Togal Classic Duo 250 mg / 200 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Togal Classic Duo 250 mg / 200 mg Tabletten

Wirkstoffe (pro Tablette):

Acetylsalicylsäure 250 mg,

Paracetamol 200 mg

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure, Paracetamol

1 Tablette enthält:

250 mg Acetylsalicylsäure (ASS),

200 mg Paracetamol

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tabletten

4.    klinische angaben

Symptomatische Behandlung akuter leichter bis mäßig starker Schmerzen wie Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Regelschmerzen.

Hinweis:

Schmerzmittel sollen längere Zeit oder in höheren Dosen nicht ohne Befragen des Arztes angewendet werden.

Bitte beachten Sie die Angaben für Kinder (siehe Abschnitt 4.4).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach den Angaben in der nachfolgenden Tabelle.

Die Einzeldosis kann, falls erforderlich, in Abständen von 4–8 Stunden bis zu 4-mal täglich eingenommen werden.

Art und Dauer den Anwendung

Die Tabletten werden unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) und nicht auf nüchternen Magen eingenommen.

Bei Beschwerden, die länger als 3 Tage anhalten, sollte ein Arzt aufgesucht werden.

4.3. gegenanzeigen

■ bei Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

■ wenn in der Vergangenheit gegen Salicylate oder andere nicht-steroidale Entzündungshemmer mit Asthmaanfällen oder in anderer Weise allergisch reagiert wurde

■ bei gastrointestinalen Blutungen oder Perforation (Magen- oder Darmdurchbruch) in der Vorgeschichte, die durch eine vorherige Therapie mit NSAR bedingt waren

■ bei aktiven oder in der Vorgeschichte bekannten Magen- und Zwölffingerdar­mgeschwüren / Hämorrhagie mit mindestens zwei unverkennbaren Episoden von erwiesener Ulzeration oder Blutungen.

■ bei krankhaft erhöhter Blutungsneigung

■ bei Leber- und Nierenversagen

■ bei schwerer Herzinsuffizienz

■ in Kombination mit Methotrexat 15 mg oder mehr pro Woche

■ bei schwerer hepatozellulärer Insuffizienz

■ bei Kindern unter 12 Jahren

■ während des dritten Trimesters der Schwangerschaft.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Togal Classic Duo sollte mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

■ Überempfindlichkeit gegen andere Entzündungshemmer / Antirheumatika oder andere allergene Stoffe

■ Allergien (z. B. mit Hautreaktionen, Juckreiz, Nesselfieber) oder Asthma, Heuschnupfen, Nasenschleimhau­tschwellungen (Nasenpolypen), chronischen Atemwegserkran­kungen

■ gleichzeitiger Therapie mit Antikoagulantien (siehe Abschnitt 4.5)

■ eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

■ Magen-Darm-Störungen oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn); diese Erkrankungen können sich verschlimmern

■ hepatozellulärer Insuffizienz

■ chronischem Alkoholmissbrauch

■ schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (siehe Abschnitt 4.2))

■ Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krankheit)

■ gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Leberfunktion beeinträchtigen

■ Glucose-6-phosphat-Dehyhdrogenase-Mangel (Favismus)

■ hämolytischer Anämie

■ Glutathion-Mangel

■ Dehydratation

■ chronischer Mangelernährung

■ einem Körpergewicht unter 50 kg

■ älteren Patienten

Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol zusammen mit Flucloxacillin angewendet wird, da ein geringfügig erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit Anionenlücke (Englisch: high anion gap metabolic acidosis [HAGMA]) besteht. Patienten mit hohem Risiko für HAGMA sind insbesondere Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, Sepsis oder Unterernährung, insbesondere, wenn die maximalen Tagesdosen von Paracetamol verwendet werden.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Flucloxacillin wird eine engmaschige Überwachung, einschließlich der Kontrolle von 5-Oxoprolin im Urin, empfohlen, um das Auftreten von Säure-Base-Erkrankungen, nämlich HAGMA, festzustellen.

Bei hohem Fieber, Anzeichen einer Sekundärinfektion oder Anhalten der Symptome über mehr als drei Tage, muss der Arzt konsultiert werden.

Allgemein sollten Paracetamol-haltige Arzneimittel ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nur wenige Tage und nicht in erhöhter Dosis angewendet werden.

Bei Bluthochdruck und/oder Herzinsuffizienz in der Anamnese: vor Behandlungsbeginn ist der Arzt bzw. der Apotheker zu befragen. Im Zusammenhang mit einer NSAR-Behandlung wurde über Flüssigkeitse­inlagerung / Ödeme berichtet.

Es kann zu verstärkter Blutungsneigung kommen.

Die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure und anderen NSAR einschließlich COX-2-selektiven Inhibitoren sollte vermieden werden.

Während der Behandlung mit allen NSAR sind schwerwiegende gastrointestinale Blutungen, Geschwüre oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, zu jedem Zeitpunkt der Therapie mit oder ohne Warnsignale oder früheren schwerwiegenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, berichtet worden.

Bei älteren Menschen treten Nebenwirkungen vermehrt auf, insbesondere Blutungen und Perforationen im Gastrointesti­naltrakt, die lebensbedrohlich sein können. Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität sollen jedes ungewöhnliche Symptom im Magen-Darm-Bereich (vor allem gastrointestinale Blutungen) melden, vor allem zu Beginn einer Therapie.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikoide, Antikoagulantien, wie z. B. Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer, wie z. B. Acetylsalicylsäure in geringen Dosen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

Beim Auftreten von gastrointestinalen Blutungen und Geschwüren soll die Behandlung mit Acetylsalicylsäure abgebrochen werden.

Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration und Perforation erhöht sich mit ansteigender Dosis der NSAR, für Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere in Verbindung mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen) und für ältere Patienten. Diese Patientengruppen sollten einleitend mit der niedrigsten möglichen Dosis behandelt werden.

Eine Behandlung mit NSAR in Kombination mit protektiven Arzneimitteln, (z. B. Misoprostol oder Protonen-Pumpen-Hemmer) sollte in diesen Fällen in Erwägung gezogen werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwir­kungen).

Sehr selten wurde im Zusammenhang mit einer Behandlung mit NSAR von starken Hautreaktionen, z. T. mit tödlichem Ausgang, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen)

Es scheint zu Beginn der Behandlung ein höheres Risiko für das Auftreten dieser Reaktionen zu bestehen. Das Auftreten der Hautreaktion fällt in der Mehrzahl der Fälle in den ersten Monat der Behandlung. Acetylsalicylsäure sollte bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit (z. B. Hautausschläge, Schleimhautläsi­onen) abgesetzt werden.

Bei längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephro-pathie) führen.

Bei abruptem Absetzen nach längerem hochdosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Die Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Dosierung die Harnsäureaussche­idung. Bei Patienten, die bereits zu geringer Harnausscheidung neigen, kann dies unter Umständen einen Gichtanfall auslösen.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.2).

Bei Anwendung von NSAR können durch gleichzeitigen Genuss von Alkohol wirkstoffbedingt Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastrointesti­naltrakt oder das zentrale Nervensystem betreffen, verstärkt werden.

Eine Überschreitung der empfohlenen Paracetamol-Dosis kann zu sehr schweren Leberschäden führen. Die Gabe eines Antidots sollte so rasch wie möglich erfolgen (siehe Abschnitt 4.9).

Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, sollte sichergestellt werden, dass gleichzeitig eingenommene Medikamente kein Paracetamol enthalten.

Togal Classic Duo enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Über die Anwendung der fixen Kombination bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Darüber hinaus soll Acetylsalicylsäure bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fieberhaften Erkrankungen nur auf ärztliche Anweisung und nur dann angewendet werden, wenn andere Maßnahmen nicht wirken. Sollte es bei diesen Erkrankungen zu lang anhaltendem Erbrechen kommen, so kann dies ein Zeichen des sehr seltenen, aber lebensbedrohlichen Reye-Syndroms sein.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

■ Diuretika (in Dosierungen ab 3 g Acetylsalicylsäure pro Tag und mehr)

■ ACE-Hemmer (in Dosierungen ab 3 g Acetylsalicylsäure pro Tag und mehr)

■ Urikosurika (z. B. Probenecid, Benzbromaron).

■ Die Einnahme von Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure und führt dadurch zu einer Reduzierung der Paracetamol-Clearance um ungefähr Faktor 2. Bei gleichzeitiger Einnahme von Probenecid sollte die Paracetamol-Dosis verringert werden.

■ Besondere Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, die zu einer Enzyminduktion führen, sowie bei potentiell hepatotoxischen Substanzen geboten (siehe Abschnitt 4.9).

■ Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Zidovudin wird die Neigung zur Ausbildung einer Neutropenie verstärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit Zidovudin angewendet werden.

■ Die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Beschleunigung der Magenentleerung führen, wie z. B. Metoclopramid, bewirkt eine Beschleunigung der Aufnahme und des Wirkungseintritts von Paracetamol.

■ Bei gleichzeitiger Anwendung von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magenentleerung führen, können Aufnahme und Wirkungseintritt von Paracetamol verzögert werden.

■ Colestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.

■ Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Flucloxacillin ist Vorsicht geboten, da die gleichzeitige Einnahme mit einem geringfügig erhöhten Risiko einer metabolischen Azidose mit Anionenlücke verbunden ist, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

Die wiederholte Einnahme von Paracetamol über einen Zeitraum von länger als einer Woche verstärkt die Wirkung von Antikoagulantien, insbesondere Warfarin. Daher sollte die langfristige Anwendung von Paracetamol bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, nur unter medizinischer Aufsicht erfolgen. Die gelegentliche Anwendung von Paracetamol hat keinen signifikanten Einfluss auf die Blutungstendenz.

Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolfram­säure sowie die Blutzuckerbes­timmung mittels Glucose-Oxydase-Peroxydase beeinflussen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit des Kombinationspräpa­rates in der Schwangerschaft vor, sondern nur Daten über die Anwendung der einzelnen Wirkstoffe.

Eine Hemmung der Prostaglandin­synthese kann die Schwangerschaft und / oder die embryonale / fetale Entwicklung negativ beeinflussen.

Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandin­synthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandin­synthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandin­synthesehemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwangerschaf­tstrimesters sollte Acetylsalicylsäure nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Acetylsalicylsäure von einer Frau angewendet wird, die versucht, schwanger zu werden, oder wenn Acetylsalicylsäure während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Dauer der Anwendung so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaf­tstrimesters können alle Prostaglandin­synthesehemmer:

■ den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

– kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie)

– Nierenfunktion­sstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann;

■ die Mutter und das Kind, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken aussetzen:

– mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenag­gregationshem­mender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

– Hemmung von Uteruskontrak­tionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Acetylsalicylsäure während des dritten Schwangerschaf­tstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Epidemiologische Daten zur Einnahme therapeutischer Dosen Paracetamols geben keinen Hinweis auf mögliche Nebenwirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Feten/Neugeborenen. Prospektive Daten zur Überdosierung während der Schwangerschaft zeigten keinen Anstieg des Risikos von Fehlbildungen. Reproduktionsstu­dien zur oralen Anwendung ergaben keinen Hinweis auf das Auftreten von Fehlbildungen oder Fetotoxizität.

Unter normalen Anwendungsbedin­gungen kann Paracetamol während der gesamten Schwangerschaft nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Während der Schwangerschaft sollte Paracetamol nicht über einen längeren

Zeitraum, in höheren Dosen oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, da eine Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist.

Nach der Einnahme werden Acetylsalicylsäure und Paracetamol, die Wirkstoffe von Togal Classic Duo, in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Bislang sind keine unerwünschten Wirkungen oder Nebenwirkungen während des Stillens bekannt. Paracetamol und Acetylsalicylsäure können in der Stillzeit in therapeutischen Dosen angewendet werden. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte dennoch abgestillt werden.

Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cyclooxygenase / Prostaglandin­synthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Togal Classic Duo hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. nebenwirkungen

Die Aufzählung der folgenden unerwünschten Wirkungen umfasst alle bekannt gewordenen Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Acetylsalicylsäure sowie Paracetamol auch solche unter hochdosierter Langzeittherapie.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Mögliche Nebenwirkungen, die sofortiges Handeln erfordern

Sehr selten:

Es kann es zu allergischen Reaktionen in Form von einfachem Hautausschlag oder Nesselausschlag bis hin zu einer Schockreaktion kommen.

Die Patienten sind anzuweisen im Falle einer allergischen Schockreaktion den nächst erreichbaren Arzt zu Hilfe zu rufen.

Weitere mögliche Nebenwirkungen

Blutungen wie z. B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten oder Hautblutungen, mit einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit. Diese Wirkung kann über 4 – 8 Tage nach der Einnahme anhalten.

Selten bis sehr selten

sind auch schwerwiegende Blutungen, wie z. B. intrazerebrale Blutungen, besonders bei Patienten mit nicht-eingestelltem Bluthochdruck und / oder gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien berichtet worden, die in Einzelfällen lebensbedrohlich sein können.

Sehr selten:

Veränderungen des Blutbildes, wie Thrombozytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Überempfindlichke­itsreaktionen, wie Hautreaktionen.

Selten:

Überempfindlichke­itsreaktionen eventuell mit Blutdruckabfall, Anfällen von Atemnot, anaphylaktischem Schock, Angioödeme, vor allem bei Asthmatikern.

Sehr selten:

bei prädisponierten Personen Bronchospasmus (Analgetika-Asthma), Überempfindlichke­itsreaktionen von einfacher Hautrötung bis hin zu Urtikaria und anaphylaktischem Schock.

Kopfschmerzen, Schwindel, gestörtes Hörvermögen, Ohrensausen (Tinnitus) und mentale Verwirrung können Anzeichen einer Überdosierung sein.

Häufig:

Magen-Darm-Beschwerden wie Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.

Gelegentlich:

Durchfall, Blähungen, Verstopfung.

Selten:

Magen-Darm-Blutungen, die sehr selten zu einer Eisenmangelanämie führen können.

Magen-Darm-Geschwüre, unter Umständen mit Blutung und Perforation, insbesondere bei älteren Patienten. Bei abdominalen Schmerzen, Teerstuhl oder Hämatemesis wird der Patient aufgefordert, das Arzneimittel abzusetzen und sofort den Arzt zu informieren.

Über eine Verschlimmerung einer Colitis oder eines Morbus Crohn wurde berichtet. Weniger häufig wurde das Auftreten einer Gastritis beobachtet.

Post-Marketing-Erfahrung: sehr seltene Fälle von metabolischer Azidose mit hoher Anionenlücke, wenn Flucloxacillin gleichzeitig mit Paracetamol verwendet wird, in der Regel bei Vorliegen von Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

Selten:

Anstieg der Lebertransaminasen.

Sehr selten:

Fälle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische Epidermale Nekrolyse, akutes generalisiertes Pustulöses Exanthem).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Ein Intoxikationsrisiko besteht insbesondere bei älteren Menschen, kleinen Kindern, Personen mit Lebererkrankungen, chronischem Alkoholmissbrauch, chronischer Fehlernährung und bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die zu einer Enzyminduktion führen. In diesen Fällen kann eine Überdosierung zum Tod führen.

Die Symptome einer Überdosierung von Togal Classic Duo setzen sich aus den Symptomen der Intoxikationen mit den Einzelstoffen zusammen.

Mäßige Intoxikation:

Tinnitus, Hörstörungen, Kopfschmerzen und Vertigo werden in allen Fällen von Überdosierung festgestellt und können durch Reduzierung der Dosierung rückläufig sein.

Schwere Intoxikation:

Fieber, Hyperventilation, Ketose, respiratorische Alkalose, metabolische Azidose, Koma, kardiovaskulärer Schock, Atemversagen, schwere Hypoglykämie.

In der Regel treten Symptome innerhalb von 24 Stunden auf: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Blässe und Unterleibsschmer­zen. Danach kann es zu einer Besserung des subjektiven Befindens kommen, es bleiben jedoch leichte Leibschmerzen als Hinweis auf eine Leberschädigung.

Eine Überdosierung mit ca. 6 g oder mehr Paracetamol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit 140 mg / kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt zu Leberzellnekrosen, die zu einer totalen irreversiblen Nekrose und später zu hepatozellulärer Insuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen können. Diese wiederum können zu Koma, auch mit tödlichem Ausgang, führen. Gleichzeitig wurden erhöhte Konzentrationen der Lebertransaminasen (AST, ALT), Laktat-Dehydrogenase und des Bilirubins in Kombination mit einer erhöhten Prothrombinzeit beobachtet, die 12 bis 48 Stunden nach der Anwendung auftreten können. Klinische Symptome der Leberschäden werden in der Regel nach 2 Tagen sichtbar und erreichen nach 4 – 6 Tagen ein Maximum.

Auch wenn keine schweren Leberschäden vorliegen, kann es zu akutem Nierenversagen mit akuter Tubulusnekrose kommen. Zu anderen, leberunabhängigen Symptomen, die nach einer Überdosierung mit Paracetamol beobachtet wurden, zählen Myokardanomalien und Pankreatitis.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Paracetamol ist in den ersten 10 Stunden die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Dona-toren, wie z. B. N-Acetylcystein, sinnvoll.

N-Acetylcystein kann aber auch nach 10 und bis zu 48 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten. In diesem Fall erfolgt eine längerfristige Einnahme. Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol abgesenkt werden. Bestimmungen der Plasmakonzentration von Paracetamol sind empfehlenswert.

Die weiteren Therapiemöglichke­iten zur Behandlung einer Intoxikation richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend der üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.

5.    pharmakologische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe:

Nervensystem, andere Analgetika und Antipyretika

ATC-Code: N02BA51

Acetylsalicylsäure gehört zur Gruppe der säurebildenden nicht-steroidalen Antiphlogistika mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften. Ihr Wirkungsmechanismus beruht auf der irreversiblen Hemmung von Cyclo-Oxygenase-Enzymen, die an der Prostaglandin­synthese beteiligt sind.

Acetylsalicylsäure hemmt außerdem die Thrombozytenag­gregation, da sie die Synthese von Thromboxan A2 in den Thrombozyten blockiert.

Der analgetische und antipyretische Wirkungsmechanismus von Paracetamol ist nicht eindeutig geklärt. Eine zentrale und periphere Wirkung ist wahrscheinlich. Nachgewiesen ist eine ausgeprägte Hemmung der zerebralen Prostaglandin­synthese, während die periphere Prostaglandin­synthese nur schwach gehemmt wird. Ferner hemmt Paracetamol den Effekt endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregu­lationszentrum.

Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen verschiedene sich ergänzende Wirkungsmechanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschiedenen Tierversuchen ist eine additive Wirkung für Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer humanpharmako­logischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Acetylsalicylsäure schnell und vollständig aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Während und nach der Resorption wird Acetylsalicylsäure in ihren aktiven Hauptmetaboliten Salicylsäure umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel von Acetylsalicylsäure und Salicylsäure werden nach 10 – 20 Minuten bzw. 0,3 – 2 Stunden erreicht.

Verteilung

Sowohl Acetylsalicylsäure als auch Salicylsäure werden weitgehend an Plasmaproteine gebunden und schnell in alle Teile des Körpers verteilt. Salicylsäure tritt in die Muttermilch über und ist plazentagängig.

Biotransformation

Salicylsäure wird vor allem durch Metabolisierung in der Leber eliminiert; die Metaboliten sind Salicylursäure, Salicylphenol­glucuronid, Salicylacylglu­curonid, Gentisinsäure und Gentisursäure.

Elimination

Die Eliminationskinetik von Salicylsäure ist dosisabhängig, da der Metabolismus durch die Kapazität der Leberenzyme begrenzt wird. Die Eliminationshal­bwertzeit variiert daher und liegt nach niedrigen Dosen zwischen 2 – 3 Stunden, während sie nach hohen Dosen bis zu 15 Stunden beträgt. Salicylsäure und ihre Metaboliten werden vor allem über die Nieren ausgeschieden.

Resorption

Nach Einnahme wird Paracetamol rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen werden 30 – 60 Minuten nach der Einnahme erreicht.

Verteilung

Paracetamol verteilt sich rasch in allen Geweben. Blut-, Plasma- und Speichelkonzen­trationen sind vergleichbar. Die Plasmaprotein­bindung ist gering.

Biotransformation

Paracetamol wird vorwiegend in der Leber auf hauptsächlich zwei Wegen metabolisiert: Konjugation mit Glucuronsäure und Schwefelsäure. Bei Dosen, die die therapeutische Dosis übersteigen, ist der zuletzt genannte Weg rasch gesättigt. Ein geringer Teil der Metabolisierung erfolgt über den Katalysator Cytochrom P 450 (hauptsächlich CYP2E1) und führt zur Bildung des Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin, der normalerweise rasch durch Glutathion entgiftet und durch Cystein und Mercaptursäure gebunden wird. Im Falle einer massiven Intoxikation ist die Menge dieses toxischen Metaboliten erhöht.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin. 90 % der aufgenommenen Menge werden innerhalb von 24 Stunden vorwiegend als Glucuronide (60 – 80 %) und Sulfatkonjugate (20 – 30 %) über die Nieren ausgeschieden. Weniger als 5 % werden in unveränderter Form ausgeschieden.

Die Eliminationshal­bwertzeit beträgt in etwa zwei Stunden. Bei Leber- und Nierenfunktion­sstörungen, nach Überdosierungen sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertzeit verlängert. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 – 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentra­tion.

Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) ist die Ausscheidung von Paracetamol und seinen Metaboliten verzögert.

Ältere Patienten

Die Fähigkeit zur Konjugation ist unverändert.

Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der Kombinationspartner in Bezug auf die pharmakokinetischen Kenndaten ist nach bisheriger Beobachtung nicht gegeben.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In tierexperimentellen Untersuchungen traten neben den bereits unter ”Nebenwirkungen” beschriebenen Effekten Nierenschäden nach Verabreichung hoher Acetylsalicyl­säuredosen au­f.

Acetylsalicylsäure wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung. Gleiches gilt für Untersuchungen zur Kanzerogenität.

Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt (z. B. kardiale Missbildungen, skelettale Missbildungen und Bauchwanddefekte). Implantationsstörun­gen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit sind bei Nachkommen nach pränataler Exposition beschrieben worden.

In Tierversuchen zur akuten, subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol, an Ratte und Maus, wurden gastrointestinale Läsionen, Veränderungen im Blutbild, degenerative Veränderungen des Leber- und Nierenparenchyms sowie Nekrosen beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen ist einerseits im Wirkungsmechanismus und andererseits im Metabolismus von Paracetamol zu suchen. Diejenigen Metaboliten, die vermutlich Ursache der toxischen Wirkung und der daraus folgenden Veränderungen an Organen sind, wurden auch beim Menschen gefunden. Während einer Langzeitanwendung (das heißt 1 Jahr) im Bereich maximaler therapeutischer Dosen wurden auch sehr seltene Fälle einer reversiblen chronischen aggressiven Hepatitis beobachtet. Bei subtoxischen Dosen können nach dreiwöchiger Einnahme Intoxikationssym­ptome auftreten. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und nicht in höheren Dosen angewendet werden.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht-toxischen Dosisbereich. Aus Langzeitunter­suchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.

Paracetamol passiert die Plazenta. Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf Fruchtschädigungen.

Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionsto­xizität und der Entwicklung verwendet werden.

5.4    Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1998 durchgeführte Bioverfügbarke­itsuntersuchung an 18 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat hinsichtlich Acetylsalicylsäure (ASS) und Salicylsäure (SA):

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere Plasmaspiegel­verläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat,

siehe Konzentrations-Zeit-Diagramm

zu 5.4 Bioverfügbar­keit

Mittlere Plasmaspiegel­verläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

6.    pharmazeutische angaben

Mikrokristalline Cellulose, Povidon K 30, Croscarmellose-Natrium, Stearinsäure, hochdisperses Siliciumdioxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über + 25 °C aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Originalpackung mit 10 Tabletten

Originalpackung mit 14 Tabletten

Originalpackung mit 20 Tabletten

Originalpackung mit 28 Tabletten

Originalpackung mit 30 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

7.    inhaber der zulassung

Kyberg Pharma Vertriebs-GmbH

Keltenring 8

82041 Oberhaching

Telefon: 089 / 61 38 09 – 0

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

44267.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Erteilung der Zulassung: 25.11.1999

Verlängerung der Zulassung: 10.04.2008