Tramundin retard 100mg - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Tramundin retard 100 mg, Retardtabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Retardtablette enthält 100 mg Tramadolhydrochlo­rid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 Retardtablette enthält 68 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Retardtablette. Weiße, längliche Filmtablette mit einseitiger Bruchrille.

Die Retardtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.  klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Tramundin wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren bei mäßig starken bis starken Schmerzen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte an die Stärke der Schmerzen und die individuelle Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Generell sollte die niedrigste zur Schmerzstillung ausreichende Dosis gewählt werden.

Die korrekte Dosierung für den individuellen Patienten ist diejenige, die die Schmerzen ohne oder lediglich mit akzeptablen Nebenwirkungen stillen kann.

Es wird empfohlen, Patienten langsam an höhere Dosierungen heranzuführen, um das Risiko von vorübergehenden Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten. Die Notwendigkeit einer Behandlungsfor­tführung sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden, da über Entzugssymptome und Abhängigkeit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Soweit nicht anders verordnet, soll Tramundin wie folgt dosiert werden:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

1–2 Retardtabletten Tramundin zweimal täglich (entsprechend 200–400 mg Tramadolhydrochlo­rid/Tag), wobei sich die Einnahme morgens und abends empfiehlt.

Die empfohlenen Dosierungen sind Anhaltswerte. Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Tagesdosen von 400 mg Wirkstoff sollten nicht überschritten werden, es sei denn, es liegen besondere medizinische Umstände dafür vor. Ein Dosierungsintervall von 8 Stunden darf nicht unterschritten werden.

Bei Patienten, die von einer schnell freisetzenden Formulierung auf Retardtabletten umgestellt werden, sollte die erforderliche Tagesgesamtdosis berechnet und dann mit einer geeigneten Stärke an Retardtabletten begonnen werden.

Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben.

Ältere Patienten

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann es zu einer verlängerten Elimination kommen. Daher wird empfohlen, falls notwendig, eine reduzierte Tagesdosis in Betracht zu ziehen.

Leber- und Niereninsuffi­zienz/Dialyse

Bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert. Daher wird empfohlen, falls notwendig, eine reduzierte Tagesdosis in Betracht zu ziehen.

Kinder

Tramundin lässt in der Regel für Kinder unter 12 Jahren keine individuelle Dosierung zu. Daher sollte auf geeignetere Darreichungsformen ausgewichen werden.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sind unzerkaut und unzerkleinert mit ausreichend Flüssigkeit – unabhängig von den Mahlzeiten – einzunehmen.

Die Retardtabletten können jedoch mit Hilfe der Bruchrille in zwei gleich große Hälften geteilt werden, sofern die gewünschte Dosierung dies erfordert.

Reste der Retardtabletten können möglicherweise im Stuhlgang ausgeschieden werden, ohne dass dies eine klinische Bedeutung hätte.

Behandlungsziele und Beendigung der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Tramundin sollte eine Behandlungsstra­tegie, einschließlich Behandlungsdauer und Behandlungszielen sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen.

Wenn ein Patient die Behandlung mit Tramadol nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugsersche­inungen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und einer Progression der Grunderkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Abschnitt 4.5),

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Tramundin darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei:

Nierenfunktion­sstörung soll Tramadol nicht gegeben werden),

Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, soll das Medikament nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei der Einnahme von Tramadol in der empfohlenen Dosierung ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Verabreichung von Dosierungen bestehen, die über die empfohlene Tagesdosis (400 mg) hinausgehen. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle erniedrigen, kann Tramadol das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale SchlafApnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Risiko bei gleichzeitiger Anwendung von jeglichen sedierenden Arzneimitteln wie z. B. Benzodiazepinen:

Die gleichzeitige Anwendung von Tramundin mit jeglichen Arzneimitteln mit sedierenden Eigenschaften wie z. B. Benzodiazepinen kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma oder zu einem tödlichen Ausgang führen. Aufgrund dieser Risiken sollten Tramundin und derartige sedierende Arzneimittel nur dann gleichzeitig verschrieben werden, wenn für den Patienten keine alternativen Behandlungsoptionen angemessen sind.

Sollte entschieden werden, Tramundin zusammen mit sedierenden Arzneimitteln zu verordnen, müssen die niedrigste wirksame Dosis und eine möglichst kurze Dauer der Behandlung gewählt werden.

Die Patienten sollen engmaschig hinsichtlich Zeichen und Symptomen von Atemdepression und Sedierung beobachtet werden. Diesbezüglich wird sehr empfohlen, bei den Patienten selbst und den diese betreuenden Personen ein Bewusstsein für derartige Symptome zu schaffen (siehe Abschnitt 4.5).

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Tramundin können sich eine Toleranz,eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von Tramundin kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Tramundin kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer Substanzgebrau­chsstörung (einschließlich Alkoholgebrau­chsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeit­sstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit Tramundin und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten

vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen für ein Suchtverhalten (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Bei der Anwendung dieses Arzneimittels kann es zur Entwicklung einer Toleranz mit der Notwendigkeit höherer Dosen zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes kommen. Die Langzeit-Anwendung kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten.

Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tramadol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptomen vorzubeugen.

Tramundin eignet sich nicht als Ersatzdroge bei Opiat-Abhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opiat-Agonist ist, kann es Morphin-Entzugssymptome nicht unterdrücken.

Psychische Abhängigkeit (Arzneimittel­sucht), Missbrauchspo­tenzial und Substanz- oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese

Es kann sich eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) von Opioid-Analgetika einschließlich Tramadol entwickeln. Tramadol besitzt ein ähnliches Missbrauchspo­tenzial wie andere starke Opioide. Daher ist Tramundin nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden, wenn in der Anamnese bereits Alkohol oder andere Substanzen missbräuchlich angewendet wurden.

Einfluss auf das Hormonsystem

Opioide wie Tramadol können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder GonadenAchsen beeinflussen. Zu den möglichen Veränderungen zählen ein Anstieg von Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Auf Grundlage dieser Hormonveränderungen können sich klinische Symptome manifestieren.

Patienten mit erhöhtem Risiko sollten angemessen überwacht werden. Die Bestimmung der Hormonausgangswerte vor Beginn der Opioid-Therapie sollte in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofaktoren zählen u. a. fortgeschrittenes Alter, vorbestehende endokrine Erkrankungen, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Adipositas, Erkrankungen der Prostata, Rauchen, fehlende regelmäßige körperliche Bewegung, bestehende Therapie mit Glukokortikoiden und/oder Sexualhormon-Ersatztherapie.

Hyperalgesie

Eine Hyperalgesie, die nicht auf eine weitere Erhöhung der Tramadol-Dosis reagiert, kann besonders bei hohen Dosen auftreten. Eine Reduktion der Tramadol-Dosis oder der Wechsel zu einem alternativen Opioid kann erforderlich sein.

Nebennierenin­suffizienz

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Glucocorticoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer akuten oder chronischen Nebennierenin­suffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören.

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine ausreichende schmerzlindernde Wirkung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7 % der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein

ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen einer Opioid-Toxizität.

Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Populationen sind nachstehend zusammengefasst:

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, wurde bei Patienten berichtet, die Tramadol in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln oder Tramadol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei Vorbehandlung mit MAO-Hemmstoffen innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Gabe des Opioids Pethidin sind lebensbedrohende Wechselwirkungen gesehen worden, die das Zentralnervensystem sowie Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Dieselben Wechselwirkungen mit MAO-Hemmstoffen sind bei Tramundin nicht auszuschließen. Daher darf Tramadol nicht gleichzeitig mit oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit MAO-Hemmern verabreicht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Tramundin und jeglichen sedierend wirkenden Arzneimitteln kann aufgrund additiver zentraldämpfender Effekte zu einem erhöhten Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma sowie zu einem tödlichen Ausgang führen. Bei gleichzeitiger Gabe sollten Dosis und Behandlungsdauer begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Zu den ZNS-dämpfenden Arzneimitteln gehören insbesondere: andere Opioide, Anxiolytika, Hypnotika und Sedativa (einschließlich Benzodiazepine), Antipsychotika, Antidepressiva, Phenothiazine und Alkohol.

Die gleichzeitige Anwendung von Tramundin und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen. Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) können eine Verringerung des analgetischen Effektes und eine Verkürzung der Wirkungsdauer eintreten. Die Kombination von gemischten Agonisten/Anta­gonisten (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadol ist nicht empfehlenswert, da die theoretische Möglichkeit besteht,

dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird.

Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­Hemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocan­nabinol), erhöhen.

Die gleichzeitige therapeutische Anwendung von Tramadol und serotonergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin­Wiederaufnahme­hemmern (SNRI), MAO-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, verursachen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden, da bei einigen verminderte Quick-Werte und Ekchymosen beobachtet wurden.

In einer begrenzten Anzahl von Studien steigerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.

CYP3A4-hemmende Substanzen, wie Ketoconazol und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise des aktiven O-desmethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Applikation von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Tramundin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Tramadol passiert die Plazenta.

Zur chronischen Anwendung von Tramadol in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Die wiederholte Gabe von Tramadol kann zur Gewöhnung des ungeborenen Kindes an Tramadol und infolgedessen nach der Geburt zu Entzugsersche­inungen beim Neugeborenen führen (Opioid-Entzugssyndrom).

Vor oder während der Geburt gegeben, beeinflusst Tramadol die Kontraktionsfähig­keit des Uterus nicht. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, die aber in der Regel klinisch nicht bedeutsam sind.

Stillzeit

Tramadol sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Alternativ sollte während der Behandlung mit Tramadol nicht gestillt werden. Nach einer einmaligen Gabe von Tramadol ist es im Allgemeinen nicht notwendig, das Stillen zu unterbrechen.

Ca. 0,1 % der an die Mutter verabreichten Tramadol-Dosis gehen in die Muttermilch über. Im Zeitraum unmittelbar nach der Geburt entspricht dies bei einer maternalen oralen Tagesdosis von bis zu 400 mg einer mittleren vom gestillten Säugling aufgenommenen Tramadol-Menge von 3 % der maternalen, an das Körpergewicht angepassten Dosierung.

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden Daten der Wirkung von Tramadol auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien an Ratten zeigten sich bei der Behandlung mit Tramadol keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Tramundin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Benommenheit und Verschwommensehen das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie auch im Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Tramundin retard 100 mg auftreten, sind Übelkeit und Schwindel, die häufiger als bei 1 von 10 Patienten auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig Übelkeit

Häufig Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit

Gelegentlich Brechreiz, Durchfall, abdominale Beschwerden

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich Erhöhung leberspezifischer Enzyme

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig Schwitzen

Gelegentlich Hautreaktionen (z. B. Juckreiz, Ausschlag, Flush, Urticaria),

Angioödem

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Selten Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten

Miktionsstörungen, Harnverhalt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Arzneimittelab­hängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Tramundin kann, auch in therapeutischer Dosierung, zu einer Arzneimittelab­hängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelab­hängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei anderen OpioidAnalgetika zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörun­gen bis hin zu komatösem Zustand, Krämpfen und Atemdepression bis Atemlähmung, unter Umständen mit fatalem Ausgang, zu rechnen.

Auch das Serotoninsyndrom wurde gemeldet.

Therapie

Es gelten die allgemeinen Notfallregeln zum Freihalten der Atemwege (Aspiration!) sowie Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik.

Reine Opioid-Antagonisten wie Naloxon sind spezifische Antidots bei Tramadol-induzierten Symptomen der Opioid-Überdosierung (z. B. Atemdepression). Naloxon kann jedoch der Tramadol-induzierten Hemmung der MAO-Wiederaufnahme oder den SerotoninFrei­setzungseffek­ten nicht entgegenwirken.

Andere unterstützende Maßnahmen sollten, falls nötig, angewendet werden.

Tramadol ist nur gering dialysierbar. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramundin nicht geeignet.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika, Opioide, ATC-Code: N02AX02

Wirkmechanismus

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren mit größerer Affinität zu µ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.

Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität nicht beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Morphin angegeben.

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkungen von enteraler und parenteraler Verabreichung von Tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2000 pädiatrischen Patienten im Alter von Neugeborenen bis zum Alter von 17 Jahren untersucht. Die Indikationen für die in Studien untersuchten Schmerzbehandlun­gen, waren Schmerzen nach Operationen (vor allem abdominal), nach chirurgischen Zahnextraktionen, infolge von Frakturen, Verbrennungen und Traumata, sowie anderer schmerzhafter Zustände, die eine analgetische Behandlung für voraussichtlich 7 Tage erforderlich machten.

In Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg/kg pro Tag (bis maximal 400 mg pro Tag) war die Wirksamkeit von Tramadol gegenüber Placebo überlegen und größer oder gleich zu Paracetamol, Nalbuphin, Pethidin oder niedrigdosiertem Morphin. Die durchgeführten Studien bestätigten die Wirksamkeit von Tramadol. Das Sicherheitsprofil von Tramadol war bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter als 1 Jahr ähnlich.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90 % resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol dürfte durch einen nur geringen First-Pass-Stoffwechsel zu erklären sein. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe maximal 30 %.

Verteilung

Nach oraler Applikation (100 mg) einer Lösung beträgt die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 1,2 Stunden 309 ± 90 ng/ml. Nach oraler Applikation der gleichen Dosis in fester Form ist die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von 280 ± 49 ng/ml nach zwei Stunden erreicht.

Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20 %. Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd/β= 203 ± 40 l).

Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der applizierten Dosis).

Biotransformation

Tramadol wird hauptsächlich durch CYP2D6 in das therapeutisch aktive O-Desmethyltramadol (M1) metabolisiert, dessen analgetische Wirkung bei Nagetieren nachgewiesen wurde, sowie über CYP2B6 und CYP3A4 zu dem N-Desmethyl-Metaboliten. Diese Metaboliten können weitere Sulfatierungs- und Glucuronidierun­gsreaktionen durchlaufen. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metaboliten gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2 – 4. Seine Halbwertszeit t½ (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 h (Bereich 5,4 – 9,6 h) und liegt in der Größenordnung von Tramadol. Die Hemmung einer oder beider Arten der Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6, die an der Biotransformation von Tramadol beteiligt sind, kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seinem aktiven Metaboliten beeinflussen.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit t½ beträgt etwa 6 h. Bei Patienten über 75 Jahren kann sie um ca. den Faktor 1,4 verlängert sein. Die kumulative renale Ausscheidung von Tramadol und seiner Metabolite beträgt 90 %. Bei eingeschränkter Leber- bzw. Nierenfunktion muss mit einer geringen Verlängerung der Halbwertzeiten gerechnet werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminations-Halbwertszeiten von 13,3 + 4,9 h (Tramadol) bzw. 18,5 + 9,4 h (O-Desmethyltramadol), im Extremfall von 22,3 h bzw. 36 h bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 + 3,2 h bzw. 16,9 + 3 h, im Extremfall 19,5 h bzw. 43,2 h.

Linearität/Nicht-Linearität

Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil. Die analgetische Wirkung ist dosisabhängig mit großen Abweichungen im Einzelfall. Analgetisch wirksam ist in der Regel eine Serumkonzentration zwischen 100 und 300 ng/ml.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis-Verabreichung an Patienten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht eingestellt wurde, aber mit einer höheren inter-individuellen Variabilität in Kindern im Alter von 8 Jahren und darunter.

Bei Kindern im Alter unter 1 Jahr, sind die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol untersucht, aber noch nicht vollständig charakterisiert worden. Informationen aus Studien, die diese Altersgruppe einschließen, deuten darauf hin, dass die Bildungsrate von O-Desmethyltramadol via CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt

und das Niveau der CYP2D6-Aktivität von Erwachsenen etwa im Alter von 1 Jahr erreicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierun­gssystem und eine nicht ausgereifte Nierenfunktion zu einer verlangsamten Elimination und Akkumulation von O-Desmethyltramadol bei Kindern im 1. Lebensjahr führen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Genotoxizität

Tramadol war in einem bakteriellen Mutations-Test (Ames-Test), in einem in vitro Chromosomenabe­rrations-Test mit humanen Lymphozyten und im in vivo Maus-Mikronukleus-Test nicht genotoxisch. Positive Ergebnisse wurden jedoch im in vitro Maus-Lymphoma-Test unter den Bedingungen metabolischer Aktivierung beobachtet.

Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.

Karzinogenität

Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadolhydrochlo­rid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität verursachten Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg täglich bei Ratten maternal-toxische Effekte und führten zu einem Anstieg der Neugeborenen Sterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörun­gen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Teratogene Effekte wurden nicht beobachtet. Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg maternal-toxische Effekte sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.

6.  pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Cetylstearylalkohol (Ph.Eur.) [pflanzlich],

Ethylcellulose, Dibutyldecandioat, Ölsäure (Ph.Eur.) [pflanzlich], hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].

Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (E464), Titandioxid (E171),

Macrogol 4000 (E1521), Talkum.

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Verpackungsart: Weiße undurchsichtige PVC-Durchdrückpackung mit Aluminiumfolie.

Packungsgröße: 20, 50, 100 Retardtablet­ten, Klinikpackungen mit 5 × 20 und 250 Retardtablet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6  besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.  inhaber der zulassung

Mundipharma GmbH

De-Saint-Exupéry-Straße 10

60549 Frankfurt am Main

Telefon: (0 69) 506029–000

Telefax: (0 69) 506029–201

8.  zulassungsnummer

34105.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung – 11. Juni 1997

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung – 23. Mai 2003