Tigecyclin Piramal 50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

Anlage 1

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 7000543.00.00

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    bezeichnung des arzneimittels

Tigecyclin Piramal 50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Tigecyclin.

Nach Rekonstitution enthält die Lösung 10 mg/1 ml Tigecyclin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Oranger Pulverkuchen oder Pulver.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Tigecyclin Piramal ist zur Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab 8

Jahren angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

diabetischen Fußes (siehe Abschnitt 4.4);

Tigecyclin Piramal sollte nur in solchen Situationen angewendet werden, bei denen andere alternative Antibiotika nicht geeignet sind (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen

Wirkstoffen sind zu berücksichtigen

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 5 bis 14 Tagen.

Die Dauer der Behandlung sollte sich nach dem Schweregrad und Ort der Infektion sowie nach dem klinischen Ansprechen des Patienten richten.

Kinder und Jugendliche (8 bis 17 Jahre)

Tigecyclin darf zur Behandlung von Patienten ab 8 Jahren nur nach Rücksprache mit einem Arzt, der entsprechende Erfahrung in der Behandlung von Infektionskran­kheiten hat, eingesetzt werden.

Kinder im Alter von 8 bis <12 Jahren: 1,2 mg/kg Tigecyclin alle 12 Stunden intravenös bis zu einer Maximaldosis von 50 mg alle 12 Stunden für 5 bis 14 Tage.

Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren: 50 mg Tigecyclin alle 12 Stunden für 5 bis 14 Tage.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh A und Child-Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten (einschließlich Kindern und Jugendlichen) mit schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh C) sollte die Tigecyclin-Dosis um 50 % reduziert werden. Die Dosis für Erwachsene sollte nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden reduziert werden. Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und in Hinblick auf ein Ansprechen der Behandlung überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tigecyclin Piramal wurde bei Kindern unter 8 Jahren nicht untersucht. Es sind keine Daten verfügbar. Tigecyclin Piramal sollte aufgrund einer möglichen Zahnverfärbung bei Kindern unter 8 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Art der Anwendung

Tigecyclin darf nur als 30– bis 60-minütige intravenöse Infusion gegeben werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 6.6). Bei Kindern und Jugendlichen sollte Tigecyclin möglichst als 60-minütige Infusion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor seiner Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe können überempfindlich gegen Tigecyclin sein.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

In klinischen Studien bei komplizierten Haut- und Weichgewebsin­fektionen (cSSTI), komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI), Infektionen des diabetischen Fußes, nosokomialer Pneumonie sowie bei Studien mit resistenten Erregern wurde bei den mit Tigecyclin behandelten Patienten eine numerisch höhere Mortalitätsrate als unter der Vergleichsmedi­kation beobachtet. Die Gründe hierfür sind unbekannt, eine schlechtere Wirkung und Verträglichkeit als bei der Studienvergle­ichsmedikation können jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Superinfektionen

In klinischen Studien bei Patienten mit cIAI-Infektionen kam es zu Wundheilungsstörun­gen an der Operationswunde im Zusammenhang mit Superinfektionen. Patienten mit Wundheilungsstörun­gen sollten bezüglich einer Superinfektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Superinfektionen, insbesondere nosokomiale Pneumonien, entwickeln, scheinen die Behandlungser­gebnisse schlechter zu sein. Die Patienten sollten daher engmaschig im Hinblick auf eine Entwicklung von Superinfektionen überwacht werden. Wenn sich nach Beginn der Therapie mit Tigecyclin herausstellt, dass der Infektfokus ein anderer als cSSTI oder cIAI ist, sollte der Einsatz einer alternativen antibakteriellen Therapie erwogen werden, die bei der vorliegenden speziellen Infektion nachgewiesenermaßen wirksam ist.

Anaphylaxie

Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über Anaphylaxie/a­naphylaktoide Reaktionen mit potenziell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Leberversagen

Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über Fälle von Leberschäden mit einem vorwiegend cholestatischen Verlauf berichtet, einschließlich einiger Fälle von Leberinsuffizienz mit tödlichem Ausgang. Obwohl eine Leberinsuffizienz bei mit Tigecyclin behandelten Patienten aufgrund von vorliegenden Begleiterkrankungen oder gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auftreten kann, sollte ein möglicher Zusammenhang mit Tigecyclin erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe

Antibiotika der Glycylcyclin-Gruppe ähneln strukturell der Tetracyclin-Gruppe. Tigecyclin kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie andere Tetracycline führen. Diese Nebenwirkungen können Photosensitivität, Pseudotumor cerebri, Pankreatitis und eine antianabolische Wirkung mit erhöhten BUN (Blut-Harnstoff-Stickstoff)-Werten, Azotämie, Azidose und Hyperphosphatämie umfassen (siehe Abschnitt 4.8).

Koagulopathie

Tigecyclin könnte sowohl die Prothrombinzeit (PTZ) als auch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern. Des Weiteren wurde unter der Anwendung von Tigecyclin auch über Hypofibrinogenämie berichtet. Aus diesem Grund sollten Blutgerinnungspa­rameter, z. B. PTZ oder andere geeignete Untersuchungen der Gerinnungshemmung, einschließlich Fibrinogen im Blut, vor dem Beginn der Behandlung mit Tigecyclin und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Bei schwer kranken Patienten sowie bei Patienten, die auch Antikoagulanzien anwenden, ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Pankreatitis

Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über das gelegentliche Auftreten einer akuten Pankreatitis, die schwerwiegend verlaufen kann, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose einer akuten Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei mit Tigecyclin behandelten Patienten klinische Symptome oder Anzeichen einer Pankreatitis oder entsprechende Laborwertanomalien auftreten. Die meisten der berichteten Fälle traten nach mindestens 1 Behandlungswoche auf und wurden auch bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren für eine Pankreatitis berichtet. Der Zustand der Patienten verbesserte sich in der Regel nach Einstellung der Behandlung. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte der Abbruch einer Behandlung mit Tigecyclin in Betracht gezogen werden.

Grunderkrankungen

Die Erfahrungen mit einer Anwendung von Tigecyclin zur Behandlung von Infektionen bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen sind begrenzt.

In klinischen Studien zu cSSTI waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung Weichgewebsin­fektionen (58,6 %) gefolgt von größeren Abszessen (24,9 %). Patienten mit einer schweren Grunderkrankung, wie z. B. einer geschwächten Immunabwehr, infiziertem Dekubitalulkus oder einer Infektion mit einer erforderlichen Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen (z. B. nekrotisierende Fasziitis), waren nicht eingeschlossen. Eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten, wie z. B. Diabetes (25,8 %), peripheren vaskulären Erkrankungen (10,4 %), intravenösem Substanzmissbrauch (4,0 %) und positiver HIV-Infektion (1,2 %), wurde in die klinischen Studien aufgenommen. Es liegen ebenfalls nur begrenzte Erfahrungswerte zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (3,4 %) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen besondere Vorsicht angebracht. Die Ergebnisse einer großen Studie bei Patienten mit Infektionen des diabetischen Fußes zeigten, dass Tigecyclin weniger wirksam als die Vergleichsmedi­kation war. Daher wird Tigecyclin bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.1).

In klinischen Studien zu cIAI waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50,3 %) gefolgt von anderen Diagnosen, weniger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9,6 %), intestinale Perforation (9,6 %) intraabdominellen Abszess (8,7 %), Magen- oder Duodenalperforation (8,3 %), Peritonitis (6,2 %) und komplizierte Divertikulitis (6,0 %). Von diesen Patienten hatten 77,8 % eine chirurgisch diagnostizierte Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Krankheiten, wie z. B. Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE-II-Score > 15 (3,3 %) oder mit klinisch sichtbaren multiplen abdominellen Abszessen (11,4 %). Es liegt wenig Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5,6 %) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen besondere Vorsicht angebracht.

Bei der Anwendung von Tigecyclin bei schwerstkranken Patienten mit cIAI infolge einer klinisch sichtbaren intestinalen Perforation oder bei Patienten mit beginnender Sepsis oder septischem Schock (siehe Abschnitt 4.8) sollte die Anwendung einer Kombinationsthe­rapie mit anderen Antibiotika in Erwägung gezogen werden.

Die Auswirkung einer Cholestase auf die Pharmakokinetik von Tigecyclin wurde nicht ausreichend untersucht. Die biliäre Ausscheidung macht ungefähr 50 % der gesamten Tigecyclin-Ausscheidung aus. Daher sollten Patienten mit Cholestase engmaschig überwacht werden.

Die Prothrombinzeit oder ein anderer geeigneter Antikoagulati­onstest sollte zur Überwachung der Patienten verwendet werden, wenn Tigecyclin zusammen mit Antikoagulanzien verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5).

Im Zusammenhang mit nahezu allen Antibiotika ist über pseudomembranöse Kolitis berichtet worden, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Deshalb ist es wichtig,

diese Diagnose in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach Anwendung von Antibiotika Durchfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Tigecyclin kann zu Verschiebungen der physiologischen Flora zugunsten von nicht empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, führen. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ergebnisse von Studien mit Tigecyclin an Ratten haben eine Verfärbung der Knochen gezeigt. Beim Menschen kann die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums zu einer dauerhaften Zahnverfärbung führen (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen zum Einsatz von Tigecyclin zur Behandlung von Infektionen bei Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Daher sollte die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen auf solche klinischen Situationen beschränkt sein, in denen keine alternativen antibakteriellen Behandlungen verfügbar sind.

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufige Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.8). Auf eine mögliche Dehydratation sollte geachtet werden. Bei Kindern und Jugendlichen sollte Tigecyclin möglichst als 60-minütige Infusion gegeben werden.

Bauchschmerzen werden bei Kindern wie auch bei Erwachsenen häufig berichtet. Bauchschmerzen können ein Anzeichen von Pankreatitis sein. Wenn sich eine Pankreatitis entwickelt, sollte die Behandlung mit Tigecyclin abgebrochen werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Tigecyclin und regelmäßig während der Behandlung sollten Leberfunktionstests durchgeführt und die Gerinnungspara­meter, hämatologischen Parameter sowie Amylase und Lipase überwacht werden.

Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit und wegen eines möglichen Zusammenhangs zwischen Tigecyclin und einer permanenten Zahnverfärbung sollte Tigecyclin Piramal bei Kindern unter 8 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Tigecyclin und Warfarin (25 mg als Einzeldosis) an gesunden Probanden führte zu einer Abnahme der Clearance von R-Warfarin und S-Warfarin um 40 % bzw. 23 % und zu einem Anstieg der AUC um 68 % bzw. 29 %. Dieser Interaktionsmecha­nismus wurde bislang noch nicht aufgeklärt. Vorliegende Daten lassen nicht darauf schließen, dass diese Interaktion zu signifikanten INR-Veränderungen führen kann. Dennoch sollten entsprechende Blutgerinnungspa­rameter engmaschig überwacht werden, wenn Tigecyclin gleichzeitig mit Antikoagulanzien verabreicht wird, da Tigecyclin sowohl die Prothrombinzeit (PTZ) als auch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern kann (siehe Abschnitt 4.4). Warfarin beeinflusst nicht das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin.

Tigecyclin wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Daher geht man davon aus, dass die Clearance von Tigecyclin nicht von Wirkstoffen beeinflusst wird, die die Aktivität der CYP-450-Isoenzyme hemmen oder induzieren. In vitro ist Tigecyclin weder ein kompetitiver noch ein irreversibler Hemmer der CYP-450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2).

Tigecyclin zeigte bei der Anwendung an Probanden in der empfohlenen Dosis keine Auswirkungen auf die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der Resorption oder auf die Clearance von Digoxin (0,5

mg gefolgt von 0,25 mg tgl.). Digoxin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Tigecyclin zusammen mit Digoxin gegeben wird.

In In-vitro -Studien wurde kein Antagonismus zwischen Tigecyclin und anderen häufig verwendeten Antibiotikaklassen beobachtet.

Die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika und oralen Kontrazeptiva kann die Wirksamkeit der oralen Kontrazeptiva reduzieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tigecyclin und Calcineurinin­hibitoren, wie z. B. Tacrolimus oder Cyclosporin, kann es zu einem Anstieg der Serum-Talspiegel der Calcineurinin­hibitoren kommen. Die Serumkonzentra­tionen von Calcineurinin­hibitoren sollten demnach während der Behandlung mit Tigecyclin überwacht werden, um Arzneimittelto­xizitäten zu vermeiden.

Eine In-vitro -Studie ergab, dass Tigecyclin ein P-gp Substrat ist. Die gleichzeitige Gabe von P-gp Inhibitoren (z. B. Ketoconazol oder Cyclosporin) oder P-gp Induktoren (z. B. Rifampicin) kann die Pharmakokinetik von Tigecyclin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

4.6     fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten für die Verwendung von Tigecyclin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Wie auch Antibiotika der TetracyclinGruppe kann Tigecyclin beim Fötus in der letzten Hälfte der Schwangerschaft und bei Kindern unter 8 Jahren zu dauerhaften Zahnschäden (Verfärbung und Verlust des Zahnschmelzes) und zu einer Verzögerung der Knochenbildung führen. Das ergibt sich aus der Anreicherung in Geweben mit hohem Calciumgehalt und der Bildung von Calciumchelat­komplexen (siehe Abschnitt 4.4). Tigecyclin sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Tigecyclin aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tigecyclin/seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten vom Tier zeigten, dass Tigecyclin/seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tigecyclin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Tigecyclin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Tigecyclin auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Nichtklinische Studien mit Tigecyclin in Ratten ergaben keine Hinweise auf eine schädigende Wirkung in Bezug auf die Fertilität oder Fortpflanzungsfähig­keit. Bei weiblichen Ratten zeigten sich bei Expositionen bis zum 4,7-Fachen der Tagesdosis im Vergleich zum Menschen (auf Basis der AUC) keine substanzspezi­fischen Auswirkungen auf die Ovarien oder den Östruszyklus (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Es kann Schwindel auftreten, sodass die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Phase-3– und 4-Studien wurden insgesamt 2.393 cSSTI- und cIAI-Patienten mit Tigecyclin behandelt.

Die häufigsten arzneimittelbe­dingten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren reversible Übelkeit (21 %) und Erbrechen (13 %), die normalerweise zu Behandlungsbeginn auftraten (an Behandlungstag 1 und 2) und deren Schweregrad im Allgemeinen leicht bis mittelschwer war.

Die Nebenwirkungen von Tigecyclin, einschließlich Berichten aus klinischen Studien und nach Markteinführung, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Tabellarisches Verzeichnis der Nebenwirkungen

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen:

Nebenwirkungen von Antibiotika (Klasseneffekt)

Pseudomembranöse Kolitis, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Verschiebungen der physiologischen Flora zugunsten von nicht empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen von Tetracyclinen (Klasseneffekt)

Antibiotika der Glycylcyclin-Gruppe ähneln strukturell der Tetracyclin-Gruppe. Nebenwirkungen der Tetracyclin-Gruppe können Photosensitivität, Pseudotumor cerebri, Pankreatitis und eine antianabolische Wirkung mit erhöhten BUN-Werten, Azotämie, Azidose und Hyperphosphatämie, umfassen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Tigecyclin während des Zahnwachstums kann zu einer dauerhaften Zahnverfärbung führen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Phase-3– und 4-Studien zu cSSTI und cIAI wurden infektionsbedingte schwere Nebenwirkungen bei den mit Tigecyclin behandelten Patienten (7,1 %) häufiger berichtet als unter den Vergleichssub­stanzen (5,3 %). Bei Sepsis/ septischem Schock wurden signifikante Unterschiede zwischen Tigecyclin (2,2 %) und den Vergleichssub­stanzen (1,1 %) beobachtet.

Veränderungen von AST und ALT wurden bei den mit Tigecyclin behandelten Patienten häufiger in der Phase nach Therapieende beobachtet als bei den mit den Vergleichssub­stanzen behandelten Patienten, bei denen dies häufiger während der aktiven Therapiephase auftrat.

In allen cSSTI – und cIAI-Studien der Phasen 3 und 4 kam es bei 2,4 % (54/2.216) der Tigecyclin-Patienten und bei 1,7 % (37/2.206) der Patienten unter den aktiven Vergleichssub­stanzen zu Todesfällen.

Kinder und Jugendliche

Aus 2 Pharmakokine­tikstudien liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). In diesen Studien wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsbedenken zu Tigecyclin beobachtet.

In einer offenen Pharmakokinetik­studie mit ansteigender Einfachdosierung wurde die Sicherheit von Tigecyclin bei 25 Kindern im Alter von 8 bis 16 Jahren, die sich kurz vorher von einer Infektion erholt hatten, untersucht. Das Nebenwirkungsprofil von Tigecyclin entsprach bei diesen 25 Probanden grundsätzlich dem bei Erwachsenen.

Die Sicherheit von Tigecyclin wurde auch in einer offenen Pharmakokinetik­studie mit ansteigender Mehrfachdosierung bei 58 Kindern im Alter von 8 bis 11 Jahren mit cSSTI (n = 15), cIAI (n = 24) oder ambulant erworbener Pneumonie (n = 19) untersucht. Das Nebenwirkungspro­fil von

Tigecyclin entsprach bei diesen 58 Probanden grundsätzlich dem bei Erwachsenen, mit Ausnahme von Übelkeit (48,3 %), Erbrechen (46,6 %) und erhöhter Lipase im Serum (6,9 %), die bei Kindern häufiger auftraten als bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung vor. Die intravenöse Verabreichung von Tigecyclin in einer 300-mg-Einzeldosis über einen Zeitraum von 60 Minuten führte bei gesunden Probanden zu vermehrtem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen. Tigecyclin wird durch Hämodialyse nicht in signifikanten Mengen eliminiert.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung , Tetracycline, ATC-Code: J01AA12

Wirkmechanismus

Tigecyclin, ein Glycylcyclin-Antibiotikum, hemmt die Translation bei der bakteriellen Proteinsynthese, indem es an die 30S-Untereinheit der Ribosomen bindet und die Anlagerung der Aminoacyl-tRNA-Moleküle an die ribosomale Akzeptorstelle (A-Site) verhindert. Dadurch wird der Einbau von Aminosäureresten in wachsende Peptidketten verhindert.

Im Allgemeinen besitzt Tigecyclin eine bakteriostatische Wirkung. Bei Enterococcus spp., Staphylococcus aureus und Escherichia coli wurde bei einer Tigecyclin-Konzentration, die dem 4Fachen der minimalen Hemmkonzentration (MHK) entspricht, eine Reduktion der Keimzahl um 2 Zehnerpotenzen beobachtet.

Resistenzmecha­nismus

Tigecyclin ist in der Lage, die beiden wichtigsten Mechanismen einer Tetracyclin-Resistenz zu überwinden: den ribosomalen Schutz und Efflux. Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin- und Minocyclin-resistenten Isolaten unter den Enterobacterales aufgrund der Multidrug-Resistenz (MDR)-Efflux-Pumpen beobachtet. Es existiert keine auf dem Angriffspunkt der Antibiotika beruhende Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und den meisten anderen Antibiotikaklassen.

Tigecyclin ist empfindlich gegen chromosomale Multidrug-Efflux-Pumpen von Proteeae und Pseudomonas aeruginosa. Erreger der Proteeae -Gruppe (Proteus spp., Providencia spp. und Morganella spp.) sind im Allgemeinen weniger empfindlich gegenüber Tigecyclin als andere Spezies der Enterobacterales. Ursache der verminderten Empfindlichkeit bei diesen Stämmen war eine Überexpression der unspezifischen AcrAB-Multidrug-Efflux-Pumpe. Ursache der

verminderten Empfindlichkeit bei Acinetobacter baumannii war eine Überexpression der AdeABC-Efflux-Pumpe.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die vom Europäischen Ausschuss für die Prüfung der Empfindlichkeit gegenüber antimikrobiellen Mitteln (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) [Ref: The EUCAST breakpoints table version 12.0] lauten wie folgt:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,53 mg/L und R > 0,53 mg/L

Streptococcus spp. außer S. pneumoniae S ≤ 0,1253 mg/L und R > 0,1253 mg/L

Enterococcus spp. S ≤ 0,252 mg/L und R > 0,252 mg/L

Enterobacteri­aceae S ≤ 0,52,3(A,B) mg/L und R > 0,52,3(A,B) mg/L

. Für die Bestimmung der MHK der Tigecyclin-Bouillon-Mikrodilution muss das Medium am Tag der Verwendung frisch zubereitet werden.

3/A. Bei anderen Enterobacterales variiert die Aktivität von Tigecyclin zwischen unzureichend bei Proteus spp., Morganella morganii und Providencia spp. und variabel bei anderen Arten. Für weitere Informationen si­ehe.

B. Zonendurchmesser-Breakpoints nur für E. coli validiert. Für C. koseri ist eine MIC-Methode zu verwenden.

Bezug: EUCAST:. Abgerufen am 22/9/2022

Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intraabdominellen Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten, PK-/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die Kategorie „empfindlich“ angegeben.

Es liegen nur begrenzte Hinweise zur klinischen Wirksamkeit von Tigecyclin gegen Enterokokken vor. Jedoch konnte die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin in klinischen Studien bei polymikrobiellen intraabdominellen Infektionen gezeigt werden.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Im Bedarfsfall sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn die örtliche Resistenzsituation derart ist, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei einigen Infektionen fraglich ist.

Erreger

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus spp. †

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Streptokokken der Anginosus- Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus )

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der Viridans-Gruppe

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium perfringens †

Peptostreptococ­cus spp. †

Prevotella spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter cloacae*

Klebsiella aerogenes

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides-fragilis- Gruppe †

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

aufeinanderfolgende Tage, mit der Möglichkeit, an oder nach Tag 4 auf ein orales Antibiotikum umgestellt zu werden. Die klinische Heilung wurde 10 bis 21 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis der Behandlung beurteilt. In der folgenden Tabelle wurde das klinische Ansprechen in der modifizierten Intent-to-treat-Population (mITT) zusammengefasst.

Die oben gezeigten Daten zur Wirksamkeit sollten mit Vorsicht betrachtet werden, da in dieser Studie weitere Antibiotika als Begleitmedikation zulässig waren. Auch sollte die geringe Patientenzahl berücksichtigt werden.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Tigecyclin wird intravenös verabreicht. Daher beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %.

Verteilung

In klinischen Studien lag die In-vitro -Plasmaprotein­bindung von Tigecyclin bei den untersuchten Konzentrationen (0,1 bis 1,0 Mikrogramm/ml) ungefähr im Bereich von 71 % bis 89 %.

Pharmakokinetik­studien an Tieren und Menschen haben gezeigt, dass Tigecyclin sich gut in den Geweben verteilt.

Bei Ratten, die Einzel- oder Mehrfachdosen von 14C-Tigecyclin erhielten, war die Radioaktivität in den meisten Geweben gut verteilt, wobei die höchste Gesamtexposition in Knochenmark, Speicheldrüsen, Schilddrüse, Milz und Niere beobachtet wurde. Beim Menschen lag das Steady-State-Verteilungsvolumen von Tigecyclin bei durchschnittlich 500 bis 700 l (7 bis 9 l/kg). Dies zeigt, dass Tigecyclin in großem Maße über das Plasmavolumen hinaus verteilt wird und sich in den Geweben anreichert.

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Tigecyclin die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen passiert.

In klinischen Studien zur Pharmakologie mit einem Dosierungsschema von 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden betrug die Maximalkonzen­tration Cmax im Steady State von Tigecyclin im Serum 866 ± 233 ng/ml für 30-minütige und 634 ± 97 ng/ml für 60-minütige Infusionen.

Die AUC0–12 h betrug 2.349 ± 850 ng x h/ml im Steady State.

Biotransformation

Im Durchschnitt werden weniger als 20 % Tigecyclin metabolisiert. Nach der Verabreichung von 14C-Tigecyclin an gesunde männliche Probanden wurde hauptsächlich Tigecyclin als 14C-markierte Substanz in Urin und Fäzes gefunden. Ebenso wurden auch ein Glucuronid, ein N-Acetyl-Metabolit und ein Tigecyclin-Epimer gefunden.

In-vitro-Studien an Lebermikrosomen des Menschen zeigen, dass Tigecyclin kein kompetitiver Hemmstoff des Arzneimittelme­tabolismus der 6 Cytochrom-P (CYP)-450-Isoenzyme 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Weiterhin zeigte Tigecyclin keine NADPH-abhängige Hemmung von CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A, unter Annahme der Abwesenheit der Mechanismusges­tützten Inhibition der CYP Enzyme.

Elimination

Der Nachweis der gesamten Radioaktivität in Fäzes und Urin nach Verabreichung von 14C-Tigecyclin weist darauf hin, dass 59 % der Dosis über die Galle und die Fäzes und 33 % mit dem Urin ausgeschieden werden. Insgesamt betrachtet ist der primäre Ausscheidungsweg für Tigecyclin die biliäre Ausscheidung von unverändertem Tigecyclin. Glucuronidierung und renale Ausscheidung von unverändertem Tigecyclin stellen sekundäre Ausscheidungswe­ge dar.

Nach intravenöser Infusion beträgt die Gesamtclearance von Tigecyclin 24 l/h. Die renale Clearance liegt bei ungefähr 13 % der Gesamtclearance. Nach Mehrfachgabe zeigt Tigecyclin eine polyexponentielle Ausscheidung aus dem Serum mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminationshal­bwertszeit von 42 Stunden, wobei große interindividuelle Unterschiede bestehen.

In-vitro -Studien mit Caco-2 Zellen zeigen, dass Tigecyclin den Digoxindurchfluss nicht hemmt. Dies deutet darauf hin, dass Tigecyclin kein P-glycoprotein (P-gp) Inhibitor ist. Diese in vitro gewonnene Information passt zu dem fehlenden Einfluss von Tigecyclin auf die Clearance von Digoxin, der in der oben beschriebenen In-vivo -Studie zur Arzneimittelin­teraktion beobachtet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Eine In-vitro -Studie mit einer Zelllinie, die P-gp überexprimiert, ergab, dass Tigecyclin ein Substrat von P-gp ist. Der mögliche Beitrag des P-gp-vermittelten Transports zur In-vivo -Disposition von Tigecyclin ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Gabe von P-gp Inhibitoren (z. B. Ketoconazol oder Cyclosporin) oder P-gp Induktoren (z. B. Rifampicin) kann die Pharmakokinetik von Tigecyclin beeinflussen.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktion­sstörung änderte sich die Pharmakokinetik von Tigecyclin nach Einzeldosis nicht. Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh B und C) waren jedoch die systemische Clearance von Tigecyclin um 25 % bzw. 55 % und die Halbwertszeit von Tigecyclin um 23 % bzw. 43 % verlängert (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, n = 6) ist die Pharmakokinetik nach Einmalgabe unverändert. Bei schwerer Nierenfunktion­sstörung war die AUC 30 % höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Es wurden keine grundsätzlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen gesunden älteren und jüngeren Probanden beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tigecyclin wurde in zwei Studien untersucht. In die erste Studie wurden Kinder im Alter von 8 bis 16 Jahre aufgenommen (n = 24), die intravenös über 30 Minuten eine Einzeldosis von Tigecyclin erhielten (0,5, 1 oder 2 mg/kg bis zu einer Maximaldosis von 50 mg, 100 mg bzw. 150 mg). Die zweite Studie wurde bei Kindern im Alter von 8 bis 11 Jahren durchgeführt (n = 42), die alle 12 Stunden intravenös über 30 Minuten mehrmals Tigecyclin erhielten (0,75, 1 oder 1,25 mg/kg bis zu einer Maximaldosis von 50 mg). In diesen Studien wurde keine Initialdosis verabreicht. Die Pharmakokinetik-Parameter sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Bei Erwachsenen liegt der Zielwert für die AUC0–12h bei der empfohlenen Dosierung aus einer Initialdosis von 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden bei ca. 2.500 ng x h/ml.

Durch die populationsphar­makokinetische Analyse beider Studien wurde das Körpergewicht als Kovariate der Tigecyclin-Clearance bei Kindern ab 8 Jahren identifiziert. Ein Dosierungsschema von 1,2 mg/kg Tigecyclin alle 12 Stunden (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg alle 12 Stunden) für Kinder von 8 bis < 12 Jahren und von 50 mg alle 12 Stunden für Jugendliche von 12 bis < 18 Jahren würde wahrscheinlich zu Expositionen führen, die vergleichbar sind mit denen von Erwachsenen, welche mit dem zugelassenen Dosierungsschema behandelt werden.

Bei mehreren Kindern in dieser Studie wurden Cmax-Werte beobachtet, die höher als bei erwachsenen Patienten lagen. Daher sollte bei Kindern und Jugendlichen sorgfältig auf die Tigecyclin-Infusionsrate geachtet werden.

Geschlecht

Es bestanden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Clearance von Tigecyclin zwischen Männern und Frauen. Schätzungsweise liegt die AUC bei Frauen um 20 % höher als bei Männern.

Ethnische Gruppe

Es wurden keine Unterschiede bei der Clearance von Tigecyclin bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen beobachtet.

Körpergewicht

Die Clearance, gewichtskontro­llierte Clearance und AUC waren bei Patienten mit einem unterschiedlichen Körpergewicht nicht nennenswert unterschiedlich, einschließlich solcher mit einem Gewicht von ≥ 125 kg. Die AUC war um 24 % geringer bei Patienten mit einem Gewicht von ≥ 125 kg. Es liegen keine Daten für Patienten mit einem Gewicht von über 140 kg vor.

5.3     präklinische daten zur sicherheit

In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurde eine lymphoide Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten im Zusammenhang mit einer Knochenmarkshy­pozellularität beobachtet. Weiterhin wurden renale und gastrointestinale Effekte bei Expositionen, die der 8-fachen bzw. 10-fachen humantherapeu­tischen Tigecyclin-Tagesdosis basierend auf der AUC bei Ratten und Hunden entsprächen, beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich nach einer 2-wöchigen Gabe als reversibel.

Bei Ratten wurde eine Verfärbung der Knochen beobachtet, welche nach 2-wöchiger Applikationsdauer nicht reversibel war.

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien zeigen, dass Tigecyclin plazentagängig und im fetalen Gewebe nachweisbar ist. In Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität von Tigecyclin wurde ein vermindertes Körpergewicht der Feten bei Ratten und Kaninchen (zusammen mit einer Verzögerung der Knochenbildung) beobachtet. Tigecyclin erwies sich bei Ratten und Kaninchen

als nicht teratogen. Bis zum 4,7-Fachen der Tagesdosis beim Menschen (auf Basis der AUC) beeinträchtigte Tigecyclin das Paarungsverhalten oder die Fruchtbarkeit von Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten traten bei Expositionen, die dem bis zu 4,7-Fachen der Tagesdosis beim Menschen (auf Basis der AUC) entsprechen, keine substanzspezi­fischen Auswirkungen auf die Ovarien oder den Östruszyklus auf.

Aus Ergebnissen von Tierstudien mit 14C-markiertem Tigecyclin geht hervor, dass Tigecyclin leicht in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der nur geringfügigen oralen Bioverfügbarkeit von Tigecyclin kommt es in diesem Fall nur zu einer geringen systemischen Tigecyclin-Exposition der gesäugten Jungtiere.

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Tigecyclin durchgeführt. Hingegen fielen Kurzzeitstudien zur Genotoxizität negativ aus.

Die Verabreichung von Tigecyclin als intravenöse Bolusinjektion wurde in tierexperimentellen Studien mit einer Histaminfreisetzung in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung wurde bei Ratten und Hunden bei AUC-basierten Exposition, die dem 14– bzw. 3-Fachen der Tagesdosis für Menschen entsprechen, beobachtet.

Bei Ratten wurde nach Gabe von Tigecyclin kein Anzeichen für Photosensitivität beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Arginin

Salzsäure (1N) (zur pH-Einstellung)

6.2     inkompatibilitäten

Die folgenden Wirkstoffe sollten nicht gleichzeitig über dasselbe Infusionsbesteck wie Tigecyclin verabreicht werden: Amphotericin B, Amphotericin-B-Lipid-Komplex, Diazepam, Esomeprazol, Omeprazol sowie intravenöse Lösungen, die zu einem Anstieg des pH-Werts auf über 7 führen könnten.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen als den in Abschnitt 6.6 genannten Arzneimitteln vermischt werden.

6.3     dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Nach der Rekonstitution/Ver­dünnung

Nach der Rekonstitution und Verdünnung der Infusionslösung in einem Beutel oder in einem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (z. B. Glasflasche) sollte Tigecyclin-Piramal sofort angewendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

6.5     art und inhalt des behältnisses

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Piramal Critical Care B.V.

Rouboslaan 32

2252 TR Voorschoten

Niederlande

8.    zulassungsnummer

7000543.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

26 Juni 2023