Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

1.  bezeichnung des arzneimittels

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Natriumvalproat 100 mg/ml

Eine Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält 300 mg Natriumvalproat.

Eine Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 1000 mg Natriumvalproat.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

1 Ampulle mit 3 ml Injektionslösung enthält 1,81 mmol (41,6 mg) Natrium.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 6,0 mmol (138,8 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Klare farblose Lösung

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung kann bei epileptischen Patienten angewendet werden, bei denen eine orale Therapie mit Natriumvalproat nicht möglich ist.

Primär generalisierte epileptische Anfälle in Form von Absence-Attacken (petit mal, Absencen), myoklonischen und tonisch-klonischen Anfällen.

Natriumvalproat kann auch entweder allein oder in Kombination mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, eingesetzt werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Dosierung

Die Dosierung sollte entsprechend dem Alter und Körpergewicht festgelegt und vom behandelnden Arzt auf der Grundlage von Konzentration­sbestimmungen individuell überwacht werden.

Engmaschige Überwachung des Plasmaspiegels und –bei Bedarf – Dosisanpassung sind bei einem Wechsel auf eine parenterale Therapie, während der parenteralen Therapie und während des Übergangs auf eine orale Therapie erforderlich, insbesondere bei solchen Patienten, die höhere Natriumvalproat-Dosen erhalten oder bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die den Metabolismus von Natriumvalproat möglicherweise beeinflussen können.

Therapeutische Wirksamkeit wird im Allgemeinen bei Plasmaspiegeln zwischen 50 und 100 mg/l (340 – 700 µmol/l) erreicht. Die mittlere Tagesdosis im Verlauf einer Erhaltungstherapie ist wie folgt:

Kinder 30 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht

Jugendliche 25 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht

Erwachsene 20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht

Die höheren Erhaltungsdosen für Kinder und Jugendliche sind auf eine erhöhte Natriumvalproat-Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen.

Behandlungsbeginn und Fortsetzung der Behandlung mit Natriumvalproat:

Kinder und Erwachsene

Initial wird für einen neuen Patienten eine langsame intravenöse (i. v.) Natriumvalproat-Injektion von 5 – 10 mg/kg Körpergewicht als Bolusdosis innerhalb von 3 – 5 Minuten empfohlen. Die Dosis sollte alle 4–7 Tage um 5 mg/kg bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis für die jeweilige Altersgruppe oder bis das klinische Ansprechen zufriedenstellend ist, gesteigert werden. Die Gesamttagesdosis sollte auf drei bis vier Einzelgaben verteilt werden. Für einen mit Natriumvalproat-vorbehandelten Patienten wird ein Äquivalent der üblichen oralen Einzeldosis (mg) als langsame i. v. Injektion innerhalb von 3– 5 Minuten oder als Kurzinfusion empfohlen; bei Bedarf kann die Behandlung als alle 6 Stunden wiederholte Injektion oder als langsame Kurzinfusion mit 0,6–1 mg/kg/Stunde fortgesetzt werden, bis der Patient das Arzneimittel oral einnehmen kann.

Für Kinder wird eine Natriumvalproat-Erhaltungsdosis von 30 mg/kg/Tag empfohlen; falls jedoch damit keine angemessene Anfallskontrolle erreicht wird, kann die Dosis auf 40 mg/kg/Tag erhöht werden. In diesen Fällen sollte der Valproinsäure-Plasmaspiegel häufig überwacht werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Säuglingen unter 2 Monaten die Eliminationshal­bwertszeit für Valproinsäure bis zu 60 Stunden betragen kann. Dies sollte bei einer Dosiserhöhung bis zur Erhaltungsdosis berücksichtigt werden. Für Erwachsene wird eine maximale Tagesdosis von 2400 mg empfohlen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu verringern, oder bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, die Dosis erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Die Dosierung sollte entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramm verschrieben und abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4).

Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männer

Es wird empfohlen, dass Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Art der Anwendung

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung kann als langsame intravenöse Injektion oder als Infusion in einer Lösung mit 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) oder in einer Lösung mit 50 mg/ml Glucose (5 %) angewendet werden.

Dauer der Anwendung

Die intravenöse Verabreichung von Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung sollte so bald wie möglich durch eine orale Therapie ersetzt werden. Aus klinischen Studien liegen nur Erfahrungen über eine Behandlungsdauer von einigen Tagen mit Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösun­g vor.

4.3    gegenanzeigen

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

– frühere oder bestehende Lebererkrankungen und/oder manifeste schwerwiegende Leber- oder

Pankreasfunkti­onsstörungen

– Lebererkrankungen in der Familienanamnese

– Leberfunktion­sstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Natriumvalproat-Therapie bei

Geschwistern

– Porphyrie

– Blutgerinnungsstörun­gen oder Thrombozytopenie

– bekannte Störungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitt 4.4)

– bei einem unbehandelten systemischen primären Carnitinmangel (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten

mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“).

– mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale En­zym

Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht

– während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen

Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

– bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörun­gen (siehe Abschnitt 4.6).

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bedingungen des Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms:

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.

Entwicklungsstörun­gen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

während der Behandlung Schwangerschaf­tstests zu unterziehen.

Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt „Empfängnisver­hütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden).

der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.

Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsop­tionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisver­hütung, sicherzustellen.

ihren Arzt aufzusuchen.

Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

Mädchen

Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.

erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Fehlbildungen und neurologischer Entwicklungsstörun­gen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des

Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles

daransetzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.

Schwangerschaf­tstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaf­tstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaf­tstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisver­hütung

Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaf­tsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisver­hütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

Östrogenhaltige Mittel

Die gleichzeitige Anwendung mit östrogenhaltigen Mitteln, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Abschnitt 4.5). Der verordnende Arzt sollte zu Beginn bzw. beim Beenden der Anwendung von östrogenhaltigen Mitteln das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle) überwachen.

Auf der anderen Seite kommt es durch Valproat nicht zu einer verminderten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

Schwangerschaf­tsplanung

Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfin­dung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangerschaft

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und

alternative Optionen erwogen werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxi­kologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe Abschnitt 4.6).

Apotheker müssen sicherstellen,

Patientinnen deren Inhalt verstehen.

im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen.

Schulungsmaterial

Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine ValproatExposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.

Anwendung bei männlichen Patienten

Eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörun­gen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren (siehe Abschnitt 4.6) und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Es stehen Schulungsmate­rialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung. Männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Natriumvalproat darf nur mit besonderer Vorsicht (relative Gegenanzeigen) angewendet werden: – bei Kleinkindern und Kindern, bei denen eine gleichzeitige Behandlung mit mehreren

Antiepileptika erforderlich ist

– bei Patienten mit Knochenmarkschädi­gung (sorgfältige Überwachung ist erforderlich)

– bei Kindern und Jugendlichen mit mehrfacher Behinderung und schweren Anfallsformen

– bei Patienten mit angeborenen Enzymmangelkran­kheiten

– bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie (siehe Abschnitt 4.2 und die Informationen unten) (der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum muss in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden).

Schwere Leberschädigung

Es wurde berichtet, dass Natriumvalproat zu schweren bis hin zu tödlichen Leberschädigungen führen kann. Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte und Kinder unter 3 Jahren, die mit mehreren Antiepileptika behandelt werden, eine genetisch bedingte Stoffwechselstörung haben und an schwerer Epilepsie mit Hirnschäden und geistiger Retardierung leiden, sind besonders gefährdet, schwere Leberschäden zu erleiden. Zu diesen Stoffwechselstörun­gen zählen mitochondriale Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus und POLG-Mutationen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei den oben genannten Patientengruppen muss Natriumvalproat mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Das Risiko geht nach dem dritten Lebensjahr deutlich zurück und nimmt mit zunehmendem Alter weiter ab. In den meisten Fällen traten Leberschäden innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung auf.

Anzeichen einer Leberschädigung

Klinische Symptome sind wichtig für eine frühzeitige Diagnose. Einer schweren Leberschädigung können sehr diffuse Symptome wie Übelkeit, Schwäche, Schläfrigkeit, Appetitlosigkeit, Lethargie, Erbrechen, Bauchschmerzen und eine verminderte Wirkung von Natriumvalproat vorausgehen. Die Symptome sind oft akut. In diesen Fällen muss die Behandlung abgebrochen werden. Bei Epilepsiepatienten können wiederholte Anfälle ein Zeichen für eine Leberschädigung sein. Patienten (oder Eltern von minderjährigen Patienten) sollten angewiesen werden, beim Auftreten solcher Anzeichen sofort einen Arzt aufzusuchen. Untersuchungen wie klinische Untersuchungen und Leberfunktionstests sollten sofort durchgeführt werden.

Erkennung von Leberschäden

Leberfunktionstests sollten vor Beginn der Behandlung (siehe Abschnitt 4.3) und anschließend regelmäßig während der ersten sechs Monate der Behandlung durchgeführt werden, insbesondere bei Risikopatienten. Bei Änderungen gleichzeitig verabreichter hepatotoxischer Arzneimittel (Dosissteigerung oder Einführung neuer Arzneimittel) sollte die Leberüberwachung erforderlichenfalls wiederaufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 Risiko für Leberschädigungen bezüglich Salicylaten, anderen Antiepileptika und Cannabidiol). Wie bei anderen Antiepileptika können insbesondere zu Beginn der Behandlung leichte, vorübergehende Anstiege einzelner Leberenzyme beobachtet werden.

Bei Risikopatienten werden umfangreichere biologische Untersuchungen empfohlen. Wichtige Routineuntersuchun­gen sind Untersuchungen der Proteinsynthese, insbesondere der Prothrombinspiegel. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der Prothrombinspiegel des Patienten außergewöhnlich niedrig, insbesondere wenn dies von anderen biologischen Anomalien begleitet wird (signifikante Abnahme von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren, erhöhte Bilirubin- und Transaminases­piegel). Als Vorsichtsmaßnahme sollte auch die Behandlung mit Salicylaten abgebrochen werden, wenn diese gleichzeitig eingenommen werden, da sie denselben Stoffwechselweg durchlaufen.

Falls erforderlich, sollten Dosisanpassungen vorgenommen und die Tests wiederholt werden. Pankreasschädi­gung

Natriumvalproat sollte bei Patienten mit Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse mit Vorsicht angewendet werden. Daher sollten Patienten mit akuten Bauchschmerzen sorgfältig untersucht werden. Im Falle einer Pankreatitis sollte die Einnahme von Natriumvalproat abgesetzt werden. In sehr seltenen Fällen wurde über schwere Bauchspeichel­drüsenentzündun­gen berichtet, die lebensbedrohlich sein können. Kleine Kinder sind besonders gefährdet, das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab.

Schwere Anfälle, neurologische Anomalien oder die gleichzeitige Einnahme anderer krampflösender Medikamente können das Risiko einer Pankreatitis erhöhen. Leberversagen im Zusammenhang mit einer Pankreatitis erhöht das Risiko der Sterblichkeit.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsver­zögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Hyperammonämie

Die Behandlung mit Natriumvalproat kann zu erhöhter Plasma-Ammoniakkonzen­tration führen (Hyperammonämie). Daher müssen die Plasmaspiegel von Ammoniak und Valproinsäure überwacht werden, wenn Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie eine Zunahme der Anfallshäufigkeit auftritt. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert werden.

Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie

Bei Verdacht auf eine enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Beginn der Behandlung mit Valproinsäure eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselab­weichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie und Schwere Leberschädigung).

Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie

Die Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung einer Hypocarnitinämie auslösen, die zu einer Hyperammonämie führen kann (die wiederum zu einer hyperammonämischen Enzephalopathie führen kann). Andere Symptome wie Lebertoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie einschließlich Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse, Fanconi-Syndrom wurden hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypocarnitinämie oder einer bestehenden Hypocarnitinämie beobachtet. Ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter ValproatBehandlung besteht bei Patienten mit Stoffwechselstörun­gen einschließlich mitochondrialer Erkrankungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe auch Abschnitt 4.4 „Bekannte mitochondriale Erkrankung bzw. Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung“ und „Störungen des Harnstoffzyklus

und Risiko für eine Hyperammonämie“), einer Beeinträchtigung der Carnitinaufnahme über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren, gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika.

Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Hyperammonämie wie Ataxie, Bewusstseinsstörun­gen, Erbrechen unverzüglich zu melden. Eine Carnitinsupple­mentierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome einer Hypocarnitinämie beobachtet werden.

Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und einer behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn der Nutzen der Valproat-Behandlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine therapeutische Alternative gibt. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinüberwachung durchgeführt werden.

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinsupple­mentierung in Betracht gezogen werden. Siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9.

Verschlechterung des Anfallsleidens

Wie bei anderen Antiepileptika auch kann es unter Valproat bei einigen Patienten anstelle einer Besserung zu einer Verschlechterung von Anfallsfrequenz und -schwere (inklusive Status epilepticus) oder zum Auftreten neuer Anfallsformen kommen. Patienten sollten angewiesen werden, im Falle einer Verschlechterung ihres Anfallsleidens unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz nimmt die Bindung des Valproats an Serumalbumin ab und das Verteilungsvolumen nimmt zu. Die Dosis muss möglicherweise reduziert werden. Bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, kann es erforderlich sein, die Dosis zu erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Da die Überwachung der Plasmakonzentration allein irreführend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen (siehe Abschnitt 4.2)

Lupus erythematodes

Die Anwendung von Natriumvalproat führt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Dennoch sollte bei Patienten, die Anzeichen von Lupus erythematodes aufweisen, eine Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Gerinnungsstatus

Gelegentlich kann, insbesondere bei hoher Dosierung, eine verlängerte Blutungszeit und/oder Thrombozytopenie auftreten. Daher sollten Patienten mit ungewöhnlichen Blutungen der Schleimhaut oder verstärkter Neigung zu Hämatomen weiteren Untersuchungen unterzogen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn die Thromboplastinzeit signifikant verlängert ist und gleichzeitig andere Veränderungen der Laborparameter vorliegen, wie Verminderung von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren (vor allem Faktor VIII) oder Bilirubin oder Leberenzyme erhöht sind. Eine Bestimmung von Thrombozyten, Thromboplastinzeit, Blutungszeit und Fibrinogen wird vor chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriffen empfohlen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K Antagonisten sollte eine engmaschige Kontrolle der Prothrombinzeit erfolgen.

Gewichtszunahme und polyzystisches Ovarialsyndrom

Wenn Natriumvalproat Frauen und, insbesondere, heranwachsenden Mädchen verabreicht wird, müssen diese auf mögliche Gewichtszunahme und auf Störungen des Menstruationszyklus überwacht werden, weil Natriumvalproat das Risiko für ein polyzystisches Ovarialsyndrom erhöhen kann. Dies

beinhaltet Hyperandrogenismus und Anovulation ohne nachweisbare Funktionsstörung der Nebennieren oder der Hypophyse (siehe Abschnitt 4.8).

Natriumvalproat und HI-Virus

In einigen In-vitro-Studien wurde gezeigt, dass Natriumvalproat die Replikation des humanen Immundefektvirus stimuliert. Die klinische Signifikanz ist unklar.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Val­proaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Da Natriumvalproat teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion bei Tests auf Ketonkörperau­sscheidung berücksichtigt werden.

Intravenöse Injektion

Eine sorgfältige Injektionstechnik ist erforderlich, um intraarterielle, paravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen, die zu Gewebenekrosen führen, zu vermeiden.

Kinder

Bei Kleinkindern ist Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; es sollte nur unter großer Vorsicht und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und nach Möglichkeit als Monotherapie angewendet werden (siehe oben Schwere Leberschädigung, Pankreasschädigung und siehe auch Abschnitt 4.5).

Folgendes Zeitschema für klinische und Laboruntersuchungen (siehe unten) gilt für Kinder :

Vor Behandlungsbeginn, danach 6 Monate lang monatlich und anschließend zweimal in 3-Monats-Intervallen. Weiterhin wird empfohlen, dass die Eltern/Aufsichtsper­sonen zwischen den Laboruntersuchungen regelmäßigen Telefonkontakt zum behandelnden Arzt haben, um eine frühzeitige Feststellung von toxischen oder anderen klinischen Symptomen sicherzustellen.

Vor Behandlungsbeginn durchzuführende Laboruntersuchun­gen:

Blutbild einschließlich Thrombozyten, Gerinnungswerte (partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen), Serumamylase, Aspartatamino­transferase, Alaninaminotran­sferase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, Eiweiß, Blutzucker.

Laboruntersuchun­gen während der Behandlung:

Falls keine klinischen Anomalien auftreten, ist die Bestimmung des Blutbildes (einschließlich Thrombozyten) und der Leber-Aminotransferasen ausreichend. Jede zweite Untersuchung sollte jedoch einen Test der Gerinnungsparameter (siehe oben) umfassen.

Nach 12-monatiger Behandlung ohne Anomalien sind zwei bis drei (klinische bzw. Labor-) Untersuchungen pro Jahr im Allgemeinen ausreichend.

Folgendes Zeitschema für klinische und Laboruntersuchungen gilt für Jugendliche und Erwachsene :

Bei Jugendlichen und Erwachsenen ist das Risiko für schwerwiegende oder gar tödliche Komplikationen sehr gering. Wenn eine sorgfältige klinische Untersuchung sowie Laboruntersuchungen vor Beginn der Behandlung durchgeführt wurden (wie bei Kindern, siehe oben), wird daher empfohlen, das Blutbild (einschließlich Thrombozyten) sowie Leber- und Pankreasfunkti­onstests in regelmäßigen Abständen durchzuführen, insbesondere während der ersten sechs Monate.

Jedoch sollte sich der behandelnde Arzt nicht ausschließlich auf die Blutbildparameter verlassen, da diese nicht in allen Fällen zwangsläufig abnorm sein müssen. Klinische Anamnese und Untersuchung sind für die Bewertung von entscheidender Bedeutung. Ebenfalls muss berücksichtigt werden, dass die Leberenzymwerte, insbesondere zu Beginn der Behandlung, in einigen Fällen vorübergehend erhöht sein können, ohne dass Anzeichen für eine Leberfunktion­sstörung vorliegen.

Bei Änderungen der Begleitmedikation (Dosissteigerung oder Hinzunahme), von denen bekannt ist, dass sie sich auf die Leber auswirken, sollte die Überwachung der Leberfunktion gegebenenfalls wieder aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 zum Risiko von Leberschädigungen durch Salicylate, andere Antikonvulsiva einschließlich Cannabidiol).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 41,6 mg Natrium pro Ampulle mit 3 ml Injektionslösung, entsprechend 2,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 6,0 mmol (138,8 mg) Natrium pro Ampulle mit 10 ml Injektionslösung, entsprechend 6,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

Bei Kombination von Natriumvalproat mit anderen Antiepileptika sollte beachtet werden, dass eine wechselseitige Beeinflussung der Plasmakonzentra­tionen möglich ist: enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital , Primidon , Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Valproinsäure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital kann die Menge an Metaboliten von Valproinsäure zunehmen. Daher sollten Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig hinsichtlich der Symptome einer Hyperammonämie überwacht werden.

Felbamat erhöht dosisabhängig die Plasmakonzentration an freier Valproinsäure linear um etwa 18 %.

Ein Absinken der Serumkonzentra­tionen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60–100%igen Senkung der Valproinsäures­piegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin kann den Valproinsäure­serumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig sein.

Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potentiell krampfauslösende Wirkung. Eine gleichzeitige Anwendung kann deshalb zu epileptischen Anfällen führen.

Der Plasmaspiegel von Valproat wird bei gleichzeitiger Anwendung von Protease-Inhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir erniedrigt.

Die Serumkonzentration von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin , Fluoxetin und Erythromycin erhöht werden. Allerdings wurden auch Fälle beschrieben bei denen die Valproinsäure­konzentration im Serum durch gleichzeitige Gabe von Fluoxetin erniedrigt wurde.

Östrogenhaltige Mittel , einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva:

Östrogene sind Induktoren von UDP-Glukuronosyltran­sferase-(UGT-)Isoenzymen, die an der Glukuronidierung von Valproat beteiligt sind. Sie können die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge erniedrigter Valproat-Serumkonzentra­tionen und somit einer möglicherweise verminderten Wirksamkeit von Valproat (siehe Abschnitt 4.4). Eine Kontrolle der Valproatserum­spiegel sollte in Erwägung gezogen werden.

Auf der anderen Seite besitzt Valproat keinen enzyminduzierenden Effekt; demzufolge vermindert Valproat nicht die Wirksamkeit von Östrogenen bzw. Gestagenen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva erhalten.

Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Valproatserum­spiegel erniedrigen, was möglicherweise zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit von Valproat führen kann. Der verordnende Arzt sollte das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle) überwachen und gegebenenfalls eine Überwachung der Valproatserum­spiegel in Betracht ziehen.

Einige Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproatserum­spiegel nach Methotrexat -Gabe mit Auftreten von Krampfanfällen. Verordnende Ärzte sollten das klinische Ansprechen überwachen (Krampfanfallkon­trolle) und gegebenenfalls die Überwachung der Valproatserum­spiegel in Betracht ziehen.

Auswirkungen von Valproinsäure auf andere Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Natriumvalproat-induzierte Erhöhung der Phenobarbital -Konzentration, was sich in einer verstärkten Sedierung äußern kann. Wenn dies zutrifft, muss die Dosis von Phenobarbital oder Primidon reduziert werden (Primidon wird teilweise zu Phenobarbital metabolisiert).

Valproinsäure kann einen vorübergehenden Anstieg des Spiegels an freiem (nicht gebundenem) Phenytoin verursachen, jedoch wird bei gleichzeitiger Anwendung der Gesamt-Phenytoinspiegel erniedrigt. Dies ist im Allgemeinen ohne klinische Bedeutung, da die Menge an freiem Phenytoin ausreichend bleibt. Allerdings kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung (siehe Abschnitt 4.8), erhöht werden.

Valproinsäure kann den Spiegel von Carbamazepin –10,11-epoxid bis in den toxischen Bereich erhöhen, obwohl der Carbamazepin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationsthe­rapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin. Bei gleichzeitiger Anwendung muss daher die Lamotrigin-Dosis reduziert werden. Das Risiko von Hautreaktionen scheint bei Kombination von Medikamenten, die

Valproinsäure und Lamotrigin enthalten, erhöht zu sein.

Natriumvalproat erhöht die Plasmakonzentration von Ethosuximid , wodurch die Gefahr unerwünschter Wirkungen entsteht. Wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, wird eine Kontrolle des Plasmaspiegels von Ethosuximid empfohlen.

Valproinsäure kann den Plasmaspiegel von Rufinamid erhöhen. Dieser Anstieg ist von der Valproinsäure­konzentration abhängig. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da der Effekt bei diesen stärker ist.

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Felbamat um etwa 50 % erhöhen. Metabolismus und Proteinbindung von anderen Arzneistoffen wie Codein werden ebenfalls beeinträchtigt.

Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbumin­bindung und hemmte dessen Metabolismus. In Kombinationsbe­handlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien DiazepamFraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis zu 40 % zur Folge.

Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin , was zu verstärkter Toxizität des Zidovudins führen kann.

Der Nimodipin -Spiegel kann bei gleichzeitiger Anwendung aufgrund einer Hemmung des Metabolismus beträchtlich ansteigen.

In Kombination mit Antipsychotika , MAO-Hemmern , Antidepressiva und Benzodiazepinen kann Valproinsäure die zentral dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen wird eine klinische Überwachung empfohlen und die Dosierungen sollten gegebenenfalls angepasst werden.

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin erniedrigen.

Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blutspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproat sollte eine Dosisreduktion von Propofol in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Risiko für Leberschädigungen

Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten sollte bei Kindern unter 12 Jahren wegen des Risikos einer Lebertoxizität vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und mehreren Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Leberschädigungen, insbesondere bei Kleinkindern. Die gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol erhöht die Inzidenz eines Transaminasenan­stiegs. In klinischen Studien bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig Cannabidiol in einer Dosierung von 10 bis 25 mg/kg und Valproat erhielten, wurde bei 19 % der Patienten ein ALT-Anstieg um mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts festgestellt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit anderen Antikonvulsiva mit potenzieller Hepatotoxizität, einschließlich Cannabidiol, sollte eine angemessene Überwachung der Leberfunktion erfolgen, und bei Auftreten signifikanter Anomalien in den Leberparametern sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit induzierenden Arzneimitteln kann das Risiko einer Lebertoxizität und Hyperammonämie erhöhen.

Es ist möglich, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel sowie Alkohol die Lebertoxizität verstärken.

Bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, konnten keine Anzeichen für eine verminderte Plasmakonzentration der oralen Kontrazeptiva festgestellt werden, da Natriumvalproat keine enzyminduzierende Wirkung aufweist.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäure­haltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Topiramat oder Acetazolamid ist über Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Ammoniakserum­spiegels (Hyperammonämie) berichtet worden. Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfältig hinsichtlich Anzeichen für eine hyperammonämische Enzephalopathie überwacht werden.

Pivalat-konjugierte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln (wie Cefditorenpivoxil, Adefovirdipivoxil, Pivmecillinam und Pivampicillin) sollte aufgrund eines erhöhten Risikos für eine Carnitindepletion vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung von Natriumvalproat und Antikoagulantien (zum Beispiel Warfarin) oder Acetylsalicylsäure kann die Blutungsneigung erhöhen. Acetylsalicylsäure reduziert ebenfalls die Plasmaprotein­bindung von Valproinsäure. Eine regelmäßige Überwachung der Blutgerinnung wird daher empfohlen. Natriumvalproat und Acetylsalicylsäure sollten bei Fieber und Schmerzen nicht gleichzeitig verabreicht werden, insbesondere nicht an Säuglinge und Kleinkinder.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Le­ukopenie erhöht sein.

Bei einer Kombinationsthe­rapie mit Lithium sollte die Plasmakonzentration beider Arzneistoffe regelmäßig überwacht werden.

4.6   fertilität, schwangerschaft und stillzeit

4.7  auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Während einer Therapie mit Natriumvalproat kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn besondere Aufmerksamkeit erforderlich ist, beispielsweise beim Führen von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die auf die Anwendung von Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung zurückgeführt werden können, schließen alle mit oralen Natriumvalproat-Formen verbundenen Nebenwirkungen ein.

Bei parentereraler Applikation kann darüber hinaus ein Brennen an der Injektionsstelle auftreten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen für Natriumvalproat sind gastrointestinale Störungen, die bei etwa 20 % der Patienten auftreten. Diese sind für gewöhnlich leicht oder mittelschwer, vorrübergehend und erfordern selten ein Absetzen des Arzneimittels.

Fälle mit schwerwiegender (auch tödlicher) Leberschädigung wurden vor allem bei Kindern, die mit hohen Dosen oder in Kombination mit anderen Antiepileptika behandelt wurden, beobachtet.

Nebenwirkungen wurden aufgrund der Häufigkeit ihres Auftretens gemäß der genannten Konvention wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Myelodysplastisches Syndrom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4), Leukopenie, Anämie, Hämorrhagie

Gelegentlich: Panzytopenie

Selten: Beeinträchtigung der Knochenmarkfun­ktion, Aplasie der roten Zelllinie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose

Sehr selten: verminderte Konzentration von Fibrinogen und/oder Gerinnungsfaktor VIII, gestörte Thrombozytenag­gregation, verlängerte Blutungszeit, Lymphozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Angioödem

Selten: Lupus erythematodes, Syndrom der Medikamentenre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)

Nicht bekannt: allergische Reaktionen (siehe hierzu auch “Störungen der Haut und des Unterhautzellge­webes“)

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgenspiegel)

Selten:Hypothyreose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig: Hyperammonämie*1

Häufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor für ein polyzystisches Ovarialsyndrom, bedarf sorgfältiger Beobachtung, siehe Abschnitt 4.4) oder Gewichtsabnahme, erhöhter Appetit oder Appetitlosigkeit, Hyperinsulinämie, Hyponatriämie, erniedrigte HDL-Cholesterolspiegel

Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Selten: erniedrigter Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins I, Adipositas

Nicht bekannt: Hypocarnitinämie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Aggression*2, Agitiertheit*2, Aufmerksamkeit­sstörungen*2, Verwirrtheit, Halluzinationen, Anorexie

Gelegentlich: Reizbarkeit

Selten: abnormales Verhalten*2, psychomotorische Hyperaktivität*2, Lernschwäche*2, Einschlafstörungen

Sehr selten: Psychose, Angst, Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor

Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Benommenheit, Parästhesien, eingeschränktes Erinnerungsver­mögen, Nystagmus, Schwindelgefühl, Stupor*3, Krampfanfall*3, extrapyramidale Störungen

Gelegentlich: Verschlechterung des Anfallsleidens, Hyperaktivität, Spastizität, Ataxie, Lethargie*3, Enzephalopathie*4, Parkinson-Syndrom (reversibel). Vorübergehendes Koma, in einigen Fällen mit erhöhter Anfallshäufigkeit assoziiert. Veränderte Geschmackswah­rnehmung*5.

Selten: kognitive Störungen, Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie (reversibel nach Absetzen der Medikation), Diplopie, Dysarthrie, Koordinationsstörun­gen

Nicht bekannt: Sedierung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Hörverlust (reversibel oder irreversibel), Tinnitus

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: (eosinophiler) Pleuraerguss

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Magenschmerzen*6, Übelkeit*6, Erbrechen

Häufig: Diarrhoe*6, Zahnfleischer­krankungen (hauptsächlich Gingivahyperpla­sie), Stomatitits

Gelegentlich: Pankreatitis (teilweise mit tödlichem Verlauf, siehe Abschnitt 4.4)

Selten: Hypersalivation

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Veränderung der Leberwerte

Gelegentlich: Schwerwiegende Leberschädigung*7, einschließlich Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Hypersensitivität, vorübergehender Haarausfall, Haarlichtung. Bei Nachwachsen lockigeres Haar. Nagel- und Nagelbetterkran­kungen.

Gelegentlich: Exanthem

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme

Nicht bekannt: Hirsutismus (z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms)

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Gelegentlich: Abnahme der Knochendichte*8, Osteopenie*8, Osteoporose*8 und pathologische

Frakturen 8

Selten: Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz

Gelegentlich: Nierenversagen

Selten: Fanconi-Syndrom, Enuresis bei Kindern, tubulointersti­tielle Nephritis

Nicht bekannt: Verschlechterung der Nierenfunktion

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Amenorrhoe

Gelegentlich: Dysmenorrhö

Selten: polyzystische Ovarien, Unfruchtbarkeit bei Männern (siehe Abschnitt 4.6)

Nicht bekannt: gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienanzahl und/oder –motilität)

Kongenitale, familiaere und genetische Erkrankungen

Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen und Entwicklungsstörun­gen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Hypothermie

Selten: Entzündung und Schmerzen an der Injektionsste­lle*5, Ödeme

Nicht bekannt: Nach fehlerhafter intraarterieller oder perivenöser Injektion kann es zu Gewebestörungen kommen*5. Nach intravenöser Gabe kann Schwindel auftreten*5.

Untersuchungen

Selten: erniedrigte Konzentration von Gerinnungsfaktoren (mindestens einer), veränderte Resultate in Koagulationstests (wie verlängerter Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thomboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR, siehe Abschnitt 4.4 und 4.6), Biotin/Biotinidase-Mangel

Nicht bekannt: Veränderte Schilddrüsenfun­ktionsparameter

* 1 Es wurden auch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 „Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“ und „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“).

* 2 Diese Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

* 3 Fälle von Stupor und Teilnahmslosigkeit sind manchmal mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden, deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildet. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationsthe­rapie (insbesondere mit Phenobarbital und Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

* 4 In gelegentlichen Fällen wurde kurz nach der Anwendung valproinsäure­haltiger Arzneimittel eine Enzephalopathie unbekannter Pathogenese beobachtet, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel war. Dabei wurde in einigen Fällen ein erhöhter Ammoniakspiegel sowie bei Kombination mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbital­spiegels beschrieben. In Einzelfällen, vor allem bei höherer Dosierung oder bei Kombinationsthe­rapie mit anderen Antiepileptika, traten chronische Enzephalopathien auf. Diese waren vergesellschaftet mit neurologischen Symptomen sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen, deren Ätiologie ebenfalls nicht ausreichend geklärt ist.

* 5 Diese Nebenwirkungen wurden nur nach parenteraler Verabreichung beobachtet.

* 6 Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Diarrhö treten bei einigen Patienten zu Anfang der Behandlung auf. Diese Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb einiger Tage und erfordern keine Beendigung der Behandlung. Übelkeit wurde außerdem einige Minuten nach intravenöser Injektion beobachtet; diese verschwindet innerhalb weniger Minuten.

* 7 Besondere Aufmerksamkeit muss auf folgende Anzeichen einer Leberschädigung gerichtet werden: Verringerung der antiepileptischen Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfälle gekennzeichnet ist, körperliches Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder wiederholtes Erbrechen, Oberbauchbeschwer­den unklarer Genese, generalisierte oder lokalisierte Ödembildung, Hörverlust, Bewusstseinsstörun­gen mit Verwirrtheit, Unruhe und

Bewegungsstörungen. In sehr seltenen Fällen wurden auch eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse mit ähnlichen klinischen Merkmalen beobachtet. Säuglinge und Kleinkinder sollten hinsichtlich dieser klinischen Anzeichen sorgfältig überwacht werden. Sind die oben erwähnten Symptome anhaltend oder schwerwiegend, sind neben einer gründlichen klinischen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen durchzuführen (siehe Kapitel 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

8 Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Natriumvalproat über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Natriumvalproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Valproat bei Kindern und Jugendlichen ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Einige Nebenwirkungen sind jedoch schwerwiegender oder treten hauptsächlich bei Kindern auf. Für Kleinkinder und Kinder unter 3 Jahren besteht ein besonderes Risiko schwerwiegender Leberschäden. Bei jungen Kindern besteht außerdem ein besonderes Risiko einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4). Psychiatrische Störungen wie Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeit­sstörungen, abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernschwäche werden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Bei der Bewertung von Intoxikationen sollte immer die Möglichkeit einer Mehrfachintoxi­kation aufgrund der Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise bei Selbstmordver­suchen, in Erwägung gezogen werden.

Im Referenzbereich (340–700 µmol / l) weist Valproinsäure eine relativ geringe Toxizität auf. In der Literatur wurden Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierung mit tödlichem Ausgang berichtet.

Symptome der Überdosierung

Die Symptome einer Intoxikation sind: Verwirrtheitszus­tände, Sedierung bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- oder Areflexie. Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre und respiratorische Störungen, zerebrales Ödem, metabolische Azidose, Hypocalcämie und Hypernatriämie wurden ebenfalls in Einzelfällen beobachtet. Hohe Serumspiegel rufen bei Erwachsenen und Kindern abnorme neurologische Reaktionen und Verhaltensände­rungen hervor.

Aufgrund des in der Valproatformu­lierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen.

Therapie der Überdosierung

Der klinische und psychische Zustand des Patienten, seine Atemwegs- und Herzfunktion (EKG, Telemetrie) sollten überwacht werden, wie auch Laborparameter inklusive Elektrolyten, Säure-BaseGleichgewicht, hämatologischen und renalen Parametern sowie Leberwerten. Der Patient muss engmaschig überwacht und wenn nötig rasch behandelt werden. Nach oraler Einnahme kann die Absorption durch die Gabe von Aktivkohle vermindert werden; dies sollte bei der oralen Einnahme einer Überdosierung daher immer in Betracht gezogen werden. Es ist darauf zu achten, Aspiration in Zusammenhang mit den Maßnahmen zur Verhinderung der Absorption zu vermeiden, möglicherweise mit der Unterstützung eines Anästhesisten. Im Falle einer Vergiftung sollte der Patient normale unterstützende und symptomatische Behandlung erhalten. Zusätzlich muss auf eine ausreichende Harnmenge geachtet werden. In schweren Fällen kann Hämodialyse und Hämoperfusion die Elimination erhöhen. In einigen Fällen von Überdosierung wurde Naloxon mit gutem Erfolg eingesetzt.

Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren.

5.    pharmakologische angaben

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika

ATC-Code: N03AG01

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit zu den Wirkstoffen anderer Antiepileptika aufweist. Valproinsäure hat bei Labortieren und beim Menschen krampflösende Wirksamkeit gezeigt. Ein Anstieg der GABA-vermittelten Hemmung durch eine präsynaptische Wirkung auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanäle der neuronalen Membranen wird als Begründung angenommen.

Valproinsäure ist wenig löslich in Wasser (1 : 800), Natriumvalproat ist leicht löslich in Wasser (1 : 0,4).

Multidrug-Transporter-Proteine (MDT) entfernen pharmazeutische Substanzen aus dem Gehirn und können dadurch die Konzentration von Antiepileptika am Wirkort reduzieren. Die Überexpression von Multidrug-Transporter-Proteinen kann zu Pharmakoresistenz führen und damit zur Entwicklung eines therapieresistenten Status Epilepticus oder zu einer therapieresistenten Epilepsie. Präklinische Untersuchungen zeigen, dass Valproat nicht von Multidrug-Transporter-Proteinen aus dem Gehirn ausgeschleust wird (das heißt, es ist kein Substrat von MDT). Die Entwicklung einer durch Multidrug-Transporter-Proteine induzierten Pharmakoresistenz gegen Natriumvalproat wird deswegen für unwahrscheinlich gehalten.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei intravenöser Verabreichung wird der maximale Plasmaspiegel nahezu sofort erreicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt im Allgemeinen 0,13 –0,23 l / kg, bei Jugendlichen 0,13 – 0,19 l/kg.

Bis zu 90 – 95 % der Valproinsäure wird an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin, gebunden. Bei höheren Dosierungen nimmt die Proteinbindung ab. Bei älteren Patienten und Patienten mit Nierenoder Leberfunktion­sstörungen ist die Proteinbindung geringer. Bei einer Studie an Patienten mit signifikant eingeschränkter Nierenfunktion wurden erhöhte Mengen an freiem Wirkstoff beobachtet (8,5 bis über 20 %).

Der Steady-state-Plasmaspiegel wird innerhalb von 3 – 5 Tagen erreicht, wenn die Behandlung mit der Erhaltungsdosis begonnen wird.

Während der Schwangerschaft ist die Ausscheidung über Leber und Nieren erhöht, wobei das Verteilungsvolumen im 3. Trimenon ansteigt und ein Absinken der Plasmakonzentration trotz gleichbleibender Dosierung möglich ist. Darüber hinaus wurde während der Schwangerschaft eine veränderte Plasmaprotein­bindung mit einem Anstieg an freier (therapeutisch wirksamer) Valproinsäure beobachtet.

Plazentatransfer (siehe Abschnitt 4.6)

Valproat überwindet die Plazentaschranke bei Tieren und Menschen:

Menschen.

Nabelschnur von Neugeborenen bei der Entbindung bewertet.

Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur, die die Serumkonzentration des Fetus repräsentiert, war ähnlich oder geringfügig höher als bei den Müttern.

Valproinsäure tritt in die Muttermilch über. Im Steady-state beträgt die Konzentration in der Muttermilch etwa 10 % der Plasmakonzentra­tion.

Die Valproinsäure-Konzentration in der Zerebrospinal­flüssigkeit beträgt 10 % der Plasmakonzentra­tion.

Biotransformation

Die Biotransformation erfolgt durch Glucuronidierung sowie β-, ω- und ω-1-Oxidation. Ungefähr 20 % der verabreichten Dosis werden mit dem Urin als glucuronidierte Ester ausgeschieden. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, die aus der ω-Oxidation stammen und als hepatotoxisch angesehen werden. Weniger als 5 % der verabreichten Valproinsäure erscheinen in unveränderter Form im Urin. Der Hauptmetabolit ist 3-Ketovalproinsäure, von dem 3 – 60 % im Urin erscheinen.

Elimination

Bei gesunden Personen beträgt die Plasmaausscheidung 5 – 10 ml/min; die Ausscheidung ist erhöht, wenn enzyminduzierende Antiepileptika eingenommen werden (bei Patienten mit Epilepsie wurde eine Rate von 12,7 ml/min gemessen). Bei einer Monotherapie hat der Wirkstoff eine mittlere Plasmahalbwertszeit von 12 – 16 Stunden, die während einer Langzeittherapie unverändert bleibt.

Kinder und Jugendliche über 10 Jahren weisen eine ähnliche Valproat-Clearance wie Erwachsene auf. Bei Kindern unter 10 Jahren variiert die systemische Clearance von Valproat mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von 2 Monaten ist die Valproat-Clearance, verglichen mit der bei Erwachsenen, vermindert und ist direkt nach der Geburt am niedrigsten. In der wissenschaftlichen Literatur zeigt sich bei Kleinkindern unter 2 Monaten eine erhebliche Variabilität der Halbwertszeit, die von 1 bis 67 Stunden reichte. Bei Kindern von 2–10 Jahren ist die Valproat-Clearance 50 % höher als bei Erwachsenen.

Die Halbwertszeit ist bei Patienten mit Lebererkrankungen verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentration ist linear. Eine direkte Korrelation zwischen Valproinsäure-Plasmaspiegel und Wirksamkeit besteht nicht, jedoch wird gewöhnlich ein Referenzbereich in der Größenordnung von 340 – 700 µmol/l zugrundegelegt. Oberhalb von 700 µmol/l sind unerwünschte Wirkungen verstärkt zu erwarten.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Es wurde gezeigt, dass Natriumvalproat teratogen ist und bei Mäusen, Ratten und Kaninchen angeborene Anomalien wie Nieren- und Skelettdefekte verursacht. Eine Wirkung von Natriumvalproat auf die Hodenentwicklung, Spermienbildung und Fruchtbarkeit beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.

Tierversuche zeigen, dass die in utero -Exposition gegenüber Valproat bei Ratten und Mäusen zu morphologischen und funktionellen Veränderungen des auditorischen Systems führt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Valproat war weder in Bakterien noch in vitro im Mouse-Lymphoma-Assay mutagen und induzierte keine DNA-Reparatur in Kulturen primärer Hepatozyten der Ratte. In vivo wurden jedoch bei teratogenen Dosen je nach Art der Verabreichung widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Nach oraler Verabreichung, der häufigsten Art der Anwendung beim Menschen, induzierte Valproat keine Chromosomenabe­rrationen im Knochenmark von Ratten oder dominante letale Wirkungen bei Mäusen. Intraperitoneale Injektion von Valproat erhöhte DNA-Strangbrüche und chromosomale

Schäden bei Nagetieren. Darüber hinaus wurde in veröffentlichten Studien über einen erhöhten Schwesterchro­matidaustausch bei Epileptikern, die Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu unbehandelten Gesunden berichtet. Beim Vergleich der Daten von mit Valproat behandelten Epileptikern mit denen von unbehandelten Epileptikern wurden jedoch widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Die klinische Relevanz dieser DNA-/Chromosomenbefunde ist nicht bekannt. Die nichtklinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung des Menschen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Karzinogenität.

In Karzinogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen wurden nach sehr hohen Dosen bei männlichen Ratten vermehrt subkutane Fibrosarkome beobachtet.

Reproduktionsto­xizität

Valproat induzierte teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei erwachsenen Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung einer Dosis von 1.250 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag Hodendegeneration/-atrophie (einschließlich Degeneration der Samenleiter) oder Anomalien der Spermatogenese und eine Abnahme des Hodengewichts festgestellt.

Bei jungen Ratten wurde eine Abnahme des Hodengewichts nur bei Dosen beobachtet, die die maximal tolerierte Dosis überstiegen (ab 240 mg/kg/Tag durch intraperitoneale oder intravenöse Verabreichung), ohne dass damit histopathologische Veränderungen einhergingen. Bei tolerierbaren Dosen (bis zu 90 mg/kg/Tag) wurden keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane festgestellt. Auf der Grundlage dieser Daten wurden jungendliche Tiere nicht als anfälliger für Hodenbefunde angesehen als erwachsene Tiere. Die Relevanz der Hodenbefunde für die pädiatrische Bevölkerung ist nicht bekannt.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten veränderte Valproat in einer Dosierung von bis zu 350 mg/kg/Tag die männliche Fortpflanzungsle­istung nicht. Allerdings wurde männliche Unfruchtbarkeit als unerwünschte Wirkung beim Menschen beobachtet (siehe Abschnitt 4.6 und 4.8).

Es wurde über Verhaltensanomalien bei den Nachkommen der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach in utero -Exposition berichtet. Einige Verhaltensände­rungen wurden auch in der 2. Generation beobachtet; diese waren in der 3. Generation von Mäusen nach akuter in utero -Exposition der ersten Generation mit teratogenen Valproat-Dosen weniger ausgeprägt. Die zugrunde liegenden Mechanismen und die klinische Relevanz dieser Befunde sind unbekannt.

Chronische Toxizität

Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden Lungen- und Prostata-Veränderungen auch beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Edetinsäure, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid zur pH-Wert-Einstellung, Salzsäure 36% zur pH-Wert-Einstellung

6.2    inkompatibilitäten

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung soll nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht und nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den in Abschnitt 6.6 angegebenen, gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 3 Tage bei 20–22 ºC nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Die Lagerbedingungen für die gebrauchsfertige Zubereitung sind in Abschnitt 6.3 beschrieben.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Packungen mit 5 farblosen, innen silikonisierten one-point-cut (OPC) Glas-Ampullen mit 3 bzw. 10 ml Injektionslösung.

Klinikpackungen mit 50 farblosen, innen silikonisierten one-point-cut (OPC) Glas-Ampullen mit 3 bzw. 10 ml Injektionslösung.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung ist gebrauchsfertig. Sie kann langsam in die Vene (i. v.) injiziert oder nach Verdünnung mit einer Lösung mit 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) oder mit einer Lösung mit 50 mg/ml Glucose (5 %) intravenös infundiert werden.

Die Verdünnung muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nichtverbrauchte Reste der Lösung müssen verworfen werden.

Die verdünnten Lösungen müssen vor der Verwendung visuell überprüft werden. Es dürfen nur klare und partikelfreie Lösungen verwendet werden.

7.    inhaber der zulassung

DESITIN Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg

Telefon: (040) 5 91 01 369

Telefax: (040) 5 91 01 377

8.  zulassungsnummer(n)

50248.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Januar 2001

Datum der Verlängerung der Zulassung: 04. August 2010