Uromitexan Tabletten 600mg - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Uromitexan Tabletten 400 mg

Uromitexan Tabletten 600 mg

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Uromitexan Tabletten 400 mg: 1 Filmtablette enthält 400 mg Mesna.

Uromitexan Tabletten 600 mg: 1 Filmtablette enthält 600 mg Mesna.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtabletten zum Einnehmen

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Weiße, längliche, bikonvexe Filmtabletten zum Einnehmen

Uromitexan Tabletten 400mg Prägung M 4 (400mg) auf der einen und Bruchkerbe auf der anderen Seite, (Länge = 16,0 – 16,2 mm, Breite = 7,0 – 7,2 mm, Höhe =: 4,7 – 5,2 mm).

Uromitexan Tabletten 600mg Prägung M 6 (600mg) auf der einen und Bruchkerbe auf der anderen Seite, (Länge = 18,0 – 18,2 mm, Breite = 8,0 – 8,2 mm, Höhe = 5,7 – 6,4 mm).

Die Filmtabletten können jeweils in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Verhütung der Harnwegstoxizität von Oxazaphosphorinen (Ifosfamid, Cyclophosphamid, Trofosfamid), die im Rahmen einer antineoplastischen Chemotherapie angewendet werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet, werden Uromitexan Tabletten bei Erwachsenen im Anschluss an die Bolusinjektion in einer Dosis von zweimal 40 % der Oxazaphosphorin-Dosis (abgerundet als ganze bzw. halbe Tablette) mit ausreichend Flüssigkeit wie folgt eingenommen:

Kombinierte intravenöse und orale Mesna-Verabreichung:

Zum Zeitpunkt der Oxazaphosphorin-Injektion werden gleichzeitig 20 % der Oxazaphosphorin-Dosis als Mesna injiziert. Zum Zeitpunkt 2 und 6 Stunden nach der Injektion des Oxazaphosphorins werden jeweils 40 % (abgerundet) der Oxazaphosphorin-Dosis als Uromitexan Tabletten 400 mg und/oder 600 mg eingenommen.

Stunden 0 h 2 h 6 h

(Uhrzeit) (8 Uhr; (10 Uhr) (14 Uhr)

Beginn der

Tumor

therapie)

Uromitexan 20 % 40 % 40 %

i.v./orale i.v. oral oral

Gabe

Bei Erbrechen 1 –2 Stunden nach Einnahme der Filmtabletten sollte Mesna in einer Dosis von 20 % der Oxazaphosphorin-Dosis intravenös verabreicht werden. Alternativ kann Mesna auch in einer Dosis von 40 % der Oxazaphosphorin-Dosis nochmals oral verabreicht werden.

Bei einer Tumortherapie mit Ifosfamid sind Uromitexan Tabletten stets zu geben, bei einer Tumortherapie mit Cyclophosphamid oder Trofosfamid stets bei Dosierungen über 10 mg/kg KG und bei Risikopatienten (Risikopatienten sind vor allem Patienten mit vorausgegangener Strahlenbehandlung im Bereich des kleinen Beckens, Zystitis bei vorangegangener Therapie mit Ifosfamid, Cyclophosphamid oder Trofosfamid, sowie Patienten mit Harnwegserkran­kungen in der Anamnese) zu verabreichen.

Die Dosis hängt davon ab,

Art der Anwendung

Uromitexan Tabletten werden unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Uromitexan Tabletten 400 mg und 600 mg haben eine Bruchkerbe und sind teilbar. Die Dosierung ist somit in 200 mg sowie in 300 mg Schritten möglich und kann an die Oxazaphosphorin-Behandlung angepasst werden. Die Dauer der Anwendung von Uromitexan Tabletten richtet sich nach der Dauer der Therapie mit Oxazaphosphorinen.

Kinder

Da Kinder im Allgemeinen häufiger mikturieren als Erwachsene, kann es erforderlich sein, das Intervall zwischen den Dosen zu verkürzen und/oder die Anzahl der einzelnen Dosen zu erhöhen.

Ältere Patienten

Es gibt keine besonderen Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten. In klinischen Prüfungen, in denen Patienten über 65 Jahre eingeschlossen wurden, sind keine unerwünschten Reaktionen speziell bei dieser Altersgruppe beobachtet worden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eingeschränkte Nierenfunktion (Serumkreatinin > 12 mg/l bzw. Kreatininclearance < 60 ml/min).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichkeit

Nach Verabreichung von Mesna als Uroprotektivum kann es zu Überempfindlichke­itsreaktionen kommen. Über verschiedene Haut- und Unterhautreaktionen wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Außerdem wurde über Fälle von schwerwiegender Bläschenbildung und Geschwüren auf der Haut sowie der Schleimhaut berichtet. Einige Reaktionen entsprachen denen bei Stevens-Johnson-Syndrom.

In manchen Fällen wurden die Hautreaktionen von einem oder mehreren anderen Symptomen begleitet, wie Fieber, kardiovaskuläre Symptome, Anzeichen auf akute Nierenfunktion­sstörungen, lungenspezifische Symptome, hämatologische Auffälligkeiten, erhöhte Leberenzymwerte, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie, Unwohlsein, Stomatitis und Konjunktivitis (siehe Abschnitt 4.8). Manche Reaktionen traten in Form einer Anaphylaxie auf. Auch über Fieber, das z. B. von Hypotonie begleitet war, wurde berichtet, ohne dass es zu Hauterscheinun­gen kam.

Bei Vorliegen einer Autoimmunerkrankung besteht ein erhöhtes Risiko, allergische bzw. anaphylaktoide Reaktionen zu erleiden. Deshalb sollte ein Schutz der Harnwege mit Uromitexan bei solchen Patienten nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung unter ärztlicher Beobachtung erfolgen.

Bei der Behandlung schwerer systemischer Autoimmun- und Tumorerkrankungen zeigten sich bei Anwendung von Mesna sowohl schwerwiegende als auch schwach ausgeprägte Reaktionen. In den meisten Fällen traten die Reaktionen während bzw. nach der ersten Behandlung oder mehrere Wochen nach der Exposition gegenüber Mesna auf. In anderen Fällen wiederum kam es erst mehrere Monate nach der Exposition zur ersten Reaktion. Nach wiederholter Gabe scheinen die Symptome tendenziell in kürzeren Zeitabständen aufzutreten. Die Häufigkeit und/oder der Schweregrad der Reaktion können dosisabhängig schwanken. In einigen Fällen traten die Reaktionen nach Reexposition erneut mit z. T. zunehmendem Schweregrad auf.

Bei manchen Patienten mit anamnestisch bekannten Reaktionen ergaben Hauttests auf Reaktionen vom Spättyp positive Ergebnisse. Negative Ergebnisse bei Hauttests auf Spättyp-Reaktionen schließen jedoch eine Überempfindlichkeit gegenüber Mesna nicht aus. Positive Ergebnisse bei Hauttests auf Reaktionen vom Soforttyp traten bei Patienten unabhängig von einer vorherigen Exposition gegenüber Mesna oder früher aufgetretenen Überempfindlichke­itsreaktionen auf und können auch mit der Konzentration der Mesna-Lösung zusammenhängen, die beim Test eingesetzt wurde.

Bei der Verordnung des Arzneimittels

– sind solche Reaktionen, die sich bei Reexposition gegebenenfalls verschlimmern und in manchen Fällen lebensbedrohlich werden können, zu berücksichtigen

– ist zu bedenken, dass Überempfindlichke­itsreaktionen auf Mesna dem klinischen Bild einer Sepsis ähneln bzw. bei Patienten mit Autoimmunerkran­kungen als Verschlechterung der Grunderkrankung interpretiert werden könnten.

Thiolverbindungen

Mesna ist eine Thiolverbindung (enthält eine Sulfanyl-(SH-)Gruppe). Thiolverbindungen weisen ähnliche Nebenwirkungspro­file auf und können schwerwiegende Hautreaktionen auslösen. Zu den Thiol-haltigen Arzneimitteln zählen unter anderem Amifostin, Penicillamin und Captopril.

Ob Patienten, bei denen nach Anwendung eines solchen Arzneimittels eine Nebenwirkung auftrat, ein generell erhöhtes Risiko für Reaktionen auf eine andere Thiolverbindung haben, ist nicht geklärt. In diesen Fällen ist besondere Vorsicht bei der Anwendung von Thiolverbindungen geboten.

Mesna verhindert nicht bei allen Patienten eine hämorrhagische Zystitis. Aus diesem Grund müssen die Patienten entsprechend überwacht werden.

Auf eine ausreichende Urinausscheidung ist wie bei jeder Oxazaphosphorin-Behandlung zu achten.

Interferenzen mit Labortests

Die Behandlung mit Mesna führt möglicherweise zu falsch-positiven Reaktionen bei Urintests (einschließlich solcher mit Teststäbchen) auf Ketonkörper, die auf Nitroprussid-Natrium-Basis funktionieren. Durch Zugabe von Eisessig kann zwischen falsch positiven Ergebnissen (verblassende

Kirschrotfärbung) und echt positiven Resultaten (Rotviolettfärbung, die sich verstärkt) differenziert werden.

Während der Mesna-Behandlung kann es zu falsch-positiven Reaktionen bei Urin-Screeningtests auf Ascorbinsäure mit Tillmans Reagenz kommen.

Weitere Interferenzen mit Labortests siehe pharmakokinetische Daten in Abschnitt 5.2.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mesna bei pädiatrischen Patienten (< 16 Jahre) wurden noch nicht in klinischen Studien von Baxter nachgewiesen. Die Anwendung von Mesna bei pädiatrischen Patienten ist jedoch in der medizinischen Literatur beschrieben.

Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6.

Anwendung in der Geriatrie:

Bei geriatrischen Patienten sollte die Wahl der Dosis mit Vorsicht erfolgen und das erhöhte Vorkommen von verminderter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, sowie von Begleiterkrankungen oder anderer Arzneimittelthe­rapien bei dieser Bevölkerungsgruppe reflektieren. Das Verhältnis von Oxazaphosphorinen zu Mesna sollte unverändert bleiben.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten Uromitexan Tabletten nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Da Uromitexan als Uroprotektor im Rahmen einer zytostatischen Therapie mit Oxazaphosphorinen angewendet wird, gelten für den Einsatz in der Schwangerschaft und Stillzeit die Nutzen-RisikoAbwägungen dieser zytostatischen Therapie.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Mesna bei Schwangeren vor. Der Tierversuch erbrachte keine Hinweise auf embryotoxische oder teratogene Wirkungen für Mesna (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Während der Behandlung mit Uromitexan sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Für die Anwendung von Mesna liegen keine Fertilitätsda­ten vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bei der Behandlung mit Mesna können Nebenwirkungen auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (u. a. Ohnmacht, Benommenheit, Lethargie/Schläfrig­keit, Schwindelgefühl und unscharfes Sehen).

Uromitexan Tabletten haben großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es ist im Einzelfall abzuklären, ob der Patient ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen kann.

4.8    nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) im Zusammenhang mit der Anwendung von Mesna sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen/Ko­lik, Benommenheit, Lethargie/Schläfrig­keit, Fieber, Hautausschlag, Diarrhoe, Übelkeit, Hitzegefühl („Flushing“) und grippeähnliche Erkrankung.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei Anwendung von Mesna sind toxische Epidermis-Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Anaphylaxie sowie Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Mesna wird in Kombination mit Oxazaphosphorinen angewendet. Deshalb ist es häufig schwierig, abzugrenzen, welche Nebenwirkungen auf Mesna und welche auf die gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Wirkstoffe zurückzuführe­n sind.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

In der nachfolgenden Tabelle sind die berichteten Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet und mit den jeweiligen Häufigkeitsangaben gelistet.

1 Oral, rektal

2 Einschließlich Erytheme mit oder ohne Pruritus sowie erythematöse, ekzematöse, papulöse und/oder makulöse Hautausschläge.

3 mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

4 mukokutan, mukosal, oral, vulvovaginal, anorektal

Eintritt von Symptomen und Reexposition

Nebenwirkungen können bereits nach der ersten Mesna-Gabe auftreten. Es ist aber auch möglich, dass Symptome erst nach der zweiten oder dritten Exposition beobachtet werden. Im Allgemeinen entwickelte sich das vollständige Symptomspektrum innerhalb mehrerer Stunden. Nach wiederholter Verabreichung traten bei einigen Patienten keine weiteren Reaktionen auf, während bei anderen Patienten deutliche Reaktionen beobachtet wurden.

Reaktionen der Haut/Schleimhaut

Es wurde berichtet, dass sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von Mesna Reaktionen der Haut und Schleimhäute auftraten. Etwa bei einem Viertel der Behandelten, bei denen ein unerwünschtes Ereignis auftrat, kam es zu Reaktionen der Haut/Schleimhäute in Verbindung mit anderen unerwünschten Symptomen, darunter Dyspnoe, Fieber, Kopfschmerzen, gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Unwohlsein, Myalgie sowie grippeähnliche Symptome.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Berichte über eine versehentliche Überdosierung und Beobachtungen aus einer Hochdosis

Verträglichke­itsstudie mit gesunden Freiwilligen zeigten, dass bei Erwachsenen Einzeldosen zwischen ca. 4 g und 7 g Mesna unter anderem folgende Symptome verursachen können: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen/Ko­lik, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Glieder- und Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Hitzegefühl („Flushing“), Hypotonie, Bradykardie, Tachykardie, Parästhesie, Fieber und Bronchospasmus.

Im Vergleich zu Patienten, die niedrigere Mesna-Dosen oder lediglich eine Hydrationsbehan­dlung erhielten, wurde bei mit Oxazaphosphorinen behandelten Patienten, denen täglich ≥ 80 mg Mesna pro kg intravenös verabreicht wurde, eine deutliche Häufung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe festgestellt.

Ein spezifisches Antidot gegen Mesna ist nicht bekannt. Bei Patienten mit Autoimmunerkran­kungen ist an die Bereitstellung geeigneter Notfallmedikationen zu denken.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika, Antidot für Oxazaphosphorine

ATC-Code: V03AF01

Der Wirkungsmechanismus des Uroprotektors Mesna beruht einerseits auf der Stabilisierung der urotoxischen Hydroxy-Metaboliten der Oxazaphosphorine, andererseits auf der Bildung atoxischer Additionsverbin­dungen mit Acrolein. Über diese Reaktionen wird eine regionale Detoxifizierung in der Niere und den ableitenden Harnwegen erreicht.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Im Hinblick auf den Schutz der Harnblase ist das relevante Kompartiment der Urin, wo im Vergleich zur i.v. Gabe nach oraler Gabe kumulativ ca. 50 % Mesna nach 4 Stunden und kumulativ ca. 70 % Mesna nach 24 Stunden als freies Mesna bioverfügbar sind. Die Urin-Spitzenkonzen­tration des freien Mesna ist nach 2 – 3 Stunden erreicht.

Mesna wird als freie Thiolverbindung appliziert und im Serum rasch in seinen einzig bekannten Metaboliten Mesna-Disulfid umgewandelt. Dieser wird nach glomerulärer Filtration zu einem erheblichen Teil wieder zur freien Thiolverbindung reduziert. Die Ausscheidung erfolgt fast

ausschließlich über die Niere und beginnt rasch nach der oralen Applikation. Während der ersten Stunden nach Einmalgabe erfolgt die Ausscheidung vorwiegend als freie SH-Verbindung, danach fast ausschließlich in Form des Disulfids.

In-vivo-Effekt auf Lymphozytenwerte

In pharmakokinetischen Studien mit gesunden Freiwilligen kam es bei Verabreichung von Mesna-Einzeldosen häufig zu einem raschen (innerhalb von 24 Stunden) und in manchen Fällen deutlichen Rückgang des Lymphozytenwerts, der sich im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Verabreichung normalisierte. Die Daten aus Studien mit wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von mehreren Tagen reichen nicht aus, um den zeitlichen Verlauf der Veränderung der Lymphozytenzahl zu charakterisieren.

In-vivo-Effekt auf die Serumphosphat-Konzentration

In pharmakokinetischen Studien mit gesunden Freiwilligen führte die Verabreichung von Mesna an einem oder mehreren Tagen in manchen Fällen zu einer moderaten vorübergehenden Erhöhung der Serumphosphat-Konzentration. Außerdem waren die Serum-Kreatin-Phosphokinase-(CPK-)Werte in Proben, die 24 Stunden nach Gabe von Mesna genommen wurden, niedriger als in Proben vor der Verabreichung. Dies könnte in einer signifikanten Interferenz mit Thiol (z. B. N-Acetylcystein) abhängigen enzymatischen CPK-Tests begründet sein.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Mesna ist eine pharmakologisch und physiologisch weitgehend inerte und atoxische Thiolverbindung, die sehr schnell über die Nieren ausgeschieden wird und die nicht gewebegängig ist. Der detoxifizierende Effekt ist auf die Nieren und Harnwege begrenzt, die systemischen Nebenwirkungen und die antitumorale Wirksamkeit der Oxazaphosphorine werden nicht beeinflusst. Tierexperimentell weist Mesna keine mutagenen, kanzerogenen oder teratogenen Eigenschaften auf.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat, Calciumhydrogen­phosphat-Dihydrat, Magnesiumstearat, Povidon K25, Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid, Simeticon, mikrokristalline Cellulose und Maisstärke.

6.2    inkompatibilitäten

Keine.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Keine.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Uromitexan Tabletten 400 mg

Packungen mit 10 und 20 Filmtabletten in 10er-Blistern.

Klinikpackungen mit 5 × 20 und 10 × 20 Filmtabletten

Uromitexan Tabletten 600 mg

Packungen mit 10 und 20 Filmtabletten in 10er-Blistern.

Klinikpackungen mit 5 × 20 und 10 × 20 Filmtabletten.

Der Wirkstoff von Uromitexan Tabletten 400 mg und Uromitexan Tabletten 600 mg

(Mesna) steht auch als Injektionslösung mit 400 mg in Ampullen und als Injektionslösung mit 1 g und

5 g zur Mehrfachentnahme zur Verfügung.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Baxter Deutschland GmbH

Edisonstraße 4

85716 Unterschle­ißheim

Baxter Serviceline

089–31701–0

8.    zulassungsnummern

32013.00.00

32013.01.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.10.1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08.05.2002