen Daten über Propylthiouracil vor.

Einschränkung der Nierenfunktion:

Die Elimination kann bei Niereninsuffi-zienz verzögert sein, daher ist in sol-chen Fällen eine niedrige Dosis zu wählen.

Einschränkung der Leberfunktion:

Die Metabolisierung bzw. Elimination kann bei Leberinsuffizienz verzögert sein, daher ist in solchen Fällen eine niedrige Dosis zu wählen.

Siehe hierzu auch 4.2. Dosierung und Art der Anwendung.

5.3. Präklinische Daten zur Sicher-heit

1. a) Akute Toxizität

Die akute letale Dosis von Propylthi-ouracil bei Ratten liegt bei 4 g/kg Kör-pergewicht bei oraler Applikation.

1. b) Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subchroni-schen Toxizität an Ratten bei unter-schiedlichen Applikationsarten wurden dosisabhängig toxische Effekte in Form von Reduktion der Körperge-wichtsentwicklung, Hyperplasie der Schilddrüse und der Nebenschild-drüse, Leukopenie und Hepatomegalie gefunden.

1. c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Propylthiouracil ist nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen unter-sucht. Bisherige Ergebnisse aus man-gelhaft durchgeführten In-vitro-Tests waren negativ. Im Tierexperiment wur-den in mehreren Spezies nach oraler Verabreichung erhöhte Raten an Schilddrüsentumoren sowie Hypophy-senadenome beobachtet. In Kombina-tion mit bekannten Kanzerogenen wurde eine Steigerung des Effektes beobachtet. Zuverlässige Daten zur Tumorinduktion nach thyreostatischer Therapie mit Propylthiouracil beim Menschen liegen nicht vor.

1. d) Reproduktionstoxikologie

In tierexperimentellen Untersuchungen an Ratten wurden neben den überstei-gerten pharmakodynamischen Wirkun-gen (perinatale Hypothyreose mit normochromer Anämie) sowohl endo-krinologische als auch neurologische und Verhaltensauffälligkeiten bei den Jungtieren beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGA-BEN

6.1. Liste der sonstigen Bestand-teile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Talkum, Glycerol 85%, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisquellstärke

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

Nach Ablauf des Verfalldatums sollen die Tabletten nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnah-men für die Aufbewahrung

Im Originalbehältnis lagern. Die Fla-sche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schüt-zen.

Die Flasche im Umkarton aufbewah-ren, um den Inhalt vor Licht zu schüt-zen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnis-ses

Plastik-Flasche mit Deckel

OP mit 50 (N2) weißen Tabletten

OP mit 100 (N3) weißen Tabletten

AP mit 250 weißen Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr ge-bracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnah-men für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hemony Pharmaceutical Germany GmbH

Plan 5

20095 Hamburg

8. ZULASSUNGSNUMMER

6896373.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

21.08.1997

10. STAND DER INFORMATION

01/2026