Uptravi - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 400 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 600 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 800 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 1.000 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 1.200 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 1.400 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 1.600 Mikrogramm Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 400 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 600 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 800 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 800 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 1.000 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1.000 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 1.200 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1.200 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 1.400 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1.400 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 1.600 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1.600 Mikrogramm Selexipag.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, hellgelbe Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer „2“ gekennzeichnet sin­d.

Uptravi 400 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, rote Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer „4“ gekennzeichnet sin­d.

Uptravi 600 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, hellviolette Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer „6“ gekennzeichnet sin­d.

Uptravi 800 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, grüne Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer „8“ gekennzeichnet sin­d.

Uptravi 1.000 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, orangefarbene Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer „10“ gekennzeichnet sin­d.

Uptravi 1.200 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, dunkelviolette Filmtablette mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer „12“ gekennzeichnet ist.

Uptravi 1.400 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, dunkelgelbe Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer „14“ gekennzeichnet sin­d.

Uptravi 1.600 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, braune Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer „16“ gekennzeichnet sin­d.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Uptravi ist indiziert für die Langzeitbehandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III entweder als Kombinationsthe­rapie bei Patienten, deren Erkrankung mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5(PDE-5)-Inhibitor unzureichend kontrolliert ist oder als Monotherapie bei Patienten, die für diese Therapien nicht infrage kommen.

Die Wirksamkeit wurde bei PAH, einschließlich idiopathischer und erblicher PAH, PAH in Assoziation mit Bindegewebser­krankungen und PAH in Assoziation mit korrigierten einfachen angeborenen Herzfehlern nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der PAH erfahren ist.

Dosierung

Individualisierte Dosistitration

Für jeden Patienten sollte bis zur höchsten individuell verträglichen Dosis hochtitriert werden. Diese kann zwischen 200 Mikrogramm zweimal täglich und 1.600 Mikrogramm zweimal täglich liegen (individualisierte Erhaltungsdosis).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 Mikrogramm zweimal täglich. Die Tabletten sollten im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden. Die Dosis wird üblicherweise wöchentlich in

Schritten von 200 Mikrogramm zweimal täglich gesteigert. Zu Behandlungsbeginn und zu jedem Titrationsschritt wird empfohlen, die erste Dosis am Abend einzunehmen. Während der Dosistitration können Nebenwirkungen auftreten, die den Wirkmechanismus von Selexipag widerspiegeln (z. B. Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Kieferschmerzen, Myalgie, Extremitätenschmer­z, Arthralgie und Flush). Diese Nebenwirkungen sind üblicherweise vorübergehend oder mit einer symptomatischen Therapie behandelbar (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch sollte die Dosis auf das vorherige Dosislevel reduziert werden, wenn der Patient eine Dosis erreicht, die nicht toleriert werden kann.

Bei Patienten, bei denen die Titration zur Dosissteigerung durch andere Gründe als Nebenwirkungen limitiert wurde, die auf dem Wirkmechanismus von Selexipag beruhen, kann ein zweiter Versuch zur Dosissteigerung bis zur höchsten individuell verträglichen Dosis bis zu einer maximalen Dosis von 1.600 Mikrogramm zweimal täglich erwogen werden.

Individualisierte Erhaltungsdosis

Die höchste verträgliche Dosis, die während der Dosistitration erreicht wurde, sollte beibehalten werden. Wenn die Therapie im Zeitverlauf bei gegebener Dosis weniger gut vertragen wird, sollte eine symptomatische Behandlung und/oder eine Dosisreduktion auf die nächstgeringere Dosis in Betracht gezogen werden.

Unterbrechungen und Beendigungen

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie schnellstmöglich nachträglich eingenommen werden. Die vergessene Dosis sollte nicht eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten regulären Dosis kürzer als 6 Stunden ist.

Sofern die Behandlung für 3 oder mehr Tage ausgelassen wurde, sollte Uptravi in einer niedrigeren Dosis neu begonnen und anschließend hochtitriert werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der abrupten Unterbrechung von Selexipag bei PAH-Patienten vor. Es gibt keine Hinweise für einen akuten Rebound.

Sofern die Entscheidung zum Therapieabbruch von Uptravi getroffen wurde, sollte dies jedoch schrittweise erfolgen und währenddessen eine alternative Behandlung initiiert werden.

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Verabreichung von moderaten CYP2C8-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von moderaten CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel, Deferasirox und Teriflunomid) ist die Dosierung von Uptravi auf einmal täglich zu verringern. Wenn die Therapie in einer verabreichten Dosis nicht vertragen wird, sollte eine symptomatische Behandlung und/oder eine Dosisverringerung auf die nächstgeringere Dosis erwogen werden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung eines moderaten CYP2C8-Inhibtors beendet wird, kann die Häufigkeit der Verabreichung von Uptravi wieder auf zweimal täglich umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten über 75 Jahre liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Daher sollte Uptravi bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C; siehe Abschnitt 4.4.) sollte Selexipag nicht angewendet werden. Bei Patienten mit mittlerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) sollte die Anfangsdosis der Behandlung 200 Mikrogramm einmal täglich betragen. Die anschließende wöchentliche Dosissteigerung in Schritten von 200 Mikrogramm einmal täglich wird bis zum Auftreten von Nebenwirkungen gesteigert, die auf dem Wirkmechanismus von Selexipag beruhen und die nicht toleriert werden oder nicht behandelbar sind. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ist keine Veränderung der Anfangsdosis notwendig; die Dosistitration sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Selexipag bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Gabe von Selexipag wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte sich ein erhöhtes Risiko für eine Darminvagination, jedoch ist die klinische Relevanz dieses Befundes nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten werden oral morgens und abends eingenommen. Um die Verträglichkeit zu verbessern, wird empfohlen, Uptravi zu den Mahlzeiten einzunehmen. Zudem sollte zu Beginn einer jeden Dosissteigerung während der Titrationsphase die erste gesteigerte Dosis abends eingenommen werden.

Die Tabletten sollen nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden. Sie müssen mit Wasser eingenommen werden.

Patienten mit eingeschränktem Sehvermögen oder blinde Patienten müssen angewiesen werden, bei der Einnahme von Uptravi während der Titrationsphase von einer anderen Person Unterstützung zu erhalten.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere koronare Herzerkrankung oder instabile Angina pectoris. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate. Dekompensierte Herzinsuffizienz, sofern nicht engmaschig überwacht. Schwere Arrhythmien. Zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transiente ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der

letzten 3 Monate.

Angeborene oder erworbene Klappendefekte mit klinisch relevanten myokardialen

Funktionsstörungen, die nicht mit einer pulmonalen Hypertonie in Verbindung stehen.

Gleichzeitige Anwendung von starken CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil, siehe

Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Arterielle Hypotonie

Selexipag hat vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer Blutdrucksenkung führen können. Vor der Verschreibung von Uptravi sollte vom behandelnden Arzt sorgfältig überprüft werden, ob sich bei Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen die Therapie mit Uptravi durch vasodilatatorische Effekte nachteilig auswirken könnte (z. B. unter antihypertensiver Therapie oder bei Hypotonie in Ruhe, Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion) (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperthyreose

Unter Uptravi wurde eine Hyperthyreose beobachtet. Schilddrüsenfun­ktionstests werden je nach klinischer Indikation beim Vorliegen von Anzeichen oder Symptomen einer Hyperthyreose empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung

Bei Patienten mit veno-okklusiver Erkrankung wurde unter Therapie mit Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacycline) über Fälle von Lungenödem berichtet. Daher sollte beim Auftreten von Symptomen eines Lungenödems, während der Anwendung von Uptravi bei PAH-Patienten, die Möglichkeit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Sofern sich dies bestätigt, muss die Behandlung beendet werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Für Patienten über 75 Jahre liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Selexipag vor. Daher sollte Uptravi bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Selexipag bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung vor (Child-Pugh-Klasse C), daher soll die Behandlung bei diesen Patienten nicht eingesetzt werden. Die Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten ist bei Patienten mit mittlerer Leberfunktion­sstörung erhöht (z. B. Child-Pugh-Klasse B; siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mittlerer Leberfunktion­sstörung sollte Uptravi einmal täglich eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) sollte die Dosistitration mit Vorsicht vorgenommen werden. Es liegen keine Erfahrungen mit Uptravi bei Dialyse-Patienten vor (siehe Abschnitt 5.2), daher wird Uptravi bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Selexipag eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimittel auf Selexipag

Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert (siehe

Abschnitt 5.2). Selexipag und sein aktiver Metabolit werden beide hauptsächlich durch CYP2C8 und in kleinerem Umfang durch CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Die Glucuronidierung des aktiven Metaboliten wird durch UGT1A3 und UGT2B7 katalysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. Selexipag ist ein schwaches Substrat der P-gp-Effluxpumpe. Der aktive Metabolit ist ein schwaches Substrat des Breast Cancer Resistance-Protein (BCRP).

Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wird nicht durch Warfarin beeinflusst.

Inhibitoren von CYP2C8

Bei zusätzlicher Gabe von zweimal täglich 600 mg Gemfibrozil, einem starken Inhibitor von CYP2C8, erhöhte sich die Exposition mit Selexipag auf etwa das Doppelte, während sich die Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Selexipag, der hauptsächlich für die Wirkung verantwortlich ist, um etwa das 11-fache erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi mit starken Inhibitoren von CYP2C8 (z. B. Gemfibrozil) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Verabreichung von Uptravi mit Clopidogrel (Aufsättigungsdosis von 300 mg oder Erhaltungsdosis von 75 mg einmal täglich), einem moderaten Inhibitor von CYP2C8, hatte keine relevante Wirkung auf die Exposition gegenüber Selexipag, erhöhte aber die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um etwa das 2,2-Fache (Aufsättigungsdo­sis) bzw. das 2,7-Fache (Erhaltungsdosis) im Anschluss an die entsprechende Dosisgabe. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit moderaten CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) sollte die Häufigkeit der Dosierung von Uptravi auf einmal täglich verringert werden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung eines moderaten CYP2C8-Inhibtors beendet wird, kann die Häufigkeit der Verabreichung von Uptravi wieder zurück auf zweimal täglich geändert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Induktoren von CYP2C8

Die zusätzliche Gabe von einmal täglich 600 mg Rifampicin, einem Induktor von CYP2C8 (und UGT Enzymen), veränderte die Exposition mit Selexipag nicht, während sich die Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Selexipag auf die Hälfte reduzierte. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C8-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) kann eine Dosisanpassung von Selexipag erforderlich sein.

Inhibitoren von UGT1A3 und UGT2B7

Der Einfluss von starken Inhibitoren von UGT1A3 und UGT2B7 (Valproinsäure, Probenicid und Fluconazol) auf die Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde nicht untersucht. Bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Medikamente zusammen mit Uptravi ist Vorsicht geboten. Eine potenzielle pharmakokinetische Interaktion mit starken Inhibitoren von UGT1A3 und UGT2B7 kann nicht ausgeschlossen werden.

Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4

Bei zusätzlicher Gabe von zweimal täglich 400 mg/100 mg Lopinavir/Rito­navir, einem starken Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich die Exposition mit Selexipag auf etwa das Doppelte, während die Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Selexipag unverändert blieb. Angesichts der 37-fach stärkeren Wirksamkeit des aktiven Metaboliten wird dies als klinisch nicht relevant angesehen. Da ein starker Inhibitor von CYP3A4 die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten nicht beeinflusst, scheint der CYP3A4-Signalweg für die Elimination des aktiven Metaboliten nicht von Bedeutung zu sein. Es ist daher auch kein Einfluss eines CYP3A4-Induktors auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten zu erwarten.

PAH-spezifische Therapien

In der placebokontro­llierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten führte die Gabe von Selexipag in Kombination mit einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor zu einer Reduktion der Exposition des aktiven Metaboliten um 30%.

Transporter-Inhibitoren (Lopinavir/Ri­tonavir)

Bei zusätzlicher Gabe von zweimal täglich 400 mg/100 mg Lopinavir/Rito­navir, einem starken OATP (OATP1B1 und OATP1B3) und P-gp-Inhibitor, erhöhte sich die Exposition mit Selexipag auf etwa das Doppelte, während die Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Selexipag unverändert blieb. Da der pharmakologische Effekt von Selexipag hauptsächlich auf dem aktiven Metaboliten beruht, wird dies als klinisch nicht relevant angesehen.

Einfluss von Selexipag auf andere Medikamente

Selexipag und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibitoren oder Induktoren der Cytochrom-P450-Enzyme und Transportproteine.

Antikoagulanzien oder Inhibitoren der Thrombozytenag­gregation

Selexipag ist in vitro ein Inhibitor der Thrombozytenag­gregation. In der placebokontro­llierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten ließ sich kein erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich mit Placebo feststellen. Das gilt auch, wenn Selexipag mit Antikoagulanzien (wie Heparin, Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ) oder Inhibitoren der Thrombozytenag­gregation verabreicht wurde. In einer Studie mit gesunden Probanden hatte Selexipag (400 Mikrogramm zweimal täglich) nach Einmalgabe von 20 mg Warfarin keinen Einfluss auf die Exposition mit S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin (CYP3A4-Substrat). Der pharmakodynamische Effekt von Warfarin auf die International Normalized Ratio (INR) wurde durch Selexipag nicht beeinflusst.

Midazolam

Im stabilen Gleichgewicht nach Auftitrierung bis zur zweimal täglichen Gabe von 1.600 Mikrogramm Selexipag wurden weder gegenüber Midazolam, einem intestinalen und hepatischen CYP3A4 Substrat, noch gegenüber seinem Metaboliten L-Hydroxymidazolam klinisch relevante Veränderungen beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Selexipag mit CYP3A4 Substraten bedarf keiner Dosisanpassung.

Hormonale Kontrazeptiva

Es wurden keine spezifischen Studien zu Arzneimittel-Wechselwirkungen mit hormonalen Kontrazeptiva durchgeführt. Da Selexipag nicht die Exposition mit den CYP3A4-Substraten Midazolam und R-Warfarin oder dem CYP2C9-Substrat S-Warfarin beeinflusste, wird keine reduzierte Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva erwartet.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Selexipag eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zum Einsatz von Selexipag bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen hinsichtlich einer Reproduktionsto­xizität erkennen. Selexipag und sein Hauptmetabolit zeigten in in vitro Studien an Tierarten, die zur Untersuchung von Reproduktionsto­xizität im Vergleich zum Menschen benutzt werden, eine 20– bis 80-fach niedrigere Prostacyclin (IP)-Rezeptorpotenz. Daher sind die Sicherheitsmargen für potenzielle IP-Rezeptor-vermittelte Effekte auf die Reproduktion dementsprechend niedriger als für nicht-IP-assoziierte Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Uptravi wird nicht während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, die keine Kontrazeption anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Selexipag oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten gehen Selexipag oder seine Metaboliten in die Milch über (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Uptravi sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten vor. Bei Studien mit Ratten führten hohe Dosierungen von Selexipag zu vorübergehenden Störungen des Brunstzyklus, die nicht die Fertilität beeinflussten (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für Menschen ist nicht bekannt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Uptravi hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Status des Patienten sowie das Nebenwirkungsprofil von Selexipag (wie Kopfschmerzen oder arterielle Hypotonie, siehe Abschnitt 4.8) sollten bei der Beurteilung der

Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Kieferschmerzen, Myalgie, Extremitätenschmer­z, Arthralgie und Flush. Diese Nebenwirkungen traten häufiger während der Hochtitrierun­gsphase auf. Die Mehrheit dieser Nebenwirkungen war leichten bis mittleren Schweregrades.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer placebokontro­llierten Phase-3-Langzeitstudie bei 1.156 Patienten mit symptomatischer PAH untersucht. Die mittlere Therapiedauer betrug 76,4 Wochen (Median 70,7 Wochen) in der Selexipag-Gruppe und 71,2 Wochen (Median 63,7 Wochen) in der Placebo-Gruppe. Die Exposition mit Selexipag betrug bis zu 4,2 Jahre.

Mit Selexipag assoziierte Nebenwirkungen, die in dieser zulassungsrele­vanten Studie beobachtet wurden, finden sich in der unten stehenden Tabelle. Die Nebenwirkungen werden innerhalb jeder Systemorganklasse (SOC) nach Häufigkeit und abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitska­tegorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie Abfall der Hämoglobinkon­zentration
Endokrine Erkrankungen		Hyperthyreose Abfall Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Reduzierter Appetit Gewichtsverlust
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen*
Herzerkrankungen			Sinustachykardien
Gefäßerkrankungen	Flush*	Arterielle Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Nasopharyngitis (nicht infektiöser Genese)	Verstopfte Nase
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhoe* Übelkeit* Erbrechen*	Abdominelle Schmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Hautausschlag Urtikaria Erythem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Kieferschmerzen* Myalgie* Arthralgie* Extremitätenschmer­z*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Schmerzen
* Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Pharmakologische Wirkungen während Titration und Erhaltungstherapie

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Selexipag wurden häufig beobachtet, insbesondere während der Phase der individualisierten Dosistitration, und sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Prostacyclin-typische Nebenwirkungen

Titration

Erhaltungsthe­rapie

Selexipag

Placebo

Selexipag

Placebo

Kopfschmerzen

64%

28%

40%

20%

Diarrhoe

36%

12%

30%

13%

Übelkeit

29%

13%

20%

10%

Kieferschmerzen

26%

4%

21%

4%

Myalgie

15%

5%

9%

3%

Extremitätenschmerz

14%

5%

13%

6%

Erbrechen

14%

4%

8%

6%

Flush

11%

4%

10%

3%

Arthralgien

7%

5%

9%

5%

Diese Veränderungen waren üblicherweise vorübergehend oder mit symptomatischer Therapie behandelbar. 7,5% der Patienten unter Selexipag beendeten die Therapie wegen dieser Nebenwirkungen. Die ungefähre Rate schwerer Nebenwirkungen betrug 2,3% in der Selexipag-Gruppe und 0,5% unter Placebo. In der klinischen Praxis sprachen gastrointestinale Ereignisse auf Antidiarrhoika, Antiemetika sowie Mittel gegen Übelkeit und/oder Medikamente gegen funktionelle Magen-Darm-Beschwerden an. Schmerz-assoziierte Ereignisse wurden oft mit Analgetika wie Paracetamol behandelt.

Abfall der Hämoglobinkon­zentration

In einer placebokontro­llierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten lagen die mittleren Veränderungen des Hämoglobin (Hb)-Wertes bei den regelmäßigen Kontrollunter­suchungen im Vergleich zum Ausgangswert bei –0,34 bis –0,02 g/dl in der Selexipag-Gruppe versus –0,05 bis 0,25 g/dl in der Placebo-Gruppe. Ein Abfall der Hb-Werte versus Ausgangswert unter 10 g/dl wurde bei 8,6% der Patienten unter Selexipag und bei 5,0% der Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet.

Schilddrüsenfun­ktionstests

In einer placebokontro­llierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten wurde das Auftreten einer Hyperthyreose bei 1,6% der Patienten in der Selexipag-Gruppe beobachtet, was bei keinem Patienten unter Placebo der Fall war (siehe Abschnitt 4.4). Bei den meisten Kontrollunter­suchungen wurde in der Selexipag-Gruppe ein Abfall (bis zu 0,3 mU/l von einem medianen Ausgangswert von 2,5 mU/l) des medianen TSH-Werts (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) beobachtet. In der Placebo-Gruppe waren geringe Veränderungen der medianen Werte nachzuweisen. In beiden Gruppen fanden sich keine wesentlichen Veränderungen der Trijodthyronin- oder Thyroxin-Werte.

Anstieg der Herzfrequenz

In der placebokontro­llierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten wurde ein vorübergehender Anstieg der mittleren Herzfrequenz um 3–4 Schläge pro Minute 2–4 Stunden nach der Einnahme beobachtet.

Elektrokardio­graphische Untersuchungen zeigten bei 11,3% der Patienten unter Selexipag eine Sinustachykardie, verglichen mit 8,8% der Patienten in der Placebo-Gruppe (siehe Abschnitt 5.1).

Arterielle Hypotonie

In der placebokontro­llierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten wurde das Auftreten einer arteriellen Hypotonie bei 5,8% der Patienten in der Selexipag-Gruppe und bei 3,8% in der Placebo-Gruppe beschrieben. Die mittleren absoluten Veränderungen des systolischen Blutdrucks bei regelmäßigen Kontrollen im Vergleich zum Ausgangswert reichten von –2,0 bis –1,5 mmHg in der Selexipag-Gruppe im Vergleich zu –1,3 bis 0,0 mmHg in der Placebo-Gruppe, beim diastolischen Blutdruck reichten diese von –1,6 bis –0,1 mmHg in der Selexipag-Gruppe im Vergleich zu –1,1 bis 0,3 mmHg in der Placebo-Gruppe. Eine Senkung des systolischen Blutdrucks unter 90 mmHg wurde bei 9,7% der Patienten in der Selexipag-Gruppe verglichen mit 6,7% der Patienten in der Placebo-Gruppe dokumentiert.

Langzeitsicher­heit

Von den 1.156 Patienten, die an der zulassungsrele­vanten Studie teilnahmen, wurden 709 Patienten in eine offene Langzeit-Verlängerungsstudie aufgenommen (330 Patienten aus der GRIPHON-Studie, die die Anwendung von Selexipag fortsetzten, und 379 Patienten, die in der GRIPHON-Studie Placebo erhalten hatten und auf Selexipag umgestellt wurden). Die Langzeitnachbe­obachtung der mit Selexipag behandelten Patienten ergab über eine mediane Behandlungsdauer von 30,5 Monaten bis maximal 103 Monaten ein Sicherheitsprofil, das mit dem in der oben beschriebenen zulassungsrele­vanten klinischen Studie vergleichbar war.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurde über Einzelfälle einer Überdosierung bis zu 3.200 Mikrogramm berichtet. Eine leichte und vorübergehende Übelkeit war die einzige berichtete Folge. Im Fall der Überdosierung sollten nach Bedarf Supportivmaßnahmen durchgeführt werden. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Thrombozytenag­gregationshem­mer exkl. Heparin, ATC-Code: B01AC27

Wirkmechanismus

Selexipag ist ein selektiver IP-Rezeptor-Agonist, der sich von Prostacyclin und seinen Analoga unterscheidet. Selexipag wird durch Carboxylesterasen zum aktiven Metaboliten hydrolysiert, der etwa 37-fach wirksamer ist als Selexipag. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind hochaffine IP-RezeptorAgonisten mit einer hohen Selektivität für den IP-Rezeptor im Vergleich zu anderen ProstanoidRezep­toren (EP1-EP4, DP, FP und TP). Die Selektivität gegenüber EP1, EP3, FP und TP ist wichtig, da diese als Rezeptoren mit kontraktiler Wirkung im Gastrointesti­naltrakt und in den Blutgefäßen bekannt sind. Die Selektivität gegenüber EP2, EP4 und DP1 ist wichtig, da diese Rezeptoren immunsuppressive Wirkungen vermitteln.

Die Stimulation des IP-Rezeptors durch Selexipag und seinen aktiven Metaboliten führt zur Vasodilatation sowie zur Hemmung von Zellproliferation und Fibrose. Selexipag verhindert im

Rattenmodell der PAH ein kardiales und pulmonales Remodelling und führt zu einer proportionalen Abnahme des pulmonalen und peripheren Drucks. Dies spricht dafür, dass die periphere Vasodilatation die pulmonale pharmakodynamische Wirksamkeit widerspiegelt. Selexipag bewirkt in vitro im Rattenmodell weder eine Desensibilisierung des IP Rezeptors noch eine Tachyphylaxie.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie

In einer QT-Studie bei gesunden Probanden zeigte die wiederholte Gabe von zweimal täglich 800 Mikrogramm und 1.600 Mikrogramm Selexipag keine Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation (QTc-Intervall) oder Überleitung (PR- und QRS-Intervalle) bei geringer Zunahme der Herzfrequenz (der placebokorrigierte, Baseline-adjustierte Anstieg der Herzfrequenz erreichte 6–7 Schläge pro Minute 1,5–3 Stunden nach Einnahme von 800 Mikrogramm Selexipag und 9–10 Schläge pro Minute zu den gleichen Zeitpunkten nach Einnahme von 1.600 Mikrogramm Selexipag).

Gerinnungsfak­toren

In Phase-1– und –2-Studien wurde unter Selexipag ein leichter Abfall der Spiegel des Von-Willebrand-Faktors (vWF) im Plasma beobachtet; die vWF-Werte blieben oberhalb des unteren Normwertes.

Pulmonale Hämodynamik

Eine doppelblinde, placebokontro­llierte klinische Phase-2-Studie untersuchte die Hämodynamik nach 17 Wochen Therapie bei PAH-Patienten der WHO-FC II bis III und gleichzeitiger Gabe von ERA und/oder PDE-5-Inhibitoren. Die Patienten, bei denen Selexipag bis zu einer individuell verträglichen Dosierung titriert wurde (Titrationsschritte von zweimal täglich 200 Mikrogramm bis zu zweimal täglich 800 Mikrogramm; n = 33), erzielten eine statistisch signifikante Reduktion des mittleren pulmonalen Gefäßwiderstands von 30,3% (95%-Konfidenzintervall [KI] –44,7%, –12,2%; p = 0,0045) sowie einen Anstieg des Herzindex (durchschnittlicher Therapieeffekt 0,48 l/min/m2 (95%-KI: 0,13, 0,83) verglichen mit Placebo (n = 10).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit bei Patienten mit PAH

Die Wirkung von Selexipag auf die Progression der PAH wurde in einer doppelblinden, placebokontro­llierten, multizentrischen und ereignisgesteuerten Langzeitstudie (maximale Expositionsdauer ca. 4,2 Jahre) der Phase 3 im Parallelgruppen­design bei 1.156 Patienten mit symptomatischer PAH (WHO-FC I-IV) gezeigt. Die Patienten erhielten randomisiert zweimal täglich entweder Placebo (n = 582) oder Selexipag (n = 574). Die Dosis wurde in wöchentlichen Intervallen in Schritten von 200 Mikrogramm zweimal täglich gesteigert, um die individualisierte Erhaltungsdosis festzulegen (200–1.600 Mikrogramm zweimal täglich).

Der primäre Endpunkt war definiert als die Zeit bis zum Auftreten des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsere­ignisses bis zum Ende der Behandlung. Diese Ereignisse waren definiert als Tod jeglicher Ursache oder PAH-bedingte Hospitalisierung oder Progression der PAH mit der Notwendigkeit einer Lungentransplan­tation oder Ballon-Atrioseptostomie oder Beginn einer parenteralen Prostanoid-Therapie oder dauerhaften Sauerstoff-Gabe oder als „andere Progressionse­reignisse“. Andere Progressionse­reignisse waren bei Patienten in WHO-FC II oder III zu Studienbeginn definiert durch Reduktion der 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) vom Ausgangswert um > 15% sowie Verschlechterung der WHO-FC sowie bei Patienten in WHO-FC III oder IV zu Studienbeginn durch Reduktion der 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) vom Ausgangswert um >15% und die Notwendigkeit einer zusätzlichen PAH-spezifischen Therapie.

Alle Ereignisse wurden von einem unabhängigen und verblindeten Bewertungskomitee bestätigt.

Das mittlere Alter der Patienten lag bei 48,1 Jahren (Bereich 18–80 Jahre). Die Mehrheit der Studienteilnehmer waren Kaukasier (65,0%) und weiblich (79,8%). 17,9% der Patienten waren > 65 und 1,1%>75 Jahre. Etwa 1%, 46%, 53% und 1% der Patienten befanden sich zu Studienbeginn in der WHO-FC I, II, III und IV.

Die idiopathische/er­bliche PAH war in der Studienpopulation die häufigste PAH-Ätiologie (58%), gefolgt von PAH in Assoziation mit Bindegewebser­krankungen (29%), PAH in Assoziation mit einfachen korrigierten angeborenen Herzfehlern (10%) sowie PAH in Assoziation mit anderen Ätiologien (Arzneimittel und Toxine [2%] und HIV [1%]).

Die Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten (80%) war bei Studienbeginn bereits auf eine spezifische PAH-Therapie mit stabiler Dosis eingestellt, entweder mit einem ERA (15%) oder einem PDE-5-Inhibitor (32%) oder mit einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor (33%).

Die mediane Gesamtdauer der Doppelblindbe­handlung betrug 63,7 Wochen für die Placebo-Gruppe und 70,7 Wochen für die Selexipag-Gruppe. 23% der Patienten unter Selexipag erreichten eine Erhaltungsdosis im Bereich von 200 bis 400 Mikrogramm, 31% eine Dosis zwischen 600 und 1.000 Mikrogramm und 43% eine Dosis zwischen 1.200 und 1.600 Mikrogramm.

Die Behandlung mit Selexipag 200–1.600 Mikrogramm zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer 40%-igen Risikoreduktion für das Auftreten eines Morbiditäts- oder Mortalitätsere­ignisses bis zu 7 Tage nach der letzten Einnahme (Hazard Ratio [HR] 0,60; 99%-KI: 0,46, 0,78; Logrank p-Wert < 0,0001) (Abbildung 1). Der positive Effekt von Selexipag war in erster Linie auf die Reduktion der PAH-bedingten Hospitalisierungen und eine Reduktion anderer Progressionse­reignisse zurückzuführen (Tabelle 1).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Schätzungen für das erste Morbiditäts-Mortalitätsere­ignis

Tabelle 1 Zusammenfassung der Ereignisse

Endpunkte und Statistik	Patienten mit einem Ereignis		Therapievergleich: Selexipag vs. Placebo
	Placebo (n = 582)	Selexipag (n = 574)	Absolute Risikoreduktion	Relative Risikoreduktion (99%-KI)	HR (99%-KI)	p-Wert
Morbiditäts-Mortalitätsere­ignis3	58,3%	41,8%	16,5%	40% (22%; 54%)	0,60 (0,46; 0.78)	<0,0001
Hospitalisierung b aufgrund von PAH n (%)	109 (18,7%)	78 (13,6%)	5,1%	33% (2%; 54%)	0,67 (0,46; 0,98)	0,04
Erkrankungs-progression b n (%)	100 (17,2%)	38 (6,6%)	10,6%	64% (41%; 78%)	0,36 (0,22; 0,59)	<0,0001
Beginn Prostanoid-i.v./s.c. oder Sauerstoff-therapien b, c n (%)	15 (2,6%)	11 (1,9%)	0,7%	32% (-90%; 76%)	0,68 (0,24; 1,90)	0,53
Tod bis zum EOT + 7 Tage d n (%)	37 (6,4%)	46 (8,0%)	–1,7%	–17% (-107%;34%)	1,17 (0,66, 2,07)	0,77
Tod bis zum Studienende d n (%)	105 (18,0%)	100 (17,4%)	0,6%	3% (-39%; 32%)	0,97 (0,68; 1,39)	0,42

KI = Konfidenzintervall; EOT = Therapieende; HR = Hazard Ratio; i.v. = intravenös; PAH = pulmonal arterielle

Hypertonie; s.c. = subkutan

(a) Anteil der Patienten mit einem Ereignis nach 36 Monaten (%) =100 x (1 — Kaplan-Meier-Schätzung); Hazard Ratio

geschätzt mittels Cox’ Proportional-Hazard-Modell; nicht stratifizierter einseitiger Logrank-p-Wert

(b) Anteil der Patienten mit einem Ereignis als Teil des primären Endpunkts bis zum EOT + 7 Tage; Hazard Ratio geschätzt mittels Aalen-Johansen-Methode; zweiseitiger Gray’s-Test-p-Wert

© Umfasst „Notwendigkeit einer Lungentransplan­tation oder atrialen Septostomie“ (1 Patient in der Selexipag-Gruppe

und 2 in der Placebo-Gruppe)

(d) Anteil der Patienten mit einem Ereignis bis zum EOT + 7 Tage oder bis zum Studienende (%); Hazard Ratio geschätzt mittels Cox’ Proportional-Hazard-Modell; nicht stratifizierter einseitiger Logrank-p-Wert

Der numerische Anstieg der Todesfälle bis zum Ende der Behandlung + 7 Tage, aber nicht bis zum Studienende, wurde weiter mithilfe mathematischer Modellierung untersucht. Diese Untersuchung zeigte, dass das Ungleichgewicht der Todesfälle in Übereinstimmung mit der Vermutung eines neutralen Effekts auf die PAH-Mortalität und Reduktion der nicht-tödlichen Ereignisse ist.

Der für Selexipag versus Placebo beobachtete Therapieeffekt auf den primären Endpunkt war über die individualisierten Erhaltungsdosen hinweg konsistent, wie die Hazard Ratio für die drei vordefinierten Gruppen (0,60 für 200–400 Mikrogramm zweimal täglich, 0,53 für 600–1.000 Mikrogramm zweimal täglich und 0,64 für 1.200–1.600 Mikrogramm zweimal täglich) zeigte. Dies war konsistent zu dem gesamten Behandlungseffekt (0,60).

Die Wirksamkeit von Selexipag auf den primären Endpunkt war über alle Subgruppen hinweg konsistent (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, PAH-Ätiologie, geographische Region, WHO-FC sowie unter Monotherapie oder in Kombination mit einem ERA oder PDE-5-Inhibitor oder als Triple-Therapie sowohl mit ERA als auch PDE-5-Inhibtor).

Die Zeit bis zum PAH-assoziierten Todesfall oder bis Hospitalisierung aufgrund einer PAH wurde als sekundärer Endpunkt untersucht. Das Risiko für ein Ereignis dieses Endpunkts wurde unter Selexipag um 30% versus Placebo reduziert (HR 0,70, 99%-KI: 0,50, 0,98; einseitiger Logrank p = 0,0031). Der prozentuale Anteil von Patienten mit einem Ereignis bis Monat 36 betrug 28,9% unter Selexipag und 41,3% unter Placebo, das entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 12,4%.

Die Anzahl der Patienten, die als erstes Ereignis in Folge ihrer PAH verstarben oder aufgrund der PAH hospitalisiert werden mussten, betrug am Therapieende (EOT) 102 (17,8%) in der Selexipag-Gruppe und 137 (23,5%) unter Placebo. PAH-bedingt verstarben 16 (2,8%) Patienten nach Gabe von Selexipag und 14 (2,4%) Patienten im Placebo-Arm. 86 (15,0%) Patienten unter Selexipag und 123 (21,1%) Patienten unter Placebo mussten PAH-bedingt stationär behandelt werden. Selexipag reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Hospitalisierung aufgrund von PAH als erstem Ereignis (HR 0,67, 99%-KI: 0,46, 0,98; einseitiger Logrank p = 0,04).

Die Gesamtzahl der Todesfälle jedweder Ursache bis Studienende (EOS) betrug unter Selexipag 100 (17,4%) und 105 (18,0%) unter Placebo (HR 0,97, 99%-KI: 0,68, 1,39). Die Anzahl der PAH-assoziierten Todesfälle bis Studienende (EOS) lag bei 70 (12,2%) unter Selexipag und 83 (14,3%) in der Placebo-Gruppe.

Symptomatische Endpunkte

Als ein sekundärer Endpunkt wurde die körperliche Leistungsfähigkeit evaluiert. Die mediane 6-Minuten-Gehstrecke (6 minute walk distance; 6-MWD) zu Studienbeginn betrug in der Selexipag-Gruppe 376 m (Bereich: 90–482 m) und 369 m (Bereich: 50–515 m) unter Placebo. Die Behandlung mit Selexipag führte zu einer placebokorrigierten mittleren Steigerung der 6-MWD, gemessen zum Zeitpunkt der niedrigsten Wirkstoffkonzen­tration (etwa 12 Stunden nach Einnahme), um 12 Meter bis Woche 26 (99%-KI: 1,24 m; einseitiger Logrank p = 0,0027). Bei Patienten ohne begleitende PAH-spezifische Therapie betrug der Behandlungseffekt zum Zeitpunkt der niedrigsten Wirkstoffkonzen­tration 34 m (99%-KI: 10, 63 m).

Bei einer Subgruppe von Patienten der GRIPHON-Studie wurde die Lebensqualität mittels des CAMPHOR-Fragebogens (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review) erfasst. Es zeigte sich kein signifikanter Behandlungseffekt vom Ausgangswert bis Woche 26.

Langzeitdaten bei PAH

Patienten, die in die zulassungsrelevante Studie (GRIPHON) aufgenommen worden waren, konnten an einer offenen Langzeit-Verlängerungsstudie teilnehmen. Insgesamt wurden 574 Patienten in der GRIPHON-Studie mit Selexipag behandelt; von diesen setzten 330 Patienten die Selexipag-Behandlung in der offenen Verlängerungsstudie fort. Die mediane Nachbeobachtun­gsdauer betrug 4,5 Jahre und die mediane Exposition gegenüber Selexipag 3 Jahre. Während der Nachbeobachtung wurde bei 28,4% der Patienten neben Selexipag mindestens ein weiteres PAH-Medikament verabreicht. Der größte Teil der Behandlungsex­position (86,3%) bei allen 574 Patienten wurde jedoch ohne Zugabe weiterer PAH-Medikamente erreicht. Die Überlebensschätzun­gen nach Kaplan-Meier betrugen für diese 574 Patienten in der GRIPHON-Studie und der Langzeit-Verlängerungsstudie nach 1, 2, 5 und 7 Jahren 92%, 85%, 71% bzw. 63%. Das Überleben nach 1, 2, 5 und 7 Jahren betrug bei 273 Patienten mit WHO-FC II zu Beginn der Zulassungsstudie 97%, 91%, 80% bzw. 70% und bei 294 Patienten mit WHO-FC III zu Studienbeginn 88%, 80%, 62% bzw. 56%. Da bei einem kleinen Patientenanteil eine zusätzliche PAH-Behandlung eingeleitet wurde und es in der Verlängerungsstudie keine Kontrollgruppe gab, kann der Überlebensvorteil von Selexipag anhand dieser Daten nicht bestätigt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Behörde hat für Uptravi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen bis zu einer Einzeldosis von 800 Mikrogramm und Mehrfachdosen bis zu 1.800 Mikrogramm jeweils zweimal täglich Dosis-proportional. Nach Mehrfachdosierung wurde für Selexipag und seinen aktiven Metaboliten innerhalb von 3 Tagen ein Steady-state erreicht. Nach Mehrfachgabe kam es weder für Selexipag noch für seinen aktiven Metaboliten zu einer Akkumulation im Plasma.

Bei gesunden Probanden betrug die interindividuelle Variabilität der Exposition (Fläche unter der Kurve im Dosierungsinter­vall) im Steady-state für Selexipag 43% und für seinen aktiven Metaboliten 39%. Die intra-individuelle Variabilität der Exposition lag bei 24% für Selexipag und 19% für seinen aktiven Metaboliten.

Die Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten im Steady-state war bei PAH-Patienten und gesunden Probanden vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde bei PAH-Patienten nicht von dem Schweregrad der Erkrankung beeinflusst und blieb über den Zeitverlauf unverändert.

Resorption

Selexipag wird schnell resorbiert und durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert.

Die maximalen Plasmakonzentra­tionen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden innerhalb von 1 bis 3 Stunden bzw. 3 bis 4 Stunden nach oraler Einnahme erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Selexipag bei Menschen liegt bei etwa 49%. Dies ist höchstwahrsche­inlich auf einen First-Pass-Effekt von Selexipag zurückzuführen, da Plasmakonzentra­tionen des aktiven Metaboliten nach derselben oralen und intravenösen Gabe ähnlich sind.

Bei Kaukasiern wird die Verfügbarkeit von Selexipag nach einer Einzeldosis von 400 Mikrogramm durch Nahrungsmittel um 10% gesteigert und bei Japanern um 15% reduziert, während die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten durch Nahrungsmittel um 27% (Kaukasier) bzw. 12% (Japaner) reduziert wird. Es berichteten mehr Patienten über das Auftreten von Nebenwirkungen nach Einnahme von Selexipag im nüchternen Zustand als nach den Mahlzeiten.

Verteilung

Selexipag und sein aktiver Metabolit werden stark an Plasmaproteine gebunden (ca. 99% insgesamt und im gleichen Ausmaß an Albumin und Alpha-1-Glykoprotein). Das Verteilungsvolumen von Selexipag im Steady-state beträgt 11,7 l.

Biotransformation

Selexipag wird in der Leber und im Darm durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Die oxidative Metabolisierung wird hauptsächlich durch CYP2C8 und im kleineren Umfang von CYP3A4 katalysiert und resultiert in der Bildung von hydroxylierten und dealkylierten Substanzen. UGT1A3 und UGT2B7 sind bei der Glukuronisierung des aktiven Metaboliten involviert. Mit Ausnahme des aktiven Metaboliten macht keiner der im humanen Plasma zirkulierenden Metabolite mehr als 3% der gesamten Wirkstoffmenge aus. Nach der oralen Gabe ist sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten die Exposition mit dem aktiven Metaboliten im Steady-state ca. 3– bis 4-fach höher als die Ausgangssubstanz.

Elimination

Selexipag wird hauptsächlich nach Metabolisierung ausgeschieden, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 Stunden. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 Stunden. Die Gesamt-Clearance von Selexipag beträgt 17,9 l/h. Bei gesunden Probanden war 5 Tage nach Einnahme die Ausscheidung vollständig beendet und erfolgte primär über die Faeces (macht 93% der eingenommenen Dosierung aus), verglichen mit 12% über den Urin.

Besondere Populationen

Bei gesunden Probanden und bei PAH-Patienten haben Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Lebensalter oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten.

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) zeigte sich ein Anstieg der Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten um das 1,4– bzw. 1,7-Fache (maximale Plasmakonzentration und Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeitkurve).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktion­sstörung war die Exposition mit Selexipag um das 2– bzw. 4-Fache im Vergleich mit gesunden Probanden erhöht. Die Exposition mit dem aktiven Metaboliten blieb bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung nahezu unverändert und verdoppelte sich bei Patienten mit mittlerer Leberfunktion­sstörung. Nur 2 Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden mit Selexipag behandelt. Die Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war bei diesen 2 Patienten vergleichbar mit der bei Patienten mit mittlerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B).

Basierend auf Modell- und Simulierungsdaten einer Studie bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen wird die Exposition mit Selexipag im Steady-state bei Patienten mit mittlerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) nach täglicher Einmalgabe etwa 2-fach höher als bei Gesunden unter täglicher Zweimalgabe angenommen. Die Exposition mit dem aktiven Metaboliten im Steady-state ist bei diesen Patienten nach täglicher Einmalgabe voraussichtlich vergleichbar mit der bei gesunden Probanden während täglicher Zweimalgabe. Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) zeigten eine vergleichbare vorausgesagte Exposition im Steady-state wie Patienten mit mittlerer Leberfunktion­sstörung unter täglicher Einmalgabe.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Nagetieren führte die verstärkte pharmakologische Wirkung zu einem starken Blutdruckabfall und vorübergehenden klinischen Symptomen sowie reduzierter Nahrungsaufnahme und verminderter Gewichtszunahme.

Bei erwachsenen und jungen Hunden konnten der Intestinaltrakt sowie der Knochen / das Knochenmark als Hauptzielorgane unter Behandlung mit Selexipag identifiziert werden. Bei jungen Hunden wurde ein verzögerter Verschluss der femoralen und/oder tibialen Wachstumsfugen beobachtet. Ein NOAEL (No Observed Adverse Effect Level ; Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) wurde nicht etabliert. Bei jungen Hunden wurde sporadisch eine Darminvagination aufgrund von Prostacyclin-assoziierten Effekten auf die intestinale Motilität beobachtet. Der für die Potenz des IP-Rezeptors adaptierte Sicherheitsspi­elraum für den aktiven Metaboliten betrug das 2-Fache (basierend auf der Gesamtexposition) im Verhältnis zur humantherapeu­tischen Exposition. Diese Beobachtung ließ sich nicht bei Toxizitätsstudien mit Mäusen oder Ratten nachweisen. Aufgrund der Spezies-spezifischen Sensitivität bei Hunden, eine Darminvagination zu entwickeln, wird dieser Befund als für erwachsene Menschen nicht relevant angesehen.

Eine gesteigerte Verknöcherung und damit verbundene Veränderungen des Knochenmarks in Studien bei Hunden werden als Folge der Aktivierung des EP4-Rezeptors bei Hunden angesehen. Da humane EP4-Rezeptoren durch Selexipag oder seinen aktiven Metaboliten nicht aktiviert werden, ist dieser Effekt Spezies-spezifisch und daher bei Menschen nicht relevant.

Selexipag und sein aktiver Metabolit sind nach Basis der Gesamtevidenz aus Genotoxizitätsstu­dien nicht genotoxisch.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstu­die kam es unter Gabe von Selexipag bei Mäusen zu einem Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsen-Adenomen sowie Leydigzell-Adenomen bei Ratten. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind Nager-spezifisch. Nur bei Ratten zeigte sich nach 2 Jahren Behandlung eine Tortuosität der retinalen Arteriolen. Mechanistisch betrachtet wird dieser Befund als eine Folge der dauerhaften Vasodilatation und konsekutiven Veränderungen der okulären Hämodynamik angesehen. Weitere histopathologische Befunde unter Selexipag wurden nur nach Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Dies weist auf eine geringe Relevanz für den Menschen hin.

In einer bei Ratten durchgeführten Fertilitätsstudie erhöhte die Verlängerung des Brunstzyklus die Zahl der Tage bis zu Kopulation. Dies wurde bei Expositionen beobachtet, die 173-fach höher als die therapeutischen Expositionen waren (basierend auf der Gesamtexposition); der NOAEL lag 30-fach über den therapeutischen Expositionen. Andere Fertilitätspa­rameter wurden nicht beeinflusst.

Selexipag war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (Expositionsab­stände 13-fach über der therapeutischen Exposition mit Selexipag und 43-fach über der mit dem aktiven Metaboliten, basierend auf der Gesamtexposition). Die Sicherheitsmargen für potenzielle Prostacyclin(IP)-Rezeptor-assoziierte Effekte auf die Reproduktion (basierend auf der freien Exposition) betrugen 20 für die Fertilität sowie 5 und 1 für die embryofetale Entwicklung bei Ratten bzw. Kaninchen, angepasst an die Unterschiede der Rezeptorpotenz. In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Ratten hatte Selexipag keine Auswirkung auf die Fortpflanzungsfun­ktion von Mutter- und Jungtieren.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Maisstärke

Niedrig substituierte Hydroxypropyl­cellulose

Hydroxypropyl­cellulose (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 400 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 600 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 800 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 1.000 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 1.200 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 1.400 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 1.600 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Polyamide/Alu­minium/HDPE/PE mit beigemischtem Trocknungsmit­tel/HDPE-Blisterpackung versiegelt mit einer Aluminiumfolie.

Jeder Blisterpackun­gsstreifen enthält 10 Filmtabletten.

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtabletten

Umkarton mit 10 oder 60 Filmtabletten (1 oder 6 Blisterpackun­gsstreifen)

Umkarton mit 60 oder 140 Filmtabletten (Titrationspac­kungen, 6 oder 14 Blisterpac­kungsstreifen).

Uptravi 400 Mikrogramm, 600 Mikrogramm, 800 Mikrogramm, 1.000 Mikrogramm, 1.200 Mikrogramm, 1.400 Mikrogramm und 1.600 Mikrogramm Filmtabletten

Umkarton mit 60 Filmtabletten (6 Blisterpac­kungsstreifen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/15/1083/001

EU/1/15/1083/002

EU/1/15/1083/003

EU/1/15/1083/004

EU/1/15/1083/005

EU/1/15/1083/006

EU/1/15/1083/007

EU/1/15/1083/008

EU/1/15/1083/009

EU/1/15/1083/010

EU/1/15/1083/011

9. datum der erteilung der zulassung/verlangerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Mai 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Dezember 2020