Vinorelbin Aurobindo 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Vinorelbin Aurobindo 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin (entsprechend 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat])

Jede 1 ml Durchstechflasche enthält 10 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 3,3 bis 3,8 und einer Osmolarität von etwa 330 mOsm/l.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Vinorelbin ist angezeigt bei Erwachsenen zur Behandlung:

– des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium 3 oder 4).

– als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs (Stadium 4), bei denen eine Behandlung mit einer anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie versagt hat oder nicht angezeigt ist.

4.2    dosierung und art der anwendung

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung nach angemessener Verdünnung.

Intrathekale Verabreichung ist kontraindiziert und kann einen fatalen Ausgang haben.

Für Hinweise zur Verdünnung des Produktes vor Anwendung und zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Vinorelbin Aurobindo sollte in Zusammenarbeit mit einem in der Zytostatika-Therapie erfahrenem Arzt angewendet werden.

Dosierung

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Als Monotherapie beträgt die normale Dosis 25 – 30 mg/m2, einmal wöchentlich. Bei einer Polychemotherapie hängt der Anwendungsplan von dem jeweiligen Therapieprotokoll ab. Die normale Dosis (25 – 30 mg/m2) kann beibehalten werden, bei gleichzeitiger Reduzierung der Anwendungshäu­figkeit auf z. B. Tag 1 und 5 alle drei Wochen oder Tag 1 und 8 alle drei Wochen, entsprechend dem verwendeten Protokoll.

Fortgeschrittener oder metastasierender Brustkrebs

Die normale Dosis beträgt 25 – 30 mg/m2 einmal wöchentlich angewendet.

Die maximal tolerable Dosis pro Gabe: 35,4 mg/m2 Körperoberfläche.

Maximale Gesamtdosis pro Gabe: 60 mg

Besondere Patientengruppen

Anwendung bei älteren Patienten

Nach den klinischen Erfahrungen liegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz (Bilirubin > 2 x ULN und/oder Transaminasen > 5 x ULN) unverändert. Trotzdem wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion als Vorsichtsmaßnahme eine Reduktion der Dosis auf 20 mg/m2 sowie eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Aufgrund der lediglich geringfügigen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Notwendigkeit für eine Reduktion der Vinorelbin-Dosis.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht belegt. Die Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung.

Für Hinweise zur Verdünnung des Produktes vor Anwendung und zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Vinorelbin Aurobindo kann als langsamer Bolus (6 – 10 min) nach Verdünnung in 20 – 50 ml 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlori­dlösung zur Injektion oder 5%iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion oder als Kurzinfusion (20 – 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlori­dlösung zur Injektion oder 5%iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlori­dlösung zur Injektion durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

4.3    gegenanzeigen

– Eine intrathekale Gabe ist kontraindiziert.

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Vinca-Alkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Neutrophile Granulozytenzahl < 1500/mm3 oder schwere, bestehende oder vorangegangene Infektion (innerhalb der letzten 2 Wochen).

– Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3

– Stillen ist während der Behandlung mit Vinorelbin zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.6).

– Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmaßnahmen treffen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

– In Kombination mit einer Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung. Vinorelbin Aurobindo sollte unter Aufsicht eines in der Anwendung von Chemotherapien erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Während der Behandlung sind engmaschige Untersuchungen zur Kontrolle der hämatologischen Parameter durchzuführen (Bestimmung des Hämoglobinspiegels und der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder erneuten Infusion), da die Hemmung des hämatopoetischen Systems das Hauptrisiko während der Behandlung mit Vinorelbin darstellt.

Die nicht kumulative Neutropenie mit Nadir zwischen dem Tag 7 und 14 nach der Verabreichung, bei rascher Reversibilität innerhalb von 5 – 7 Tagen ist die wichtigste dosislimitierende Nebenwirkung.

Wenn der Wert der neutrophilen Granulozyten unter 1500/mm3 und/oder der Wert der Thrombozyten unter 100.000/mm3 fällt, sollte die Behandlung bis zur Erholung des Knochenmarks verschoben werden.

Bei einer gleichzeitigen Radiatio des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen bei Vinorelbin-Gabe ist mit erhöhter Myelotoxizität zu rechnen. Gleiches gilt auch für eine vorhergehende Bestrahlungsbe­handlung (< 3 Wochen) der genannten Regionen.

Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die auf eine Infektion hinweisen, ist eine sofortige Untersuchung angezeigt.

Es wurde vermehrt über interstitielle Lungenerkrankungen in der japanischen Bevölkerung berichtet. Für diese spezifische Population sollten besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Leberinsuffizienz ändert sich die Pharmakokinetik von Vinorelbin nicht. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.2.

Die klinische Relevanz einer verminderten Eliminationsle­istung der Leber für Arzneimittel wurde nicht bestimmt. Daher kann keine genaue Dosisempfehlung gegeben werden. Jedoch betrug in der Pharmakokinetik­studie bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung die höchste gegebene Dosis 20 mg/m2 (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter erforderlich. Eine Dosisreduktion kann ebenfalls erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Behandlung mit Vinorelbin Aurobindo soll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie, die die Leber in das Bestrahlungsfeld einschließt, gegeben werden.

Vinorelbin Aurobindo darf nicht mit den Augen in Kontakt kommen; es besteht das Risiko schwerer Irritationen und sogar das Auftreten von Hornhautulzera, wenn das Arzneimittel unter Druck verspritzt wird. Wenn solches geschieht, spülen Sie das Auge sofort mit physiologischer Kochsalzlösung und kontaktieren Sie einen Augenarzt.

Neurologische Untersuchungen (ggf. auch EMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlung mit Vinorelbin bzw. bei Patienten mit erhöhtem Risiko vorzunehmen.

Nach Normalisierung der Darmtätigkeit nach dem Auftreten eines paralytischen Ileus kann die Behandlung fortgesetzt werden.

Eine antiemetische Therapie wird aufgrund des sehr häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen empfohlen.

Dieses Arzneimittel wird insbesondere mit Gelbfieber-Impfstoff und in Kombination mit attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Starke Inhibitoren oder Induktoren für CYP3A4 können die Vinorelbinspiegel beeinflussen, deshalb ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5, Vinorelbin-spezifische Wechselwirkungen), und die

Kombination mit Phenytoin, Fosphenytoin (wie alle Zytostatika) sowie mit Itraconazol, Ketoconazol oder Posaconazol (wie alle Vinca-Alkaloide) ist nicht empfohlen.

Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen ist, speziell bei der Kombinationsbe­handlung mit Mitomycin C, eine entsprechende Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Ambulant therapierte Patienten müssen dahingehend unterrichtet werden, bei Atemnot einen Arzt aufzusuchen.

Bei Verwendung der intravenösen pharmazeutischen Form von Vinorelbin wurde über Lungentoxizität, einschließlich schwerer akuter Bronchospasmen, interstitieller Pneumonitis und des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) berichtet. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten des ARDS nach Verabreichung von Vinorelbin betrug eine Woche (Bereich: 3 bis 8 Tage).

Bei Patienten, die eine unklare Dyspnoe entwickeln oder Anzeichen von Lungentoxizität aufweisen, muss die Infusion sofort unterbrochen werden.

Wegen der geringen renalen Ausscheidung liegen keine pharmakokinetischen Gründe für eine Dosisreduktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor, siehe Abschnitt 4.2.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshem­mer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshem­mern mit der Chemotherapie muss im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshem­mern, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalized Ratio) erhöht werden.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Gelbfieber-Impfstoff : Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte Lebendimpfstoffe (Gelbfieber-Impfstoff siehe „Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert“): Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen, in diesem Fall, soweit vorhanden, einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

Phenytoin : Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoin-Abbaus durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem kann das zytotoxische Arzneimittel unwirksam werden, da der hepatische Metabolismus von Phenytoin ansteigt.

Kombinationen, die vorsorglich verwendet werden müssen

Antivitaminika K: Erhöhtes Thrombose- und Hämorrhagie-Risiko bei Tumorerkrankungen. Darüber hinaus mögliche Wechselwirkung zwischen AVKs und Chemotherapie. Eine häufigere Überwachung des INR ist erforderlich.

Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin): Risiko einer erhöhten Toxizität des Antimitotikums durch Verringerung seines hepatischen Metabolismus durch Clarithromycin, Erythromycin oder Telithromycin. Eine enge klinische und biologische Überwachung ist erforderlich. Falls erforderlich, sollte ein anderes Antibiotikum verwendet werden.

Cobicistat: Erhöhte Neurotoxizität des Antimitotikums durch Verringerung seines hepatischen Metabolismus durch Cobicistat. Eine enge klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Dosierung des Antimitotikums ist erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen

Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus) : Exzessive Immundepression mit dem Risiko eines lymphoprolife­rativen Syndroms.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Itraconazol, Posaconazol, Ketoconazol : Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide steigt aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus durch Itraconazol, Ketoconazol oder Posaconazol an.

Kombination, die vorsorglich verwendet werden muss

Proteaseinhibi­toren : Erhöhte Toxizität des Antimitotikums durch Verminderung seines hepatischen Metabolismus durch den Proteasehemmer. Enge klinische Überwachung und mögliche Anpassung der Dosierung des Antimitotikums.

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen

Mitomycin C : Risiko von Lungentoxizität, Bronchospasmen und Dyspnoe erhöht, in seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonitis beobachtet.

Da Vinca-Alkaloide bekannte Substrate für P-Glykoprotein sind, und mangels geeigneter Studien, sollte bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das gleiche Transportprotein hemmen, Vorsicht geboten sein.

Die Kombination von Vinorelbin mit anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarkto­xizität erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von myelosuppressiven Nebenwirkungen.

CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum ) oder hemmt (wie Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Vinorelbin-Cisplatin (eine sehr gebräuchliche Kombination) zeigt keine Wechselwirkungen hinsichtlich der pharmakologischen Parameter von Vinorelbin. Jedoch wird über eine höhere Inzidenz von Granulozytopenie bei Patienten, die mit einer Kombinationsthe­rapie mit Vinorelbin und Cisplatin behandelt werden, im Vergleich zu Patienten, die Vinorelbin als Monotherapie erhielten, berichtet.

Ein erhöhtes Auftreten von Neutropenie 3./4. Grades wurde vermutet, nachdem intravenöses Vinorelbin und Lapatinib in einer klinischen Phase I Studie gemeinsam verabreicht wurden. In dieser Studie war die empfohlene Dosis der intravenösen Form von Vinorelbin in einem 3-Wochenplan 22,5 mg/m2 an Tag 1 und 8 in Kombination mit einer täglichen Gabe von 1000 mg Lapatinib. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass die durch 5-Fluorouracil induzierte Mukosatoxizität durch Vinorelbin verstärkt werden kann, insbesondere wenn 5-Fluorouracil in hohen Dosen und als Dauerinfusion in Kombination mit Folinsäure verwendet wird. Die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C scheint in Einzelfällen zu Anzeichen einer erhöhten Lungentoxizität (Bronchospasmen, Dyspnoe) zu führen, wofür eine allergische Genese diskutiert wird.

Da Mitomycin C auch die potentielle Lungentoxizität anderer Vinca-Alkaloide gelegentlich verstärkt, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Vinorelbin und Mitomycin C bei Patienten mit allergischer Prädisposition (Asthma bronchiale, bekannte Allergien) eine besondere Vorsicht geboten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor.

Studien an Tieren zeigten Embryotoxizität und Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht ein mögliches Risiko von embryonalen und fetalen Missbildungen.

Vinorelbin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn der individuell erwartete Nutzen überwiegt deutlich gegenüber den potentiellen Risiken. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung auftritt, sollte die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind informiert und sorgfältig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Vinorelbin und bis zu drei Monate danach eine sichere Kontrazeption durchführen.

Vinorelbin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

In tierexperimentellen Studien wurde der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch nicht untersucht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor Beginn der Behandlung mit Vinorelbin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate (mindestens 3 Monate) danach kein Kind zu zeugen. Es wird empfohlen sich vor Behandlungsbeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Vinorelbin-Behandlung über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf dem pharmakodynamischen Profil beeinflusst Vinorelbin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht. Bei Patienten, die mit Vinorelbin behandelt werden, ist wegen möglicher Nebenwirkungen jedoch Vorsicht ratsam.

4.8    nebenwirkungen

Die in mehr als Einzelfällen beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), Selten (> 1/10 000, < 1/1 000), Sehr selten (< 1/10 000).

Weitere nach Markteinführung beobachtete Nebenwirkungen wurden entsprechend der MedDRA-Konvention mit der Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) ergänzt.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkde­pression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehender Anstieg der Leberwerte, Alopezie und lokale Phlebitis.

Detaillierte Nebenwirkungsin­formation: Die Reaktionen nach WHO-Klassifikation beschrieben (Grad

1 = G1; Grad 2 = G2; Grad 3 = G3; Grad 4 = G4; Grad 1 – 4 = G1 – 4; Grad 1 – 2 = G1 – 2; Grad 3 –

4 = G3 – 4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Bakterielle, virale oder durch Pilze verursachte Infektionen, an verschiedenen Stellen

lokalisiert (respiratorisch, Harnwege, gastrointestinal), leicht bis mäßig und normalerweise bei entsprechender Behandlung reversibel.

Gelegentlich: Schwere Sepsis mit anderen Viszeralstörungen, Septikämie

Sehr selten: Septikämie mit Komplikationen und manchmal tödlichem Ausgang

nicht bekannt: Neutropenische Sepsis mit potenziell tödlichem Ausgang

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarkde­pression, die vorwiegend zu einer Neutropenie führt (G3: 24,3 %; G4:

27,8 %), innerhalb von 5 – 7 Tagen reversibel und in der Zeit nicht kumulativ.

Anämie (G3 – 4: 7,4 %)

Häufig: Thrombozytopenie (G3 – 4: 2,5 %) kann vorkommen, ist aber selten schwer

ausgeprägt.

nicht bekannt: Febrile Neutropenie, Panzytopenie, Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Angioödem

nicht bekannt: Systemische allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock oder anaphylaktoide Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

nicht bekannt: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Selten: Schwere Hyponatriämie

nicht bekannt: Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Neurosensorische Störungen (G3 – 4: 2,7 %) einschließlich des Verlustes der tiefen

Sehnenreflexe. Nach längerdauernder Chemotherapie wurde über Schwäche der unteren Extremitäten berichtet.

Gelegentlich: Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen sind nicht

häufig. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel.

nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathi­esyndrom, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, A­taxie

Herzerkrankungen

Selten: Kardiale Ischämien (Angina pectoris und/oder reversible EKG-Veränderungen,

Myokardinfarkt, manchmal tödlich)

Sehr selten: Tachykardie, Palpitationen und Herzrhythmusstörun­gen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Flushs und peripheres Kältegefühl

Selten: Schwere Hypotonie, Kollaps

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe und Bronchospasmen können wie mit anderen Vinca-Alkaloiden im

Zusammenhang mit einer Vinorelbin-Behandlung auftreten.

Selten: Interstitielle Pneumonien, manchmal tödlich, wurden berichtet.

nicht bekannt: Lungenembolie, Husten G1 – 2, akutes Atemnotsyndrom (manchmal tödlich), respiratorische Insuffizienz mit Todesfolge bei vorausgegangener Strahlentherapie

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

Sehr häufig: Stomatitis (G1 – 4: 15 % mit Vinorelbin als Monotherapie), Übelkeit und Erbrechen

(G1 – 2: 30,4 % und G 3 – 4: 2,2 %). Eine antiemetische Behandlung kann deren Auftreten reduzieren. Hauptsymptom ist Obstipation (G3 – 4: 2,7 %), die selten bis zum paralytischen Ileus fortschreiten kann, mit Vinorelbin als Monotherapie und (G3 –4: 4,1 %) mit Vinorelbin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika. Ösophagitis

Häufig: Normalerweise leichte bis mäßige Diarrhoe kann auftreten.

Selten: Paralytischer Ileus; die Behandlung kann nach Wiederherstellung der normalen

Darmmotilität wieder aufgenommen werden. Pankreatitis

nicht bekannt: Gastrointestinale Blutungen, Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Vorübergehende Erhöhung der Leberenzymwerte (G1 – 2) ohne klinische Symptome

wurden berichtet (SGOT bei 27,6 % und SGPT bei 29,3 %).

nicht bekannt: Leberfunktion­sstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie, zumeist in leichter Ausprägung (G3 – 4: 4,1 % bei Vinorelbin als

Monotherapie)

Selten: Generalisierte Hautreaktionen (wie Rash, Pruritus, Urtikaria) wurden mit Vinorelbin

berichtet.

nicht bekannt: Palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hauthyperpigmen­tierung (supravenöse, serpiginöse Hyperpigmentierung)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie einschließlich Kieferschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg des Kreatinins

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle können Erytheme, brennende Schmerzen,

Venenverfärbung und lokale Phlebitis umfassen (G3 – 4: 3,7 % bei Vinorelbin als Monotherapie).

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschließlich

Brustschmerzen und Tumorschmerzen wurden bei Patienten unter Vinorelbin-Therapie beobachtet.

Selten: Lokale Nekrose wurde beobachtet. Eine korrekte Positionierung der Injektionsnadel

oder des Katheters sowie der Bolusinjektion gefolgt von einer guten Venenspülung kann diese Effekte minimieren.

nicht bekannt: Schüttelfrost G1 – 2

Untersuchungen

nicht bekannt: Gewichtsabnahme

Wie andere Vinca-Alkaloide hat Vinorelbin eine nekrotisieren­de Kraft.

Für die orale Formulierung von Vinorelbin wurden die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen berichtet: neuromotorische Störungen, Geschmacksstörung, Sehbehinderung, Schlaflosigkeit, Dysphagie, Gewichtszunahme, Dysurie, andere urogenitale Symptome.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Überdosierungen können eine schwere Knochenmarksde­pression mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde über paralytischen Ileus berichtet. Eine symptomatische Therapie mit Bluttransfusion und Breitbandanti­biotika, ein paralytischer Ileus durch Dekompression über eine Sonde wird empfohlen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Notfallmaßnahmen

Da es kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit intravenös verabreichtem Vinorelbin gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig, z. B.:

– fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten.

– tägliche Blutbildkontrolle, um die Notwendigkeit von Bluttransfusionen, einer Gabe von Wachstumsfaktoren bzw. einer intensivmedizi­nischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko vermindern zu können.

– Maßnahmen zur Vorbeugung und Therapie eines paralytischen I­leus.

– Überwachung des Kreislaufsystems und der Leberfunktion.

– Eine Therapie mit Breitbandanti­biotika kann im Falle von Komplikationen aufgrund von Infektionen notwendig sein.

Antidot

Es ist kein Antidot bei Überdosierung von Vinorelbin bekannt.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Vinca-Alkaloide und Analoga, ATC-Code: L01CA04 (L -Antineoplastische und immunmodulierende Mittel)

Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]) oder Vinorelbin ist ein zytostatisches Arzneimittel aus der Familie der Vinca-Alkaloide, aber unterscheidet sich von den anderen Vinca-Alkaloide durch einen strukturell veränderten Catharantin-Anteil. Auf molekularer Ebene wirkt es auf das dynamische Gleichgewicht des Tubulins im Mikrotubuli-Apparat der Zelle ein.

Vinorelbin hemmt die Tubulinpolyme­risation und bindet vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli, die axonalen Mikrotubuli werden nur bei hohen Konzentrationen beeinflusst. Die Induktion der Tubulinspirali­sierung ist geringer als die unter Vincristin. Vinorelbin blockiert die Mitose in der G2-M-Phase und löst den Zelltod in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose aus.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesar­komen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m2 verabreicht, entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Vinorelbin wurden im Blut ermittelt.

Nach intravenöser Gabe ist das Konzentrations-Zeit-Profil im Blut durch eine dreifach exponentielle Eliminationskurve charakterisiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt im Durchschnitt 40 Stunden. Die Clearance im Blut ist hoch, nahe am hepatischen Blutfluss und beträgt im Durchschnitt 0,72 l/h/kg (Intervall: 0,32 – 1,26 l/h/kg), während das Verteilungsvolumen im Steady State im Durchschnitt 21,2 l/h/kg groß ist und Zeichen einer ausgedehnten Gewebeverteilung aufweist. Es besteht eine schwache Plasmaeiweißbindung (13,5 %), aber eine starke Bindung an Blutzellen, speziell an die Blutplättchen (78 %). Die pharmakokinetischen Eigenschaften nach intravenöser Gabe von Vinorelbin erwiesen sich bis zu einer Dosierungen von 45 mg/m2 als linear. Die Aufnahme von Vinorelbin in die Lunge ist signifikant, wie chirurgische Lungenbiopsien ergaben, die Konzentration im Lungengewebe ist 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wird im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorel­bins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen entsteht, werden die Metabolite von Vinorelbin über CYP3A4, eine Isoform des Cytochrom P450, gebildet. 4-O-Deacetylvinorelbin ist der einzige aktive Metabolit und der wichtigste, der im Blut beobachtet wurde. Es wurden keine Sulfon- oder Glucuronkonjugate gefunden.

Die renale Ausscheidung ist gering (< 20 % der Dosis) und besteht hauptsächlich aus der Ausgangssubstanz. Die Ausscheidung über die Galle ist der wichtigste Eliminationsweg, sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin.

Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verteilung von Vinorelbin wurden nicht untersucht, wegen der geringen renalen Ausscheidung ist eine Dosisreduktion jedoch nicht erforderlich.

In einer ersten Studie wurde über die Auswirkungen einer Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin berichtet. Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen der mittleren Vinorelbin-Clearance nur auf, wenn über 75 % der Leber betroffen waren. Bei TumorPatienten mit hepatischer Dysfunktion wurde eine dosisangepasste Pharmakokinetik-Studie der Phase 1 durchgeführt. Bei sechs an Krebs erkrankten Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Bilirubin ≤ 2 x ULN und Aminotransferasen ≤ 5 x ULN), die mit bis zu 25 mg/m2 behandelt wurden und bei weiteren acht Krebspatienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Bilirubin > 2 x ULN und/oder Aminotransferasen > 5 x ULN), die mit bis zu 20 mg/m2 behandelt wurden, war die mittlere Gesamt-Clearance in beiden Gruppen ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus lässt sich schließen, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung nicht beeinträchtigt ist. Trotzdem wird im Fall einer schweren Leberfunktion­sstörung, im Sinne einer Vorsichtsmaßnahme, eine reduzierte Dosis von 20 mg/m2 sowie eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ältere Patienten

Eine Studie mit Vinorelbin bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Vinorelbin jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Eine enge Beziehung zwischen der Exposition im Blut und der Reduktion der Leukozyten oder polynukleären Leukozyten wurde nachgewiesen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute und chronische Toxizität

Als Zeichen der Überdosierung kam es bei Versuchstieren zu Haarausfall, Verhaltensanomalien (Erschöpfung, Schläfrigkeit), Lungenschäden, Gewichtsverlust und einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Knochenmarkhy­poplasie.

In Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität trat bei mehreren Tierarten eine dosisabhängige Myelotoxizität auf, die sich auf alle Zellen des Knochenmarks erstreckte. Gelegentlich kam es auch zu einer Atrophie der Lymph- und Milzfollikel. Hohe Dosen führten im Tierversuch zu einem Anstieg der Leberenzyme als Zeichen einer Hepatotoxizität.

Hämodynamische Wirkungen wurden bei Hunden, die die höchste tolerierbare Dosis erhielten, nicht festgestellt. EKG-Untersuchungen an Hunden zeigten unter Vinorelbin, wie bei anderen Vinca-Alkaloiden, nur leichte und nicht signifikante Störungen der Erregungsrückbil­dung. In einer Untersuchung an Primaten wurden bei wiederholter Gabe von Vinorelbin über 39 Wochen keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System festgestellt.

In der Literatur wurde vereinzelt über kardiovaskuläre Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt unter Behandlung mit Vinca-Alkaloiden berichtet.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Vinorelbine induziert Chromosomenschäden, zeigt jedoch im AMES-Test kein mutagenes Potential.

Vinorelbin induzierte im Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätsstu­dien an Mäusen und Ratten waren negativ, es wurden jedoch nur niedrige Dosen getestet.

Reproduktionsto­xikologie

In Reproduktionsstu­dien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosierungen Wirkungen festgestellt. Sowohl Embryo- als auch Fetotoxizität wurde beobachtet, wie z. B. intrauterine Wachstumsretar­dierung und verzögerte Ossifikation. Teratogenität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurden in maternal toxischen Dosen beobachtet. Darüber hinaus waren die Spermatogenese sowie die Sekretion von Prostata- und Samenvesikeln vermindert, die Fertilität bei Ratten war jedoch nicht verringert.

Sicherheitsphar­makologie

Studien zur Sicherheitsphar­makologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2  inkompatibilitäten

Vinorelbin Aurobindo darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Gefahr der Ausfällung). Wegen nicht vorhandener Kompatibilitätsstu­dien darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Im unversehrten Behältnis

3 Jahre

Haltbarkeit nach Öffnen

Der Inhalt der Durchstechflasche muss unmittelbar nach Anbruch verbraucht werden.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemisch-physikalische und mikrobiologische Stabilität des Arzneimittels nach Verdünnung mit den empfohlenen Lösungsmitteln (siehe Abschnitt 6.6) wurde für 24 Stunden bei 2 – 8 °C und bei 25 °C nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss das Arzneimittel unmittelbar nach Verdünnung verbraucht werden.

Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden betragen und bei 2 – 8 °C erfolgen, ausgenommen, wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im unversehrten Behältnis

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedin­gungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

1 ml Durchstechflasche: Klare Glasflaschen (Glastyp I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Metallkappe mit Polypropylensche­ibe. Die Durchstechflasche ist mit oder ohne Plastikschutzhülle verpackt.

5 ml Durchstechflasche: Klare Glasflaschen (Glastyp I) mit Bromobutyl-Gummistopfen und Metallkappe mit Polypropylensche­ibe. Die Durchstechflasche ist mit oder ohne Plastikschutzhülle verpackt.

Packungsgrößen:

1 × 1 ml Durchstechflasche

10 × 1 ml Durchstechflasche

1 × 5 ml Durchstechflasche

10 × 5 ml Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Zubereitung und Gabe von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleistet. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Spritzen und Infusionssets sollten vorsichtig aufbewahrt werden, um ein Auslaufen zu vermeiden (die Verwendung eines Luer Lock Systems wird empfohlen).

Verschüttete oder ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden.

Vorsichtsmaßnahmen müssen ergriffen werden, um eine Exposition des Personals in der Schwangerschaft zu vermeiden.

Jeglicher Augenkontakt muss streng vermieden werden. Nach Augenkontakt ist sofort eine gründliche Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung vorzunehmen. Im Falle von Reizungen sollte ein Augenarzt aufgesucht werden. Im Falle eines Hautkontaktes ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Nach der Fertigstellung muss jede exponierte Stelle gründlich gereinigt sowie Hände und Gesicht gewaschen werden.

Es besteht keine Inkompatibilität zwischen Vinorelbin Aurobindo, Glasflaschen, PVC-Beuteln, Polyethylenflaschen oder Polypropylensprit­zen.

Vinorelbin Aurobindo kann als langsamer Bolus (6 – 10 min) nach Verdünnung in 20 – 50 ml 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlori­dlösung zur Injektion oder 5%iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion oder als Kurzinfusion (20 – 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlori­dlösung zur Injektion oder 5%iger (50 mg/ml) Glukoselösung zur Injektion gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlori­dlösung zur Injektion durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

Vinorelbin Aurobindo muss strikt intravenös verabreicht werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle sorgfältig in der Vene platziert ist, bevor die Infusion begonnen wird. Gelangt Vinorelbin Aurobindo während der Infusion in das umgebende Gewebe, kann es zu einer starken Reizung kommen. In diesem Fall ist die Infusion zu unterbrechen, die Vene mit Kochsalzlösung zu spülen und die verbleibende Dosis über eine andere Vene zu verabreichen. Im Falle einer Extravasation können Glucocorticoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Eugia Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2,

Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914 Malta

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2 81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8.    zulassungsnummer

69098.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. August 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. Juni 2017

10.    stand der information

12.2023