TMS forte 800 mg/160 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

TMS forte 800 mg/160 mg Tabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Tablette TMS forte enthält 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Weiße, kapselförmige Tabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite und der Prägung „TMS forte“ auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Zur Therapie von Infektionen, die durch Sulfamethoxazol/Tri­methoprim-empfindliche Infektionserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:

– Infektionen der oberen und unteren Atemwege,

– Pneumocystis-carinii-Pneumonie,

– Infektionen des HNO-Traktes (außer Streptokokken-Angina),

– Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege einschließlich Kurzzeittherapie und Langzeitrezidiv­prophylaxe,

– Infektionen des weiblichen und männlichen Genitaltraktes einschließlich Prostatitis und Granuloma venereum (Syphilis wird nicht erfasst),

– Infektionen des Magen-Darm-Trakts: Shigellose, Reisediarrhö, Typhus-Dauerausscheider, Bei folgenden Infektionen ist Sulfamethoxazol/Tri­methoprim nur dann anzuwenden, wenn andere aktuell empfohlene Antibiotika nicht gegeben werden können:

Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenen­teritis mit septischen Krankheitsverläufen bei abwehrgeschwächten Patienten,

– Brucellose,

– Nocardiose,

– nicht echt mykotisches Myzetom,

– südamerikanische Blastomykose.

Hinweis

Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritissalmo­nellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht antibiotisch behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s. o.).

Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Standarddosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren

2-mal täglich 1 Tablette TMS forte (800 mg Sulfamethoxazol/160 mg Trimethoprim), bei besonders schweren Erkrankungen jeweils 1½ Tabletten TMS forte.

Bei einer Langzeitbehandlung (mehr als 14 Tage) ist zweimal täglich jeweils ½ Tablette TMS forte einzunehmen.

Kinder von 6 bis 12 Jahren

2-mal täglich ½ Tablette TMS forte (400 mg Sulfamethoxazol/80 mg Trimethoprim).

Hinweis:

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Für höhere und niedrigere Dosierungen stehen Arzneimittel mit einem geeigneten Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Einmaltherapie der unkomplizierten Zystitis der Frau

1-mal 3 Tabletten TMS forte (2400 mg Sulfamethoxazol/480 mg Trimethoprim) als Einmaldosis.

Langzeit-Rezidivprophylaxe von Harnwegsinfek­tionen

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren:

1-mal täglich abends 1 Tablette TMS forte (800 mg Sulfamethoxazol/160 mg Trimethoprim).

Pneumocystis-Pneumonie (PCP)

Es wird bis zur 5fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG und 20 mg Trimethoprim/kg KG). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 h, die intravenöse Applikation gewählt werden.

Granuloma venereum (Granuloma inguinale)

2-mal täglich 1 Tablette TMS forte (800 mg Sulfamethoxazol/160 mg Trimethoprim) in der Regel für 2 Wochen.

Nokardiose

3-mal täglich 1 Tablette TMS forte (800 mg Sulfamethoxazol/160 mg Trimethoprim) für 8 – 10 Wochen.

Hinweis:

Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 5 – 7 Tage, die intravenöse Applikation der o. g. Tagesdosis mit 2400 mg Sulfamethoxazol und 480 mg Trimethoprim gewählt werden.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Dosierung bei Hämodialyse an Dialysetagen

*bezogen auf Trimethoprim

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasmakonzentra­tionen von Sulfamethoxazol erforderlich. Die Abnahme erfolgt 12 Stunden nach der letzten Dosis jedes dritten Therapietags. Die Therapie ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des GesamtSulfamet­hoxazol über 150 µg/ml ansteigt. Fällt, z. B. nach Hämodialyse, die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazol unter 120 µg/ml, kann die Therapie fortgesetzt werden.

Hinweis

Für niedrigere Dosierungen stehen Arzneimittel mit einem niedrigeren Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:

Bei bakteriellen Infektionskran­kheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5 – 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte TMS forte auch nach Abklingen der Krankheitsersche­inungen noch 2 – 3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie der Lungenentzündung, hervorgerufen durch Pneumocystis carinii ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapi­edauer von 14 Tagen angezeigt.

Die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt 3 bis 12 Monate, erforderlichenfalls auch länger.

Art der Anwendung

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Bei schweren Krankheitsverläufen ist der parenteralen Applikation und hier insbesondere der intravenösen Applikation der Vorzug zu geben.

4.3    gegenanzeigen

TMS forte darf nicht angewendet werden bei

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe und verwandte Stoffe (z. B. Trimethoprim-Analoga wie Tetroxoprim) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Erythema exsudativum multiforme (auch in der Anamnese),

– pathologischen Blutbildverände­rungen (Thrombozytopenie, Granulozytopenie, megaloblastische Anämie),

– angeborenem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich,

– Nierenschäden oder hochgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min),

– schweren Leberschäden oder Leberfunktion­sstörungen (z. B. akute Hepatitis),

– akuter Porphyrie,

– Frühgeborenen,

– Neugeborenen mit Hyperbilirubinämie oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten.

Osteomyelitis ist zumeist durch Staphylokokken verursacht, gegen die TMS forte oft nicht ausreichend wirksam ist. Deshalb darf TMS forte bei dieser Erkrankung nicht eingesetzt werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

TMS forte sollte nicht angewendet werden bei

– leichteren Nieren- und Leberfunktion­sstörungen,

– Schilddrüsenfun­ktionsstörungen,

– Überempfindlichkeit gegen Sulfonylharnstoff-Antidiabetika und Diuretika auf Sulfonamidbasis,

– möglichem Folsäuremangel,

– fragilem X-Chromosom in Kombination mit geistiger Retardierung bei Kindern,

– Neugeborenen bis zum Alter von 5 Wochen.

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Steven-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Sulfamethoxazol berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsi­onen), muss die Therapie mit TMS forte beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von TMS forte darf der Patient nie wieder mit TMS forte behandelt werden.

Trimethoprim (ein Bestandteil von TMS forte) beeinträchtigt die Verstoffwechselung von Phenylalanin. TMS forte kann dennoch an Patienten verabreicht werden, die unter Phenylketonurie leiden, vorausgesetzt, diese Patienten ernähren sich streng phenylalaninarm.

Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, Funktionsstörungen der Schilddrüse, möglichem Folsäuremangel und älteren Patienten bedarf die Anwendung von TMS forte einer konsequenten ärztlichen Überwachung.

Bei nierentransplan­tierten Patienten, die Cyclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Nephrotoxizität bei Therapie mit TMS forte, da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollte TMS forte bei nierentransplan­tierten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen nicht eingesetzt werden.

Bei Auftreten von grippeartigen Symptomen, Halsentzündungen oder Fieber müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Bei Auftreten von Hautausschlägen ist die Therapie mit TMS forte sofort abzusetzen!

Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unterschiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, bedingt durch die hohen erforderlichen Dosen bei der Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Bei diesen Patienten sind Serumspiegelbes­timmungen erforderlich, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von TMS forte, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten,

weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und Serum-NatriumBestimmungen durchzuführen sind.

Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch Hypokaliämien wurden im Zusammenhang mit einer Cotrimoxazol-Therapie beobachtet.

Auch bei mit einer Normaldosis von TMS forte behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und SerumNatriumspiegel erfolgen.

Während der Therapie mit TMS forte ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1 200 ml Harnausscheidung pro Tag).

Unter der Einnahme von TMS forte kann es zu Photosensibili­sierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Sonnenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.

Bei älteren Patienten, bei Patienten mit Folsäuremangel­zuständen sowie bei Verabreichung hoher Dosen von TMS forte sollte eine Folsäuregabe erwogen werden.

Bei Schwangeren sollte ebenfalls eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.

Atemwegstoxizität

Sehr seltene, schwere Fälle einer Atemwegstoxizität, manchmal zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) fortschreitend, wurden während der Behandlung mit Cotrimoxazol berichtet. Das Auftreten pulmonaler Symptome wie z. B. Husten, Fieber und Dyspnoe zusammen mit radiologischen Anzeichen von Lungeninfiltraten sowie einer Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen eines ARDS sein. Unter diesen Umständen sollte Cotrimoxazol abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Bei mit Cotrimoxazol behandelten Patienten wurden sehr selten Fälle von HLH berichtet. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Anzeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenome­galie, Hypertriglyze­ridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzen­trationen im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten mit frühen Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung sind unverzüglich zu untersuchen. Wenn eine HLH diagnostiziert wird, sollte Cotrimoxazol abgesetzt werden.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von TMS forte sind regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombozytenzählun­g) erforderlich.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von TMS forte kann zu einer Neu- oder Sekundärinfektion mit Sulfamethoxazol/Tri­methoprim-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit TMS forte kann sich dahinter eine ernstzunehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridium difficile) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese, durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8 unter “Gegenmaßnahmen“).

Hinweise

Bei Streptokokken-Angina ist TMS forte nicht wirksam, da die Erreger nicht eliminiert werden. Bei Syphilis (Lues) ist TMS forte weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestationen der Erkrankung wirksam.

Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Streptokokken und Staphylokokken, gegen die TMS forte oft nicht ausreichend wirksam ist. TMS forte ist zur Therapie derartiger Infektionen nicht geeignet.

Bei angeborenem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneistoffe auf TMS forte:

– Die gleichzeitige Anwendung von Lokalanästhetika (Abkömmlinge der Paraaminobenzo­esäure), z. B. Benzocain, Procain, Butacain oder Tetracain sowie des Antiarrhythmikums Procainamid ist zu vermeiden, da durch diese Arzneistoffe die Wirkung von TMS forte vermindert wird.

– Es kann eine verminderte Wirkung von TMS forte durch mineralische Antacida und Paraldehyd auftreten und weiterhin

– eine verstärkte Wirkung von TMS forte durch Probenecid und Sulfinpyrazon, Indometacin, Phenylbutazon und Salicylate sowie

– eine erhöhte Toxizität von TMS forte bei Gabe von p-Aminosalicylsäure, Barbituraten oder Primidon.

– Außerdem besteht ein erhöhtes Kristallurie-Risiko bei Methenamin-Therapie oder durch Ansäuern des Urins, z. B. mit Methenaminmandelat.

– Blutbildverände­rungen durch Pyrimethamin-haltige Arzneimittel in einer Dosis von mehr als 25 mg pro Woche und

– eine Steigerung der Inzidenz von Folsäuremangel­zuständen durch andere Folsäureantago­nisten (z. B. Methotrexat) können ebenfalls auftreten.

Wirkung von TMS forte auf andere Arzneistoffe:

Bei Arzneimitteln, die ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Procainamid, Amantadin), besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.

– Eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion durch Cyclosporin sowie eine

– Störung der 6-Mercaptopurin-Resorption mit Einschränkung der antileukämischen Wirkung von 6-Mercaptopurin,

– eine verstärkte Wirkung von oralen Antikoagulantien (verstärkte hypoprothrombinämis­che Wirkung von Cumarinen) und von

– oralen Antidiabetika aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe und weiterhin

– Diphenylhydantoin (Phenytoin), Methotrexat und von

– kurz wirksamen, intravenös zu verabreichenden Barbituraten (z. B. Thiopental) sowie

– ein erhöhter Digoxinspiegel bei älteren Patienten ist ebenfalls möglich.

Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol vermindert oder aufgehoben sein.

Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol und Rifampicin kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentration ist erhöht und die AUC von Rifampicin ist vergrößert).

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Cotrimoxazol die Sicherheit der empfängnisver­hütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisver­hütende Maßnahmen anzuwenden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

TMS forte darf im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft darf TMS forte nur nach einer eingehenden Nutzen-RisikoAbwägung eingesetzt werden.

Obwohl bisherige Erfahrungen keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ergeben haben, könnte wegen der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ein solches Risiko vorhanden sein. Für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders für Frühgeborene) besteht ein besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie.

Stillzeit

Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirkstoff sind gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Jedoch sollten Neugeborene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glukose-6-Phosphatdehydro­genase-Mangel leiden, vorsichtshalber nicht gestillt werden.

Fertilität

Nach einer einmonatigen Dauerbehandlung ergaben sich Hinweise auf eine Spermatogeneses­törung bei Männern.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Sehr selten kommt es unter der Therapie mit Cotrimoxazol zu vorübergehender Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.

4.8    nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Schwere Schleimhauten­tzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis), – meist verursacht durch Clostridium difficile (siehe auch Abschnitt „Gegenmaßnahmen“).

Sehr selten (< 1/10.000)

Vermehrtes Auftreten von Candida albicans-Infektionen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten (< 1/10.000)

Blutbildverände­rungen mit Thrombo- und Leukozytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische

Anämie, Agranulozytose und akute hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten (< 1/10.000)

Schwere akute Überempfindlichke­itserscheinun­gen mit anaphylaktischem Schock aufgetreten, die entsprechende Notfallmaßnahmen erfordern (siehe auch Abschnitt „Gegenmaßnahmen“)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Appetitlosigkeit

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Hypokaliämie oder eine Hyperkaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie (siehe auch Abschnitt

4.4 „besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung“).

Sehr selten (< 1/10.000)

M etabolische Azidose, Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten (< 1/10.000)

Akute Psychosen, Halluzinationen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Abnormer Geschmack

Sehr selten (< 1/10.000)

Aseptische Meningitis, Kopfschmerz, Vertigo, periphere Neuritiden, Neuropathien, Parästhesien,

Ataxie, Dysdiadochokinese, Konvulsion, Tremor

Augenerkrankungen

Sehr selten (< 1/10.000)

Transitorische Myopie, Uveitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Tinnitus

Herzerkrankungen

Sehr selten (< 1/10.000)

Myokarditis, Torsade de pointes

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten (< 1/10.000)

A llergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Besonders häufig treten diese Reaktionen bei AIDS-Patienten auf.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Glossitis, Gingivitis, Stomatitis, epigastrische Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Sehr selten (< 1/10.000)

akute Pankreatitis

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Cholestatische Hepatose

Sehr selten (< 1/10.000)

F okale oder diffuse Lebernekrose, Syndrom mit Schwund der Gallengänge und Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Transaminasen, Bilirubin)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exantheme (urtikariell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), Pruritus, Purpura, Photodermatose, Erythema nodosum

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut wie Erythema exsudativum multiforme, Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica), exfoliative Dermatitis. Außergewöhnlich häufig treten diese allergischen Reaktionen der Haut (unterschiedlichen Schweregrades) bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf.

Sehr selten (< 1/10.000)

Periarteriitis nodosa, Schoenlein-Henoch-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem, petechiale Hautblutungen, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Sehr selten (< 1/10.000)

Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten (< 1/10.000)

Kristallurie (insbesondere bei unterernährten Patienten), akute interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten (< 1/10.000)

Arzneimittelfieber, Pseudosepsis

Untersuchungen

Sehr selten (< 1/10.000)

QT-Zeit-Verlängerung, Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Laborparameter: Kreatinin, Harnstoff)

Allgemeine Hinweise zu Überempfindlichke­itsreaktionen

Ernste und lebensbedrohende Nebenwirkungen treten häufiger bei älteren (über 60 Jahre alten) Patienten auf. In Zusammenhang mit Nebenwirkungen des blutbildenden Systems und kutanen Nebenwirkungen sind Todesfälle berichtet worden.

Gegenmaßnahmen

Folgende sehr seltene Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich se­in.

Pseudomembranöse Kolitis

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit TMS forte in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Che­motherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist) werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)

Hier muss die Therapie mit TMS forte sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schwindel.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Je nach Schwere der Überdosierungser­scheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Auspumpen des Magens. Bei nicht bewusstseinsge­trübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden. Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse und Folsäuregabe. Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe

Antibiotika zur systemischen Anwendung; Kombinationen von Sulfonamiden und Trimethoprim, inkl. Derivate

ATC-Code: J01EE01

Wirkmechanismus

Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsel­s. Sulfamethoxazol hemmt die Dihydropteroin­säuresyntheta­se, während Trimethoprim die Dihydrofolsäu­rereduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C1-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereitgestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.

Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 5 erreicht wird.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Der wichtigste Resistenzmecha­nismus besteht in der Bildung von veränderten Zielstrukturen mit jeweils verminderter Affinität zu beiden Wirkstoffen infolge unterschiedlicher Mutationen.

– Auch eine Überproduktion der beiden unveränderten Enzyme kann zur Resistenz führen.

– Gelegentlich wurde eine verminderte Penetration der beiden Wirkstoffe in die Bakterienzelle beschrieben.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.

Grenzwerte

Die Testung von Cotrimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf den Trimethoprim-Anteil in der Wirkstoffkombi­nation, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cotrimoxazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cotrimoxazol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: Januar 2015):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Listeria monocytogenes °

Nocardia asteroides °

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistente Stämme)

Staphylococcus saprophyticus°

Streptococcus agalactiae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter pittii

Brucella spp.°

Moraxella catarrhalis

Salmonella enterica (inkl. S. typhi/ paratyphi)°

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Pneumocystis jiroveci (ehem. carinii)°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis $

Enterococcus faecium $

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Campylobacter jejuni $

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris∞

Shigella spp.+

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %

∞ Keine aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der Anteil resistenter Stämme mit ≥ 10 % angegeben.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Wirkstoffkombi­nation wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca. 65 % und für Trimethoprim 40 %. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation.

Biotransformation

Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glukuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert (z. B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierun­gsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80 %.

Elimination

Nur 15 % bis 20 % des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N4-Acetyl-Sulfamethoxazol, wird zu 61 % in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15 % des Sulfamethoxazols wird durch N1-Glukuronidierung metabolisiert.

Der Metabolisierun­gsgrad von Trimethoprim beträgt ca. 20 %. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam. Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär.

Eine Dosisanpassung von TMS forte bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierun­gsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertzeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamet­hoxazol.

Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.

Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshal­bwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierun­gsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden.

Sulfamethoxazol ist gut dialysabel (Hämo- und Peritonealdialyse), Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysabel, Peritonealdialyse ist wirkungslos.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

(LD50) bei der Maus:

b) Chronische Toxizität/Sub­chronische Toxizität

Trimethoprim

Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50-fachen therapeutischen Dosierungen und über 1 Jahr mit Dosierungen, die das 12– bzw. 24-fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprimab­hängigen toxischen Symptome beobachtet.

Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25-fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf wie Gewichtsverlust und anschließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und (bei einem Hund) Leberzerfall.

Sulfamethoxazol

Ratten reagieren auf Mengen bis zu 600 mg/kg KG mit keinerlei präparatebedingten Veränderungen. An Affen erweist sich Sulfamethoxazol in der Dosis von 200 mg/kg KG (7-fache Human-Tagesdosis) als sehr gut verträglich.

Sulfamethoxazol/Tri­methoprim

In einem 90-Tage-Versuch bekamen junge Ratten 258 mg Sulfamethoxazol und 129 mg Trimethoprim pro kg KG als Tagesdosis. Im Vergleich zu den Kontrolltieren verzögerte sich die Gewichtsentwic­klung. Hämatologie und blutchemische Werte blieben unverändert. Histologisch fand sich eine verstärkte Mikrofollikel­bildung in der Thyreoidea sowie eine Hypoplasie des hämatopoetischen Gewebes im Knochenmark. Die gewählte Dosis entspricht ca. dem 15-fachen einer Tagesdosis von Sulfamethoxazol/Tri­methoprim beim Menschen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Trimethoprim

Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäureantago­nisten einzuordnen; in-vivo -Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher.

Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.

Sulfamethoxazol

Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potential durchgeführt. Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkar­zinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

d) Reproduktionsto­xizität

Bei Ratten sind in hohen Dosen (oberhalb von 180 mg/kg/Tag) Fehlbildungen und embryoletale Effekte aufgetreten und es wurde eine Beeinträchtigung von Geburtsgewichten und Lebensfähigkeit der Nachkommen beobachtet. Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörun­gen beschrieben worden, jedoch liegen Hinweise auf Spermatogeneses­törungen bei Männern nach einer einmonatigen Dauertherapie vor.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Povidon; Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz; Magnesiumstearat (Ph. Eur.); mikrokristalline Cellulose.

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern!

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen mit 10 und 20 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

T & D Pharma GmbH

Lemgoer Str. 16

32689 Kalletal

Fon: +49 (0)5264 655 999 20

Fax: +49 (0)5264 655 999 30

8.  zulassungsnummer

577.00.00

9.  DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 03.07.1979

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05.02.2008

10.    stand der information

August 2021