TISSEEL 2ml - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Komponente 1: Kleberprotein-Lösung

Humanes Fibrinogen (als gerinnungsfähiges Protein)

91 mg/ml

Aprotinin (synthetisch)

3.000 KIE/ml

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Polysorbat 80

Komponente 2: Thrombin-Lösung

Humanes Thrombin

Kalziumchlorid Dihydrat

0,6–1,9 mg/ml

500 I.E.ml

40 µmol/ml

1 ml, 2 ml oder 5 ml Kleberprotein-Lösung (mit synthetischem Aprotinin) und 1 ml, 2 ml oder

5 ml Thrombin-Lösung (mit Kalziumchlorid Dihydrat) ergeben zusammen 2 ml, 4 ml oder 10 ml gebrauchsfertige Fibrinkleber-Lösung.

TISSEEL enthält 0,6–5 I.E./ml humanen Faktor XIII, der zusammen mit humanem Fibrinogen herausgereinig­t wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

1

2

3

Enthalten in einer Gesamtprotein­konzentration von 96– 125 mg/ml.

1 EPU (Europäische Pharmakopöe-Einheit) entspricht 1800 KIE (Kallidinogenase-Inaktivator-Einheiten). Die Thrombin-Aktivität wurde unter Verwendung des aktuellen WHO-Standards für Thrombin bestimmt.

3.    darreichungsform

Lösungen für Fibrinkleber

Die gefrorenen Lösungen sind farblos bis leicht gelblich und opaleszierend;

Nach dem Auftauen sind sie farblos bis leicht gelblich.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Unterstützende Behandlung, wenn chirurgische Standardverfahren unzureichend erscheinen (siehe Abschnitt 5.1):

– zur Verbesserung der Hämostase.

– als Gewebekleber zur Verbesserung der Wundheilung oder als Unterstützung der Naht in der Gefäßchirurgie und bei gastrointestinalen Anastomosen.

– zur Gewebeklebung, um die Haftung des abgetrennten Gewebes zu verbessern (z. B. Gewebelappen, Transplantate, Spalthaut-Transplantate [Meshgrafts], Fixierung von subkutan implantierten leichtgewichtigen (Polypropylen)-Netzen).

Die Wirksamkeit bei voll-heparinisierten Patienten wurde nachgewiesen.

4.2    dosierung und art der anwendung

TISSEEL darf nur von erfahrenen Chirurgen angewendet werden, die in der Anwendung von TISSEEL geschult wurden.

Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung von TISSEEL sollten sich immer nach dem klinischen Bedarf des Patienten richten.

Die anzuwendende Menge unterliegt verschiedenen Einflussfaktoren und schließt die Art des chirurgischen Eingriffs, die Größe der betroffenen Fläche, die Art der beabsichtigten Applikation und die Anzahl der Verabreichungen e­in.

Die Verabreichung des Produktes muss individuell durch den behandelnden Arzt festgelegt werden. Bei klinischen Prüfungen wurden in der Regel Einzeldosen von 4 bis 20 ml verabreicht. Bei einigen Eingriffen (z. B. Lebertraumata, Verklebung großer Verbrennungsflächen) können größere Volumina benötigt werden.

Die zu Beginn der Behandlung verwendete Produktmenge sollte der anatomischen Struktur bzw. der Größe der zu behandelnden Fläche entsprechen und ausreichen, um den betreffenden Bereich vollständig abzudecken. Die Anwendung kann bei Bedarf wiederholt werden. Eine Re-Applikation von TISSEEL auf einer bestehenden Schicht soll vermieden werden, da TISSEEL nicht auf einer polymerisierten Schicht haftet.

Als Richtlinie zur Klebung von Flächen gilt: 1 Packung von TISSEEL 2 ml (d. h. 1 ml Tisseel-Lösung plus

1 ml Thrombinlösung) reicht für eine Fläche von mindestens 10 cm2.

Beim Aufsprühen von TISSEEL reicht dieselbe Menge aus, um deutlich größere Flächen zu bedecken, je nach der spezifischen Indikation und dem individuellen Fall.

Es empfiehlt sich, eine möglichst dünne Schicht von TISSEEL aufzutragen, um eine übermäßige Bildung von Granulationsgewebe zu vermeiden und eine allmähliche Resorption des verfestigten Fibrinklebers zu ermöglichen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TISSEEL bei Kindern ist nicht erwiesen.

Zur epiläsionalen Anwendung.

Um die größtmögliche Sicherheit bei der Anwendung von TISSEEL zu gewährleisten, sollen die folgenden Empfehlungen befolgt werden:

Bei offener Chirurgie soll ein Druckregelgerät verwendet werden, dessen Maximaldruck höchstens 2,0 bar (28,5 psi) beträgt.

Bei minimal-invasiven/lapa­roskopischen Eingriffen soll ein Druckregelgerät verwendet werden, dessen Maximaldruck höchstens 1,5 bar (22 psi) beträgt und das ausschließlich Kohlendioxidgas verwendet.

Vor dem Aufbringen von TISSEEL muss die Wundoberfläche mittels Standardtechniken (z. B. intermittierende Anwendung von Kompressen, Tupfern, Anwendung von Saugern) getrocknet werden. Zum Trocknen der Oberfläche keine Druckluft und kein Gas verwenden.

TISSEEL darf nur auf sichtbare Applikationsstellen aufgesprüht werden.

TISSEEL darf nur gemäß den Anweisungen und unter Verwendung der Produkte und Geräte rekonstituiert bzw. verabreicht werden, die für dieses Produkt empfohlen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Für die Sprühapplikation siehe Abschnitte 4.4 und 6.6 mit besonderen Empfehlungen zum erforderlichen Druck und Gewebeabstand je nach Art des Eingriffs und zur Länge der Applikationshilfen.

Bei operativen Verfahren, die nur sehr kleine Mengen des Fibrinklebers benötigen, wird empfohlen, die ersten Tropfen des Produktes aus der Applikationskanüle herauszudrücken und zu verwerfen.

4.3    gegenanzeigen

Die alleinige Anwendung von TISSEEL ist nicht angezeigt für die Behandlung von massiven und starken arteriellen oder venösen Blutungen.

TISSEEL ist nicht angezeigt zum Ersatz von Hautnähten beim Verschluss chirurgischer Wunden.

TISSEEL darf niemals intravaskulär angewendet werden. Die intravaskuläre Anwendung kann zu lebensbedrohlichen thromboembolischen Ereignissen führen.

TISSEEL darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nur zum epiläsionalen Gebrauch. Nicht für die intravaskuläre Anwendung.

Bei versehentlicher, intravaskulärer Verabreichung können lebensbedrohliche, thromboembolische Komplikationen auftreten.

Wenn Fibrinkleber mit Hilfe von Druckgas angewendet werden, ist Vorsicht geboten.

Jede Anwendung von Druckgas birgt das Risiko einer möglichen Luft- oder Gasembolie, einer Gewebsruptur oder von Gaseinschlüssen mit nachfolgender Kompression, die lebensbedrohlich sein können.

TISSEEL soll nur als dünne Schicht aufgetragen werden. Eine zu dicke Schicht kann die Wirksamkeit des Produkts und die Wundheilung negativ beeinflussen.

Bei der Verwendung von Sprühgeräten mit Druckgasreglern zur Verabreichung von Fibrinklebern sind lebensbedrohliche/tödlic­he Luft- oder Gasembolien aufgetreten. Dieses Ereignis scheint mit der Verwendung von Spray-Sets mit höherem als dem empfohlenen Druck und/oder mit einem zu geringen

Abstand zur Gewebeoberfläche zusammenzuhängen. Das Risiko scheint höher zu sein, wenn Fibrinkleber mit Luft aufgesprüht werden, als beim Sprühen mit CO 2 und ist daher beim Aufsprühen von TISSEEL auf offene Operationswunden nicht auszuschließen.

Wird TISSEEL mittels Sprühapplikation aufgetragen, muss sichergestellt werden, dass ein Druck verwendet wird, der im vom Hersteller des Sprühgeräts empfohlenen Druckbereich liegt (siehe Tabelle 6.6 für Drücke und Abstände).

TISSEEL darf nur per Sprühapplikation verabreicht werden, wenn der Sprühabstand exakt beurteilt werden kann. Nicht näher als im empfohlenen Abstand aufsprühen.

Beim Aufsprühen von TISSEEL sollen Änderungen von Blutdruck, Puls, Sauerstoffsättigung und endexspiratorischem CO 2 überwacht werden, da die Möglichkeit einer Luft- oder Gasembolie besteht (siehe auch Abschnitt 4.2).

TISSEEL darf nicht mit EasySpray/Spray Set in umschlossenen Körperbereichen angewendet werden.

Vor der Anwendung von TISSEEL ist darauf zu achten, dass das Gebiet außerhalb der zu klebenden Fläche ausreichend geschützt/abgedeckt wird, um eine Gewebeadhäsion an nicht-erwünschten Stellen zu vermeiden.

Werden Fibrinkleber in umschlossenen Bereichen wie z. B. Gehirn oder Rückenmark angewendet, soll das Risiko von Kompressionskom­plikationen berücksichtigt werden.

Um eine vollständige Durchmischung der Kleberprotein- und Thrombinkomponente sicherzustellen, sollten unmittelbar vor Anwendung die ersten Tropfen des Produktes aus der Applikationskanüle herausgedrückt und verworfen werden.

Wie bei allen Proteinprodukten sind allergische Überempfindlichke­itsreaktionen möglich.

Eine intravaskuläre Verabreichung kann die Wahrscheinlichkeit und Schwere von akuten Überempfindlichke­itsreaktionen bei empfindlichen Patienten erhöhen.

Im Zusammenhang mit TISSEEL wurde über Überempfindlichke­its- und anaphylaktische Reaktionen (auch lebensbedrohliche, einschließlich anaphylaktischem Schock) berichtet. Anzeichen von Überempfindlichke­itsreaktionen können Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Stenoseatmung und Hypotonie einschließen. Wenn diese Symptome auftreten, muss die Anwendung sofort abgebrochen und die geeignete medizinische Schockbehandlung eingeleitet werden. Bereits appliziertes Produkt soll von der Operationsstelle entfernt werden.

TISSEEL enthält ein synthetisches Protein (Aprotinin). Auch in Fällen strikt lokaler Anwendung besteht das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion, die auf das Aprotinin zurückzuführen ist. Das Risiko scheint bei Patienten mit einer vorangegangenen Exposition erhöht zu sein, selbst wenn es damals gut vertragen wurde. Deshalb soll jede Anwendung von Aprotinin oder aprotininhaltigen Produkten in der Krankenakte vermerkt werden.

Da das synthetische Aprotinin strukturell identisch mit dem bovinen Aprotinin ist, sollte die Anwendung von TISSEEL bei Patienten mit einer Allergie gegen Rindereiweiß sorgfältig abgewogen werden.

In zwei retrospektiven, nicht randomisierten Studien in der koronaren Bypass-Chirurgie zeigten die Patienten, die Fibrinkleber erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Mortalitätsrisiko. Obwohl diese Studien keinen kausalen Zusammenhang belegen, kann ein Zusammenhang zwischen dem erhöhten Risiko und der Verabreichung von TISSEEL nicht ausgeschlossen werden. Es ist daher besondere Vorsicht geboten, um eine unerwünschte intravaskuläre Verabreichung dieses Produktes zu vermeiden.

Eine Injektion in die Nasenschleimhaut muss unbedingt vermieden werden, da dies zu thromboembolischen Komplikationen im Bereich der Arteria ophthalmica führen kann.

Eine Injektion von TISSEEL in das Gewebe birgt das Risiko einer lokalen Gewebeschädigung.

TISSEEL soll nur als dünne Schicht aufgetragen werden. Ein zu dickes Fibringerinnsel kann die Wirksamkeit des Produkts und die Wundheilung negativ beeinflussen.

Polysorbat 80 kann örtlich begrenzte Hautreizungen hervorrufen, z. B. eine Kontaktdermatitis.

Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich aus der Anwendung von Arzneimitteln ergeben, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt sind, schließen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Ab­trennung von Viren im Herstellungsver­fahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.

Diese ergriffenen Maßnahmen gelten als wirksam für umhüllte Viren wie das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatits B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus HCV sowie für das nicht-umhüllte Hepatits A-Virus (HAV).

Diese Maßnahmen können bei nicht-umhüllten Viren, wie dem Parvovirus B19, nur eingeschränkt wirksam sein. Eine Parvovirus B19-Infektion kann schwerwiegende Folgen bei Schwangeren (fötale Infektion) sowie bei Personen mit Immundefekt oder einer gesteigerten Erythropoese (z. B. hämolytische Anämie) haben.

Für Patienten, die regelmäßig oder wiederholt Fibrinkleber aus menschlichem Plasma erhalten, sollten entsprechende Impfungen (Hepatitis A und B) in Betracht gezogen werden.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von TISSEEL die Bezeichnung des Produktes und die Chargennummer zu notieren, um einen Zusammenhang zwischen dem Patienten und der verwendeten Charge herzustellen.

Arzneimittel, die oxidierte Zellulose enthalten, sollen nicht zusammen mit TISSEEL angewendet werden (siehe Abschnitt 6.2 Inkompati­bilitäten).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wie andere, vergleichbare Präparate oder Thrombin-Lösungen kann das Produkt durch den Kontakt mit Lösungen, die Alkohol, Jod oder Schwermetalle enthalten (z. B. antiseptische Lösungen), denaturiert werden. Solche Substanzen sollten vor der Anwendung des Präparats weitestgehend entfernt werden.

Siehe auch Abschnitt 6.2

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Die Unbedenklichkeit von Fibrinklebern/Hämos­tatika während der Schwangerschaft und Stillzeit wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Tierversuche sind nicht aussagekräftig, um die Sicherheit bezüglich Reproduktion, embryonaler und fötaler Entwicklung, hinsichtlich des Schwangerschaf­tsverlaufs sowie hinsichtlich der peri- und postnatalen Entwicklung zu beurteilen.

Daher darf das Präparat während der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikation verabreicht werden.

Siehe Abschnitt 4.4 zur Informationen über Parvovirus B19-Infektionen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nicht zutreffend.

4.8    nebenwirkungen

In seltenen Fällen können bei Patienten, die mit Fibrinklebern/Hämos­tatika behandelt werden, Überempfindlichke­its- oder allergische Reaktionen auftreten (z. B. Angioödeme, Brennen und Stechen an der Applikationsstelle, Bradykardie, Bronchospasmus, Schüttelfrost, Atembeschwerden, Flush, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Juckreiz, Ruhelosigkeit, Parästhesien, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen und Stenoseatmung). Es wurden auch über anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischen Schock mit tödlichem Ausgang berichtet.

In Einzelfällen sind diese Reaktionen bis zur schweren Anaphylaxie fortgeschritten. Solche Reaktionen können besonders dann beobachtet werden, wenn das Präparat wiederholt oder bei Patienten angewendet wird, bei denen bereits früher eine Überempfindlichkeit gegenüber Aprotinin (siehe Abschnitt 4.4) oder einen anderen Bestandteil des Produkts aufgetreten ist.

Selbst wenn eine wiederholte Behandlung mit TISSEEL gut vertragen wurde, kann eine weitere Anwendung von TISSEEL oder eine systemische Verabreichung von Aprotinin schwere, anaphylaktische Reaktionen zur Folge haben.

In seltenen Fällen können Antikörper gegen Bestandteile des Fibrinklebers/Hämos­tatikums auftreten.

Eine versehentliche, intravaskuläre Injektion kann zu thromboembolischen Ereignissen und DIC führen. Zudem besteht das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Sicherheit vor übertragbaren Erregern siehe Abschnitt 4.4.

Die in diesem Abschnitt angeführten Nebenwirkungen wurden im Rahmen von klinischen Prüfungen der Sicherheit und Wirksamkeit von TISSEEL und im Rahmen von Anwendungsbeo­bachtungen von BaxterFibrinklebern berichtet (in der unten dargestellten Nebenwirkungssta­belle mit a p gekennzeichnet). In den klinischen Studien wurde TISSEEL zur Verbesserung der Hämostase in der kardiovaskulären Chirurgie, beim totalen Hüftgelenksersatz und bei Operationen an Leber und Milz verabreicht. Andere klinische Studien umfassten die Klebung von Lymphgefäßen bei Patienten mit Entfernung axillärer Lymphknoten, die Klebung von Colonanastomosen und die Duraklebung in der Fossa posterior. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die im Rahmen von Anwendungsbeo­bachtungen aufgetreten sind, können nicht abgeschätzt werden. Wann immer möglich wurde der obere Grenzwert mit einem 95 %igen Konfidenzintervall berechnet, indem die „Rule of Three“ in der nachfolgend dargestellten Weise angewendet wurde: 3/1146 = 0.0026 oder 0.26 % , bedeutet „gelegentlich“ (wobei 1146 die Anzahl aller Patienten darstellt, die TISSEEL in Klinischen Prüfungen erhalten hat. Diese Daten sind in die Fachinformation eingegangen).

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* Anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock schließen einen tödlichen Ausgang mit ein.

** Als Ergebnis intravaskulärer Anwendung in den Sinus petrosus superior.

Wie bei anderen Fibrinklebern sind lebensbedrohliche/tödlic­he Luft-oder Gasembolien beim Einsatz von Medizinproduk­ten mit

Druckluft oder Gas aufgetreten; diese Ereignisse scheinen im Zusammenhang mit einer unkorrekten Anwendung des

Sprühsystems zu stehen (d.h. höherer Druck als empfohlen, zu geringer Gewebsabstand)

p Nebenwirkungen, die im Rahmen von Anwendungsbeo­bachtungen beobachtet wurden.

Klassenreaktionen

Andere Nebenwirkungsre­aktionen, die bei der Produktklasse der Fibrinkleber/Hämos­tatika auftreten, schließen ein: Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Irritationen an der Auftragsstelle, Brustbeschwerden, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Lethargie, Ruhelosigkeit und Erbrechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Straße 5159, 63225 Langen, Telefon +49 6 10 37 70, Telefax: +49 61 03 77 12 34, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lokale Hämostatika, Kombinationen, ATC-Code: B02BC30; Gewebekleber, ATC-Code: V03AK

Das Fibrinklebesystem imitiert die letzte Phase der physiologischen Blutgerinnung. Fibrinogen wird durch Aufspaltung in Fibrinmonomere und Fibrinopeptide in Fibrin umgewandelt. Die Fibrinmonomere bilden durch Aggregation ein Fibringerinnsel. Faktor XIIIa, der durch die gemeinsame Wirkung von Thrombin und Kalziumionen aus Faktor XIII gebildet wird, stabilisiert das Gerinnsel durch Quervernetzung der Fibrinfasern.

Bei fortschreitender Wundheilung wird durch Plasmin eine erhöhte fibrinolytische Aktivität induziert und der Abbau von Fibrin zu Fibrinabbaupro­dukten initiiert. Dieser proteolytische Abbau von Fibrin wird durch Antifibrinolytika gehemmt. Aprotinin ist als Antifibrinolytikum in TISSEEL enthalten, um einen vorzeitigen Abbau des Gerinnsels zu verhindern.

Zum Nachweis der Wirksamkeit wurden In-vivo -Studien an 4 Tiermodellen, die die Situation im Patienten möglichst genau imitierten, durchgeführt. TISSEEL war hinsichtlich der primären und sekundären Hämostase sowie der Wundheilung wirksam.

Klinische Studien zum Nachweis der Hämostase und der Unterstützung der Naht wurden bei einer Gesamtzahl von 213 Patienten (120 in der TISSEEL-Gruppe und 93 in der Kontroll-Gruppe) durchgeführt. Es wurden gefäßchirurgische Eingriffe mit Gefäßprothesen unter Verwendung von gerecktem Polytetrafluoräthy­len vorgenommen und zwar bei insgesamt 70 Patienten (35 in der TISSEEL-Gruppe und 35 in der KontrollGruppe). Weiterhin wurden bei einer Gesamtzahl von 317 Patienten Leber-Teilresektionen durchgeführt (135 in der TISSEEL-Gruppe und 160 Patienten, behandelt mit einem einmal-virusinaktiviertem Vorgängerprodukt als Kontrolle). Es wurden auch herzchirurgische Eingriffe mit kardiopulmonalem Bypass und medianer Sternotomie durchgeführt.

Die Wirksamkeit von TISSEEL als Unterstützung bei konventionellen chirurgischen Methoden wurde in einer randomisierten, kontrollierten, prospektiven, Einzelzentrums-Studie beim Verkleben von Kolonanastomosen an Trauma-Patienten mittels temporärem Kolostomie-Verschluss nachgewiesen. Es wurden dabei im Jahre 1986 eine Gesamtzahl von 120 Patienten (61 in der TISSEEL-Gruppe und 59 in der Kontroll-Gruppe) behandelt.

Die Wirksamkeit von TISSEEL bei der Fixierung von subkutan implantierten leichtgewichtigen (Polypropylen)-Netzen wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Studie, durchgeführt von 2009 – 2012, bestätigt. Im Vergleich zu einer primären Naht (PN) als Kontrolle wurde TISSEEL benutzt um ein leichtgewichtiges Netz in der Onlay- (OMR, N=188, p=0,0016 vs. PN) und Sublay-Position (SMR, N=185, p=0,05 vs. PN) zu fixieren um das Gewebe zu verstärken und Narbenhernien in einer HochrisikoPati­entengruppe vorzubeugen. Es ergab sich kein Unterschied zwischen OMR und SMR (p=0,31).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

TISSEEL ist nur zum epiläsionalen Gebrauch indiziert. Eine intravaskuläre Verabreichung ist kontraindiziert. Folglich wurden keine pharmakokinetischen Studien zur intravaskulären Anwendung beim Menschen durchgeführt.

Pharmakokinetik­studien an Labortieren verschiedener Spezies wurden nicht durchgeführt.

Fibrinkleber/Hämos­tatika werden wie körpereigenes Fibrin mittels Fibrinolyse und Phagozytose metabolisiert.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Aufgrund seiner Beschaffenheit und der speziellen Art der Anwendung und Wirkungsweise (in der Regel einmalige, nur in Ausnahmefällen wiederholte Applikation weniger ml, lokale Wirksamkeit ohne systemische

Wirkung oder Verteilung in andere Organe oder Gewebe) liegen keine präklinischen Daten zur Sicherheit von TISSEEL hinsichtlich chronischer Toxizität, sowie Kanzerogenität, reproduktiver- und Entwicklungsto­xizität oder Immunstimulati­on vor.

Einzeldosis-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine akute Toxizität von TISSEEL ergeben. Weiterhin gab es bei entsprechenden In-vitro -Tests keine Hinweise auf Mutagenität. Die KleberproteinLösung zeigte auch in vitro , bei humanen Fibroblasten-Kulturen eine ausgezeichnete zelluläre Verträglichkeit und keinerlei Zytotoxizität. Basierend auf umfangreichen Literaturrecherchen kann jeglicher negative Einfluss oder Toxizität durch Rückstände der S/D-Reagenzien ausgeschlossen werden.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Arzneimittel, die oxidierte Zellulose enthalten, sollen nicht zusammen mit TISSEEL verwendet werden, da sich der niedrige pH-Wert negativ auf die Thrombinaktivität auswirkt.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Gefroren lagern und transportieren (bei ≤-20 °C) ohne Unterbrechung bis zur Anwendung.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das ungeöffnete, bei maximal 25 °C aufgetaute Produkt kann bis zu 72 Stunden bei maximal 25 °C gelagert werden. Wird die Lösung nicht innerhalb von 72 Stunden nach dem Auftauen verwendet, TISSEEL verwerfen.

Nach dem Auftauen die Lösung auf keinen Fall wieder einfrieren oder im Kühlschrank lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PRIMA-Spritze: 1 ml, 2 ml oder 5 ml Kleberprotein-Lösung und 1 ml, 2 ml oder 5 ml Thrombin-Lösung in einer vorgefüllten Doppelkammer-Fertigspritze (aus Polypropylen), mit einer Spitzenkappe verschlossen, verpackt in 2 Beuteln zusammen mit einem Medizinprodukt, bestehend aus 2 Anschluss-Stücken und 4 Applikation­skanülen.

Packungsgrößen:

TISSEEL ist in folgenden Packungsgrößen erhältlich: 1 × 2 ml (1 ml + 1 ml), 1 × 4 ml (2 ml + 2 ml) und 1 × 10 ml (5 ml + 5 ml).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Weiteres Zubehör für die Applikation des Produkts kann über Baxter bezogen werden.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Allgemeines

Hinweise für die Handhabung und Vorbereitung:

Die Kleberprotein-Lösung und die Thrombin-Lösung befinden sich jeweils in einer Fertigspritze. Das Produkt wurde unter aseptischen Bedingungen in zwei sterilen Beuteln verpackt. Der innere Beutel und dessen Inhalt sind steril, solange die äußere Verpackung unbeschädigt ist. Den sterilen inneren Beutel mit Inhalt mithilfe steriler Techniken in den sterilen Bereich transferieren.

Das Auftauen und Erwärmen der Fertigspritze kann nach einer der folgenden Methoden vorgenommen werden:

Anweisungen:

Den inneren Beutel in den sterilen Bereich bringen, die Fertigspritzen aus dem inneren Beuteln nehmen und direkt in das sterile Wasserbad legen. Sicherstellen, dass der Inhalt der Fertigspritze vollständig in das Wasser eingetaucht ist.

Tabelle 1: Mindestzeit für Auftauen und Erwärmen mit sterilem Wasserbad

2) Auftauen/Erwärmen in einem nicht-sterilen Wasserbad

Anweisungen:

Die Fertigspritze in beiden Beuteln belassen und für die entsprechende Dauer in ein Wasserbad außerhalb des sterilen Bereichs legen (siehe Tabelle 2). Sicherstellen, dass die Beutel während der gesamten Auftauzeit vollständig in dem Wasser untergetaucht bleiben. Die Beutel nach dem Auftauen aus dem Wasserbad nehmen, den äußeren Beutel abtrocknen und den inneren Beutel mit der Fertigspritze in den sterilen Bereich bringen.

Tabelle 2: Mindestzeit für Auftauen und Erwärmen mit nicht-sterilem Wasserbad

3) Auftauen/Erwärmen in einem Inkubator

Anweisungen:

Die Fertigspritze in beiden Beuteln belassen und für die entsprechende Dauer in einen Inkubator außerhalb des sterilen Bereichs legen (siehe Tabelle 3). Die Beutel nach dem Auftauen/Erwärmen aus dem Inkubator nehmen, den äußeren Beutel entfernen und den inneren Beutel mit der Fertigspritze in den sterilen Bereich bringen.

Tabelle 3: Mindestzeit für Auftauen und Erwärmen in einem Inkubator

4) Auftauen bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) vor Erwärmen

Anweisungen:

Die Fertigspritze in beiden Beuteln belassen und für die entsprechende Dauer bei Raumtemperatur außerhalb des sterilen Bereichs auftauen (siehe Tabelle 4). Nach dem Auftauen das Produkt zum Erwärmen vor der Anwendung in dem äußeren Beutel in einem Inkubator erwärmen.

Tabelle 4: Mindestzeit für Auftauen bei Raumtemperatur außerhalb des sterilen Bereichs und Zeit für zusätzliches Erwärmen in einem Inkubator auf 33 °C bis 37 °C

Das Produkt muss nach dem Auftauen bei Raumtemperatur innerhalb von 72 Stunden ab dem Entnehmen aus dem Gefrierschrank verwendet werden.

Haltbarkeit nach dem Auftauen

Nach dem Auftauen und Erwärmen (bei Temperaturen zwischen 33 °C und 37 °C, Methode 1, 2 und 3) wurde die chemische und physikalische Produktstabilität über 12 Stunden bei 33 °C bis 37 °C demonstriert.

Für das bei Raumtemperatur aufgetaute Produkt im ungeöffneten Beutel (Methode 4) wurde die chemische und physikalische Produktstabilität über 72 Stunden bei maximal 25 °C demonstriert. Produkt unmittelbar vor der Anwendung auf 33 °C bis 37 °C erwärmen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach dem Erwärmen auf 33 °C bis 37 °C verwendet werden, außer die beim Öffen/Auftauen verwendeten Methoden schließen das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn das Produkt nicht sofort verbraucht wird, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeit und die Lagerungstemperatur beim Anwender.

Nach Beginn des Auftauens nicht wieder einfrieren oder im Kühlschrank lagern.

Handhabung nach dem Auftauen/vor der Anwendung

Um eine optimale Vermischung der beiden Lösungen und eine optimale Verfestigung des Fibrinklebers zu erzielen, müssen die beiden Kleberkomponenten bis zur Anwendung auf 33 °C bis 37 °C gehalten werden.

Die Kleberprotein- und die Thrombin-Lösungen sollten klar bis leicht opaleszierend sein. Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen, nicht verwenden. Das aufgetaute Produkt sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel, Verfärbung oder sonstige Veränderungen im Aussehen überprüft werden. Beim Auftreten einer der oben genannten Eigenschaften müssen die Lösungen verworfen werden.

Die aufgetaute Kleberprotein-Lösung sollte flüssig, aber leicht viskös sein. Wenn die Lösung die Konsistenz eines verfestigten Gels aufweist, muss davon ausgegangen werden, dass sie (möglicherweise aufgrund einer Unterbrechung der Kühlkette oder durch Überhitzung beim Erwärmen) denaturiert ist. TISSEEL dann auf keinen Fall mehr verwenden.

Anwendung mit der PRIMA-Spritze

Für die Applikation die Doppelkammer-Fertigspritze mit der Kleberprotein- und der Thrombin-Lösung an ein Anschluss-Stück und eine Applikationskanüle anschließen, die im Set mit dem Applikationszubehör mitgeliefert wurden. Die Doppelkolbenstange der Doppelkammer-Fertigspritze stellt sicher, dass gleiche Mengen der Kleberkomponenten über das Anschluss-Stück in die Applikationskanüle gelangen, wo sie gemischt und anschließend aufgetragen werden.

Hinweise für die Handhabung der PRIMA-Spritze

o Das Anschluss-Stück mit der Befestigungslasche an der Doppelkammer-Fertigspritze fixieren.

o Wenn die Befestigungslasche reißt, das mitgelieferte Ersatz-Anschluss-Stück verwenden.

o Wenn das Ersatz-Anschluss-Stück nicht vorhanden ist, kann das System trotzdem verwendet werden, sofern sorgfältig darauf geachtet wird, dass die Verbindung fest sitzt und dicht ist.

o Nicht die Luft im Anschluss-Stück herausdrücken.

o Die Luft im Anschluss-Stück und in der Applikationskanüle erst bei Beginn der eigentlichen

Applikation mit herausdrücken, da sonst die Applikationskanüle verstopfen könnte.

Anwendung:

Vor der Anwendung von TISSEL muss die Wundoberfläche mit Standardtechniken (z. B. mehrmaliges Aufdrücken von Kompressen oder Tupfern, Verwendung von Sauggeräten) getrocknet werden. Zum Trocknen keine Druckluft und kein Gas verwenden.

Hinweis: Wenn das Auftragen der Fibrinkleberkom­ponenten unterbrochen wird, kann es zu einer Verstopfung der Kanüle kommen. Die Applikationskanüle in diesem Fall erst unmittelbar vor der Fortsetzung der Applikation gegen eine neue austauschen. Sollten die Austrittsöffnungen des Anschluss-Stücks verstopft sein, das mitgelieferte ErsatzAnschluss-Stück verwenden.

Aufgrund der hohen Konzentration der Thrombinlösung (500 I.E./ml) setzt die Verfestigung des Fibrinklebers innerhalb von Sekunden nach Vereinigung der Kleberkomponen­ten ein.

Der Fibrinkleber kann auch mit anderem, von Baxter gelieferten, Zubehör aufgetragen werden, das z. B. speziell für den endoskopischen Einsatz, die minimal invasive Chirurgie oder die Applikation auf große oder schwer zugängliche Flächen geeignet ist. Beim Einatz solcher Applikationshilfen bitte sorgfältig nach Bedienungsanweisung vorgehen.

Bei bestimmten Anwendungen wird auch biokompatibles Material wie Kollagenvlies als Träger- oder Verstärkungsma­terial eingesetzt.

Sprühapplikation

Wird TISSEEL mithilfe eines Sprühgeräts aufgetragen, muss sichergestellt werden, dass der Druck und der Gewebeabstand innerhalb der folgenden, vom Hersteller empfohlenen Bereiche liegen:

Beim Aufsprühen von TISSEEL sollen Änderungen von Blutdruck, Puls, Sauerstoffsättigung und endexspiratorischem CO 2 überwacht werden, da die Möglichkeit einer Luft- oder Gasembolie besteht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zur Anwendung von TISSEEL im umschlossenen Brust- oder Bauchraum wird das DuploSpray MIS Applikator- und Regler-System empfohlen. Bitte beachten Sie die Bedienungsanleitung des DuploSpray MIS Applikators.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Baxter Deutschland GmbH

Edisonstraße 4

85716 Unterschle­ißheim

Telefon.: 089/31701–0

Fax: 089/31701–177

E-Mail:

8.    zulassungsnummer(n)

TISSEEL 2 ml: PEI.H.11728.01.1

TISSEEL 4 ml: PEI.H.11728.02.1

TISSEEL 10 ml: PEI.H.11728.03.1

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

22. August 2014

02. Mai 2017