Unituxin - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 17,5 mg Dinutuximab in 5 ml.

Dinutuximab ist ein in einer murinen Myelomzelllinie (Sp2/0) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellter chimärer (Mensch/Maus) monoklonaler Antikörper.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung :

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 17,2 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare, farblose Flüssigkeit.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Unituxin ist für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren indiziert, die zuvor Induktions-Chemotherapie erhielten und mindestens eine partielle Remission erreicht haben, gefolgt von myeloablativer Therapie und autologer Stammzelltran­splantation (ASCT). Es wird in Kombination mit Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Interleukin-2 (IL-2) und Isotretinoin angewendet.

4.2 dosierung und art der anwendung

Unituxin ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt und darf nur unter Aufsicht eines in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes erfolgen. Es muss von einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden, die darauf vorbereitet ist, schwere allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, in einer Umgebung, in der komplette Reanimationsdi­enstleistungen sofort verfügbar sind, zu behandeln.

Dosierung

Unituxin soll als intravenöse Infusion über fünf Zyklen mit einer täglichen Dosis von 17,5 mg/m2 verabreicht werden. In Zyklen 1, 3 und 5 (jeder Zyklus dauert etwa 24 Tage) wird es an Tagen 4–7 und in Zyklen 2 und 4 (jeder Zyklus dauert etwa 28 Tage) an Tagen 8–11 verabreicht.

Das Behandlungsschema besteht aus Dinutuximab, GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin, verabreicht über sechs aufeinander folgende Zyklen. Das vollständige Dosierungsschema ist in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1 : Dosierungsschema für Zyklen 1, 3 und 5 für Unituxin, GM-CSF und Isotretinoin

1. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF): 250 ^g/m2/Tag, entweder durch subkutane Injektion (nachdrücklich empfohlen) oder intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht.

2. Dinutuximab: 17,5 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion über 10–20 Stunden verabreicht.

3. Isotretinoin: Bei einem Körpergewicht größer als 12 kg: 80 mg/m2 oral zweimal täglich in einer Gesamtdosis von 160 mg/m2/Tag verabreicht; bei einem Körpergewicht bis 12 kg: 2,67 mg/kg oral zweimal täglich in einer Gesamttagesdosis von 5,33 mg/kg/Tag (Dosis bis zu den nächsten 10 mg aufrunden).

Tabelle 2 : Dosierungsschema für Zyklen 2 und 4 für Unituxin und IL-2; Dosierungsschema für Zyklen 2, 4 und 6 für Isotretinoin

1. Interleukin-2 (IL-2): 3 Mio IE/m2/Tag durch kontinuierliche intravenöse Infusion über 96 Stunden an Tagen 1–4 und 4,5 Mio IE/m2/Tag an Tagen 8–11 verabreicht.

2. Dinutuximab: 17,5 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion über 10–20 Stunden verabreicht.

3. Isotretinoin: Bei einem Körpergewicht größer als 12 kg: 80 mg/m2 oral zweimal täglich in einer Gesamtdosis von 160 mg/m2/Tag verabreicht; bei einem Körpergewicht bis 12 kg: 2,67 mg/kg oral zweimal täglich in einer Gesamttagesdosis von 5,33 mg/kg/Tag (Dosis bis zu den nächsten 10 mg aufrunden).

Vor Beginn jedes Behandlungszyklus, siehe Tabelle 3 für eine Liste von Kriterien, die beurteilt werden müssen.

Tabelle 3 : Klinische Kriterien, die vor dem Beginn jedes Behandlungszyklus von Unituxin beurteilt werden müssen.

Zentralnerven­system (ZNS)-Toxizität _____________­________________________­____________________

Leberfunktion­sstörungen _____________­________________________­________________________­_____

_____als das 10-Fache von ULN ist.___________­________________________­________________________­_____

Thrombozytopenie _____________­________________________­________________________­_______

_____Thrombozy­tentransfusion geben, um eine Thrombozytenzahl von mindestens 50.000/^l zu erhalten.

Atemstörungen _____________­________________________­________________________­__________

______Sauerstof­fsättigung mindestens 94 % auf Raumluft beträgt.___________­________________________­__

Nierenfunktion­sstörungen _____________­________________________­________________________­_______

_____(GFR) mindestens 70 ml/min/1,73 m2 beträgt _____________­________________________­____

Systemische Infektion oder Sepsis _____________­________________________­____________________

Leukopenie _____________­________________________­________________________­_______

Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien muss die Beurteilung von Herz-Kreislauf-Funktionen des Patienten anhand des Urteilsvermögens eines Klinikers erfolgen.

Dosisanpassung

Tabelle 4 führt die Leitlinien zur Dosisanpassung für Dinutuximab, GM-CSF und IL-2 auf. Wenn Patienten Kriterien für das Absetzen dieser Medikamente erfüllen, kann die Behandlung mit Isotretinoin wie klinisch indiziert fortgesetzt werden.

Tabelle 4 : Leitlinien zur Dosisanpassung zur Behandlung therapiebedingter Nebenwirkungen während der

Anwendung von Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin.

z>0

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Unituxin bei Kindern im Alter unter 12 Monaten ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Unituxin sollte nicht als intravenöse Injektion („Push“) oder Bolus verabreicht werden.

Es sollte durch intravenöse Infusion über 10 Stunden verabreicht werden. Die Infusion wird bei einer Dosisrate von 0,875 mg/m2/h begonnen und bei dieser Rate 30 Minuten lang fortgesetzt; die Rate wird dann auf 1,75 mg/m2/h für den Rest der Infusion erhöht und bei Verträglichkeit bei dieser Rate fortgesetzt. Die Infusionsdauer kann bis auf 20 Stunden verlängert werden, um Reaktionen während der Infusion zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), die nicht ausreichend auf andere unterstützende Maßnahmen ansprechen. Die Infusion muss nach 20 Stunden beendet werden, auch wenn die volle Dosis innerhalb dieses Zeitrahmens nicht abgegeben werden kann.

Prämedikation sollte vor jeder Infusion (siehe Abschnitt 4.4) immer in Betracht gezogen werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Überempfindlichkeit (Grad 4) gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allergische Reaktionen

Eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum (z. B. Hydroxyzin oder Diphenhydramin) sollte durch intravenöse Injektion etwa 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab-Infusion angewendet werden. Es wird empfohlen, das Antihistaminikum-Arzneimittel alle 4–6 Stunden zu wiederholen, wie während der Infusion von Unituxin erforderlich. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen

4 Stunden lang nach Abschluss der Unituxin-Infusion beobachtet werden.

Epinephrin (Adrenalin) und Hydrocortison zur intravenösen Anwendung sollten während der Verabreichung von Dinutuximab am Krankenbett sofort verfügbar sein, um lebensbedrohliche allergische Reaktionen zu behandeln. Es wird empfohlen, dass die Behandlung für solche Reaktionen über einen intravenösen Bolus verabreichtes Hydrocortison und über einen intravenösen Bolus verabreichtes Epineph irin – einmal alle 3–5 Minuten nach Bedarf entsprechend der klinischen Reaktion – umfasst.

Je nach Schweregrad der allergischen Reaktionen sollte die Infusionsrate herabgesetzt oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Kapillarlecksyn­drom

sammen mit IL-2 angewendet wird. Es wird Stunden je nach Bedarf anzuwenden.

Kapillarlecksyndrom ist wahrscheinlicher, wenn Dinutuxi empfohlen, Metolazon oral oder Furosemid intravenös all

Zusätzlicher Sauerstoff, Beatmung und Albumin-Ersatztherapie sollten bei Bedarf entsprechend der klinischen Reaktion verwendet werden.

Zu charakteristischen Symptomen und Anzeichen zählen Hypotonie, generalisierte Ödeme, Aszites, Dyspnoe, Lungenödem und akutes Nierenversagen verbunden mit Hypoalbuminämie und Hämokonzentration.

Schmerzen »

Starke Schmerzen (Grad 3 oder 4) treten am häufigsten während des ersten 4-Tage-Zyklus von Dinutuximab auf und lassen häufig im Laufe der Zeit in nachfolgenden Zyklen nach.

Bei starken Schmerzen sollte die Unituxin-Infusionsrate auf 0,875 mg/m2/Stunde herabgesetzt werden. Unituxin sollte abgebrochen werden, wenn die Schmerzen trotz herabgesetzter Infusionsrate und Einleitung maximaler unterstützender Maßnahmen nicht angemessen unter Kontrolle gehalten werden können (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.8).

Paracetamol sollte 20 Minuten vor Beginn jeder Dinutuximab-Infusion oral angewendet werden und je nach Bedarf alle 4–6 Stunden wiederholt werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von IL-2 wird eine regelmäßige Dosierung alle 4–6 Stunden empfohlen. Falls wegen anhaltender Schmerzen erforderlich, sollte Ibuprofen oral alle 6 Stunden zwischen den Dosen von Paracetamol angewendet werden. Ibuprofen sollte nicht angewendet werden, wenn Hinweise auf Thrombozytopenie, Blutungen oder Nierenfunktion­sstörungen vorliegen.

Es wird empfohlen, vor jeder Dinutuximab-Infusion ein Opioid, wie etwa Morphinsulfat, durch intravenöse Infusion anzuwenden und während und bis 2 Stunden nach Beendigung der Behandlung als intravenöse Infusion fortzusetzen. Es wird empfohlen, dass zusätzliche intravenöse Bolusinjektionen eines Opioids nach Bedarf zur Behandlung von Schmerzen bis zu einmal alle 2 Stunden während der Dinutuximab-Infusion angewendet werden. Wenn Morphin nicht vertragen wird, kann Fentanyl oder Hydromorphon eingesetzt werden.

Lidocain kann als intravenöse Infusion (2 mg/kg in 50 ml 0,9 % Natriumchlorid) über 30 Minuten hinweg vor dem Beginn jeder Dinutuximab-Infusion verabreicht werden und über intravenöse Infusion bei 1 mg/kg/h bis zu 2 Stunden nach Beendigung der Behandlung fortgesetzt werden. Eine Lidocain-Infusion sollte abgesetzt werden, wenn der Patient Schwindel, periorale Taubheit oder Tinnitus entwickelt.

Gabapentin kann zum Zeitpunkt des Beginns der Prämedikation mit Morphin als orale Dosis von 10 mg/kg/Tag verabreicht werden. Die Dosis kann danach entsprechend der für die Schmerztherapie erforderlichen Menge erhöht werden (bis zu einem Maximum von 60 mg/kg/Tag oder 3600 mg/Tag).

Hypotonie

Intravenöses Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) als Lösung zur Injektion (10 ml/kg) sollte innerhalb einer Stunde unmittelbar vor der Dinutuximab-Infusion angewendet werden. Beim Eintreten einer Hypotonie kann dies wiederholt werden, oder es kann intravenöses Albumin oder Erythrozytenkon­zentrat verabreicht werden, wie klinisch indiziert. Es wird empfohlen, dass erforderlichenfalls Vasopressortherapie ebenfalls angewendet wird, um einen ausreichenden Perfusionsdruck wiederherzustellen.

Neurologische Erkrankungen des Auges

Augenerkrankungen können insbesondere bei wiederholten Zyklen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Veränderungen klingen in der Regel im Laufe der Zeit ab und sind nicht dauerhaft. Die Patienten sollten sich vor Beginn der Therapie einer ophthalmologischen Untersuchung unterziehen und auf visuelle Veränderungen hin überwacht werden.

Leberfunktion­sstörungen <C

Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion während der Dinutuximab-Immuntherapie wird empfohlen.

Systemische Infektionen

Während der Behandlung haben Patienten typischerweise einen zentralen Venenkatheter in situ und als

Folge einer vorherigen ASCT sind sie wahrscheinlich immungeschwächt und deshalb der Gefahr der

Entwicklung systemischer Infektionen ausgesetzt. Bei Patienten sollten keine Hinweise auf eine systemische Infektion vorliegen, und eine festgestellte In ektion sollte vor Beginn der Behandlung unter Kontrolle sein.

Laborwertabwe­ichungen

Elektrolytstörungen sind bei Patienten gemeldet worden, die Unituxin erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit Unituxin sollten Elektrolyte täglich überwacht werden.

Atypisches hämolytisches urämisches Syndrom

Hämolytisches urämisches Syndrom beim Fehlen einer dokumentierten Infektion und resultierender Niereninsuffizienz, Elektrolytano­malien, Anämie und Hypertonie wurde gemeldet. Unterstützende Maßnahmen, einschließlich Kontrolle des Hydratationsstatus, der Elektrolytano­malien, der Hypertonie und der Anämie, sollten angewendet werden.

Natriumaufnahme

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis. Dies bedeutet, dass es nahezu „natriumfrei“ ist.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Ein Risiko hinsichtlich Wechselwirkungen mit mitverwendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Kortikosteroide

Wegen möglicher Störungen bezüglich der Immunaktivierung, die für die therapeutische Wirkung von

Dinutuximab erforderlich ist, wird nicht empfohlen, systemische Kortikosteroid-Arzneimittel zu verwenden.

Intravenöses Immunglobulin

Es wird nicht empfohlen, nach ASCT intravenöses Immunglobulin zu verwenden. Falls erforderlich muss dessen Anwendung auf die ersten 100 Tage nach der ASCT begrenzt werden, da Immunglobulin die Dinutuximab-abhängige zelluläre Zytotoxizität stören kann. Immunglobulin darf nicht innerhalb von zwei Wochen vor und einer Woche nach Beendigung jedes Unituxin-Zyklus gegeben werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Schwere allergische Reaktionen sind wahrscheinlicher, wenn Dinutuximab zusammen mit IL-2 angewendet wird. Daher ist Vorsicht geboten, wenn beide Arzneimittel miteinander kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Dinutuximab bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird die Anwendung dieses Ar ittels während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nic fohlen. Es wird empfohlen, dass Frauen im

dlung mit Unituxin Verhütungsmittel anwenden.

gebärfähigen Alter 6 Monate lang nach Absetzen der

Stillzeit

milch ausgeschieden wird. Es gibt nur ungenügende Muttermilch übergeht. Das Stillen soll während der

erden. Das empfohlene Zeitintervall zwischen dem Absetzen

Es ist bekannt, dass Human-IgG in die Mutte Informationen darüber, ob Dinutuximab in di

Behandlung mit Dinutuximab unterbr der Behandlung und dem Stillen beträ

Monate.

Fertilität

Die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Dinutuximab beim Menschen sind nicht bekannt. Im Tierversuch wurden Fertilitätsstudien nicht durchgeführt; in männlichen und weiblichen Ratten wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsor­gane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Unituxin hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen, die in vier klinischen Studien (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A und DIV-NB-201) von Dinutuximab bei Patienten (N = 984) mit Hochrisiko-Neuroblastom gemeldet wurden, sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Nebenwirkungen sind als jene unerwünschte Ereignisse definiert, die in der randomisierten, kontrollierten Zulassungsstudie ANBL0032 in der mit Dinutuximab, GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin behandelten Gruppe mit einer höheren Häufigkeit auftraten als in der Isotretinoin behandelten Kontrollgruppe, und für die ein plausibler mechanistischer Zusammenhang mit der Behandlung mit Dinutuximab besteht. Ursprünglich gemeldete Begriffe wurden als bevorzugte Begriffe codiert (unter Verwendung des Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA]).

Tabelle 5 fasst Medikamentenne­benwirkungen zusammen, die gemeldet wurden, wenn Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin angewendet wurde. Da dieses Arzneimittel in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin verwendet wird, ist es schwierig, den kausalen Zusammenhang jeder Nebenwirkung mit einem bestimmten Arzneimittel zu ermitteln.

Die am häufigsten (bei mehr als 30 % der Patienten) auftretenden Nebenwirkungen, die in den Neuroblastom-Studien gemeldet wurden, waren Hypotonie (67 %), Schmerzen (66 %), Überempfindlichkeit (56 %), Fieber (53 %), Urticaria (49 %), Kapillarlecksyndrom (45 %), Anämie (45 %), Hypokaliämie (41 %), verminderte Thrombozytenzahl (40 %), Hyponatriämie (37 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (35 %), verminderte Lymphozytenzahl (34 %) und verminderte Neutrophilenzahl (31 %). Weitere Nebenwirkungen mit den Merkmalen einer allergischen Reaktion wurden ebenfalls gemeldet – einschließlich anaphylaktischer Reaktion (18 %) und Bronchospasmus (4 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die für Patienten unter Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin gemeldet wurden, sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Diese Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt. Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die während der Durchführung von Studien bei Neuroblastom-Patienten mit hohem Risiko unter Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin auftraten.

_____________­_______ ____________„,, g

1 Dazu zählen die bevorzugten Begriffe Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Gelenkschmerzen,

Rückenschmerzen, Blasenschmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen in der Brust, Schmerzen im Gesicht, Zahnfleischschmer­zen, Muskel-Skelett-Schmerzen in der Brust, Muskelschmerzen, Nackenschmerzen, Nervenschmerzen, Mundrachenschmer­zen, Schmerzen, Gliederschmerzen und Proktalgie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Siehe Abschnitt 4.2 für Ratschläge zum Ausschleichen oder Absetzen dieses Arzneimittels. Siehe Abschnitt 4.4 für Maßnahmen, die für bestimmte Nebenwirkungen eingeleitet werden sollen.

Allergische Reaktionen

Zu schwerwiegenden Infusionsreak­tionen, die Sofortmaßnahmen wie Blutdruckunter­stützung, Bronchodilata­torbehandlung, Kortikosteroide, Herabsetzen der Infusionsrate, Infusionsunter­brechung oder dauerhaftes Absetzen von Unituxin erforderten, zählten Gesichtsödeme und Ödeme der oberen Atemwege, Dyspnoe, Bronchospasmus, Stridor, Urtikaria und Hypotonie. Infusionsreaktionen traten in der Regel während oder innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Unituxin-Infusion auf. Schwerwiegende anaphylaktische/a­llergische Reaktionen wurden bei 14 % der Patienten gemeldet. Aufgrund der überlappenden Anzeichen und Symptome war es in einigen Fällen nicht möglich, zwischen Infusionsreaktionen und Überempfindlichke­itsreaktionen bzw. allergischen Reaktionen zu unterscheiden.

Kapillarlecksyn­drom

Das Kapillarlecksyndrom war eine sehr häufige Nebenwirkung (45 % der Patienten), die häufiger auftrat, wenn Unituxin zusammen mit IL-2 verabreicht wurde; es war schwerwiegend (> Grad 3) bei 14 % der Patienten.

Schmerzen

Schmerzen traten typischerweise während der Unituxin-Infusion auf und wurden am häufigsten als Bauchschmerzen, generalisierte Schmerzen, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Nervenschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen in der Brust und Gelenkschmerzen gemeldet; 41 % der Patienten erlitten schwere Schmerzen. Analgetika einschließlich intravenösen Opioiden sollten vor jeder Dosis Unituxin angewendet werden und bis 2 Stunden nach Beendigung von Unituxin-Infusion fortgesetzt werden.

Periphere sensorische Neuropathie wurde bei 3 % der Patienten und motorische Neuropathie wurde bei 2 % der Patienten gemeldet; bei weniger als 1 % der Patienten trat eine schwere periphere Neuropathie auf.

Laborwertabwe­ichungen

Zu Elektrolytstörun­gen, die bei mindestens 25 % der Patienten, die Unituxin erhielten, auftraten, zählten Hyponatriämie und Hypokaliämie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

.......

4.9 überdosierung

.............­............

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Dinutuximab gemeldet. In klinischen Studien wurden geplante Dinutuximab-Dosen bis zu 120 mg/m2 (60 mg/m2/Tag) mit einem Nebenwirkungsprofil ähnlich dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen angewendet. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten genau auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC16

Wirkmechanismus

Dinutuximab ein monoklonaler chimärer Antikörper, der aus murinen variablen Schwer- und

Leichtkettenre­gionen und der menschlichen konstanten Region der IgG1-Schwerkette und der Kappa-Leichtkette besteht. Dinutuximab reagiert spezifisch mit dem Gangliosid GD2, das auf der Oberfläche von Neuroblastom-Zellen stark sowie auf der Oberfläche von normalen menschlichen Neuronen, peripheren Schmerzfasern und Melanozyten der Haut minimal exprimiert wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab an Neuroblastom-Zelllinien bindet, die bekanntermaßen GD2 in vitro exprimieren. Darüber hinaus hat es sich gezeigt, dass es sowohl antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) als auch komplementabhängige Zytotoxizität in vitro induziert. Genauer gesagt wurde festgestellt, dass Dinutuximab in Gegenwart von menschlichen Effektorzellen einschließlich peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und Granulozyten von normalen menschlichen Spendern, die Lyse von mehreren Neuroblastomze­llinien in dosisabhängiger Weise vermittelt. Es wurde festgestellt, dass Granulozyten bei der Vermittlung der Dinutuximab-abhängigen Zytotoxizität von Neuroblastom-Zellen wirksamer als PBMCs sind, wobei bei Zugabe von GM-CSF verbesserte Zelllyse beobachtet wurde. Darüber hinaus zeigen In-vivo -Studien, dass Dinutuximab entweder allein oder in Kombination mit IL-2 das Tumorwachstum bei Mäusen partiell hemmen kann. Die Augmentation der ADCC in Gegenwart von GM-CSF und IL-2 waren die Gründe für die Kombination dieser Zytokine mit Dinutuximab in klinischen Studien.

Nicht-klinische Studien zeigen, dass die Dinutuximab-induzierte Neurotoxizität wahrscheinlich auf die Induktion von mechanischer Allodynie zurückzuführen ist, die möglicherweise durch Reaktivität von Dinutuximab mit GD2-Antigen, das sich auf der Oberfläche von peripheren Nervenfasern und/oder Myelin befindet, vermittelt wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

ANBL0032 war eine randomisierte, kontrollierte Studie, die die Wirkungen von Dinutuximab angewendet in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin verglichen mit Isotretinoin alle i Hochrisiko-

ierung.

Neuroblastom-Patienten beurteilte. Die Einstufung als Hochrisiko-Neuroblast

asierte auf dem Alter des nose und/oder dem

Patienten (älter als 12 Monate) und dem Tumorstadium zum Zeitpunkt de Vorliegen von biologischen Risikofaktoren, beispielsweise MYCN-Ampli

Das Alter der Patienten lag zwischen 11 Monaten und 15 Jahren, wobei diese zuvor zumindest eine partielle Remission unter Induktions-Chemotherapie, gefolgt von ASCT und Strahlentherapie, erreicht hatten. Nach ASCT wurden 226 Patienten entweder zu einem Standardtherapie-Arm (sechs Zyklen Isotretinoin) oder einem Dinutuximab-Immuntherapie-Arm (fünf Zyklen Dinutuximab in Kombination mit GM-CSF und IL-2 im Wechsel, in Kombination mit Isotretinoin gleichzeitig für sechs Zyklen) 1:1 randomisiert. Dinutuximab wurde bei einem Dosisäquivalent von 17,5 mg/m2/Tag an vier aufeinanderfol­genden Tagen (Tage 4–7) in den Zyklen 1–5 angewendet. GM-CSF wurde in einer Dosis von 250 ^g/m2/Tag während der Zyklen 1, 3 und 5 angewendet und 14 Tage lang täglich verabreicht.

IL-2 wurde gleichzeitig mit Dinutuximab als kontinuierliche intravenöse Infusion für vier Tage während Woche 1 der Zyklen 2 und 4 in einer Dosis von 3,0 Mio. IE/m2/Tag sowie während Woche 2 der Zyklen 2 und 4 in einer Dosis von 4,5 Mio. IE/m2/Tag angewendet. Während der letzten zwei Wochen eines jeden der sechs Zyklen erhielten Patienten sowohl im Kontroll- als auch im Dinutuximab-Immuntherapie-Arm auch orales Isotretinoin in einer Dosis von 160 mg/m2/Tag (80 mg/m2/zweimal täglich).

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war das vom Prüfarzt bewertete ereignisfreie Überleben (EFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines Rückfalls, fortschreitender Krankheit, sekundärer Malignome oder Tod. Die primäre Intent-to-treat (ITT)-Analyse ergab eine Verbesserung des

EFS in Verbindung mit Dinutuximab-Immuntherapie plus Isotretinoin, verglichen mit Isotretinoin allein. Die 2-Jahr-Schätzungen der EFS betrugen 66 % bei Patienten, die Dinutuximab-Immuntherapie plus Isotretinoin erhielten, verglichen mit 48 % bei Patienten, die Isotretinoin allein erhielten (Logrank-Test p = 0,033), wenngleich dieser Unterschied gemäß dem im Voraus festgelegten Plan für Interimanalysen formell statistisch nicht signifikant war. Darüber hinaus wurde das Gesamtüberleben (OS) mit 3 Jahren Nachbeobachtung nach der EFS-Analyse als sekundärer Endpunkt beurteilt, wobei unter ITT-Patienten, die zufällig der Verabreichung von Dinutuximab-Immuntherapie plus Isotretinoin, zugewiesen wurden, eine signifikante Verbesserung gegenüber denjenigen, die Isotretinoin allein erhielten, beobachtet wurde. Die 3-Jahr-Schätzungen von OS betrugen 80 % verglichen mit 67 % bei Patienten, die Dinutuximab-Immuntherapie plus Isotretinoin bzw. Isotretinoin allein erhielten (Logrank-Test p = 0,0165). Das langfristige Gesamtüberleben wurde mit 5 Jahren Nachbeobachtung nach der EFS-Analyse beurteilt und zeigte weiter einen Überlebensvorteil für Patienten, die Dinutuximab-Immuntherapie erhielten, im Vergleich zu denen, die Isotretinoin allein erhielten. Die 5-Jahr-Schätzungen von OS betrugen 74 % für Dinutuximab-Immuntherapie im Vergleich zu 57 % für Isotretinoin allein (Logrank-Test p = 0,030).

Untergruppena­nalysen von EFS- und OF-Reaktion zeigten, dass Patienten mit minimaler Resterkrankung, DNA-Hyperploidie und solche, die gereinigtes Knochenmark erhielten, möglicherweise nicht von der Dinutuximab-Immuntherapie profitiert haben.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Daten von 409 Patienten, die an verschiedenen Neuroblastom-Studien teilnahmen und bei denen Proben für die Bestimmung von humanen antichimären Antikörpern (HACA) verfügbar waren, zeigten, dass 71 (17 %) bindende Antikörper entwickelten und 15 (4 %) eine neutralisierende Antikörperantwort entwickelten. Die Plasmakonzentra­tionen von Dinutuximab, insbesondere Talspiegel, sind tendenziell niedriger bei Patienten mit HACA. Es bestand keine offensichtliche Korrelation zwischen der Entwicklung dieser Antikörper und allergischen Reaktionen.

Die Inzidenz der Antikörperbildung ist stark abhängig von der Empfindlichkeit und der Spezifität des Assays, und aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Dinutuximab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Einreichung der Ergebnisse von Studien mit Unituxin in einer oder mehren Untergruppen bei Kindern und Jugendlich zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Neuroblastom

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Die Pharmakokinetik von Dinutuximab wurde in einer klinischen Studie von Unituxin in Kombination mit GM-CSF, IL-2 und Isotretinoin beurteilt. In dieser Studie erhielten 27 Kinder mit Hochrisiko-Neuroblastom (Alter: 3,9 ± 1,9 Jahre) bis zu 5 Zyklen Unituxin mit 17,5 mg/m2/Tag als intravenöse Infusion über 10 bis 20 Stunden für 4 aufeinander­folgende Tage alle 28 Tage. Die mittlere (± Standardabweichung) maximale Plasmakonzentra­tion, die nach der 4. Infusion beobachtet wurde, betrug 11,5 (± 2,3) mcg/ml. Bei einer pharmakokinetischen Analyse nach dem Populationsansatz wurde das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vdss) als 5,2 l abgeschätzt.

Biotransformation

Dinutuximab ist ein Protein, bei dem als Stoffwechselweg der Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitäre proteolytische Enzyme erwartet wird. Klassische Biotransforma­tionsstudien wurden nicht durchgeführt.

Elimination

Die Clearance im geometrischen Mittel wurde als 0,025 l/h abgeschätzt und stieg mit der Körpergröße. Die terminale Halbwertszeit wurde als 10 (+ 6) Tage abgeschätzt.

Eine pharmakokinetische Analyse nach dem Populationsansatz, die mit sämtlichen verfügbaren Daten durchgeführt wurde, legt nahe, dass die Disposition von Dinutuximab durch Alter, Rasse, Geschlecht, Begleitmedikation (IL-2, GM-CSF) und dem Vorliegen von Kapillarlecksyn­drom, Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht geändert wird. Allerdings scheint das Vorliegen von HACA die Clearance von Dinutuximab um etwa 60 % zu erhöhen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Allgemeine Toxikologie

Dinutuximab (oder der murine monoklonale Antikörper 14.18) wurde bei Mäusen, Kaninchen, Ratten und Hunden in Schemata mit Einzel- oder Mehrfachgaben angewendet, die die Dosis, die klinisch verwendet wird, überschreitet. Zu bemerkenswerten Befunden zählten behandlungsbedingte Nebenwirkungen der Leber bei Ratten (gekennzeichnet durch zentrilobuläre Staus, abnorme Zellteilung, hepatozelluläre Nekrose und perizentrale Venenfibrose/in­terlobuläre Fibrose), die möglicherweise mit Kreislaufstörungen zusammenhängen sowie mit Veränderungen, die auf erhöhte Hämatopoese hinweisen (hohes Retikulozyten­Verhältnis und/oder hohe Thrombozytenzahl, erhöhte Zellularität der hämatopoetischen Zellen im femoralen und sternalen Knochenmark und/oder extramedulläre Hämatopoese in der Leber und der Milz). Diese Veränderungen wurden hinsichtlich ihres Schweregrads als sehr leicht bis leicht ausgeprägt beurteilt und neigten zum Abklingen bzw. klangen nach Beendigung der Dosierung ab. Es wurden keine klinischen Anzeichen einer ZNS-Toxizität beobachtet.

Sicherheitsphar­makologie

Dinutuximab wurde an Javaneraffen angewendet, was Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System zeigte, die aus einem moderaten Anstieg des Blutdrucks (eines von drei Tieren) und der Herzfrequenz (zwei von drei

Tieren) bestanden. Es wurden keine direkten Wirkungen auf die Elektrokardiogramm-Parameter oder auf die Atemwege beobachtet.

Andere

tenziellen Kanzerogenität, der Genotoxizität imab durchgeführt. Bei männlichen und

Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur Beurteilung oder der Entwicklungs- und Reproduktionsto­xizität von D weiblichen Ratten resultierte die Anwendung von Dinutuximab in keinen negativen Wirkungen auf die Fortpflanzungsor­gane bei Expositionen, die mindestens 60-fach höher als die klinisch beobachteten waren.

Nicht-klinische Daten lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen basierend auf konventionellen Studien, die bisher durchgeführt wurden, erkennen. Diese Studien unterstützen das aktuelle Dinutuximab-Dosierungsschema von 17,5 mg/m2/Tag, das für vier aufeinander folgende Tage während fünf monatlicher Zyklen angewendet wird.

6.

ANGABEN

6.1

PHARMAZEUTISCHE ANGA

Histidin

Polysorbat 20 (E 432)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

18 Monate

Verdünnte Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde für 24 Stunden bei Umgebungsbedin­gungen (unter 25° C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, das Verfahren zur Öffnung/Rekon­stitution/Ver­dünnung schließt ein Kontamination­srisiko aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Lagerzeiten und -bedingungen im Gebrauch in der Verantwortung des Benutzers.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnissesjede faltschachtel enthält eine durcklarglas typ i mit einem brombut herstellung einer infusionslösung.

und Aluminium-Börde enthaltend 5 ml Konzentrat zur

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Das genaue Volumen von Unituxin-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, die für die Patientendosis (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich ist, muss in einen 100-ml-Beutel Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung injiziert werden.

Das erforderliche Volumen von Dinutuximab sollte gezogen und in einen 100-ml-Beutel Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung injiziert werden. Die Lösung sollte durch vorsichtiges Umdrehen gemischt werden.

Verdünnung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Für Haltbarkeit nach Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3. Die verdünnte Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither Haus

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Vereinigtes Königreich

Tel: +44 (0) 1932 664884

Fax: +44 (0) 1932 573800

E-Mail:

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/15/1022/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG