Vinorelbin HEXAL 20 mg Weichkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Vinorelbin HEXAL 20 mg Weichkapseln

Vinorelbin HEXAL 30 mg Weichkapseln

Vinorelbin HEXAL 80 mg Weichkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Vinorelbin HEXAL 20 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 27,70 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 20 mg Vinorelbin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Weichkapsel enthält bis zu 26,91 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Vinorelbin HEXAL 30 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 41,55 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 30 mg Vinorelbin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Weichkapsel enthält bis zu 41,89 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Vinorelbin HEXAL 80 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 110,80 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 80 mg Vinorelbin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Weichkapsel enthält bis zu 69,94 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Weichkapsel

Vinorelbin HEXAL 20 mg Weichkapseln

Hellbraune, ovale Weichkapsel

Länge ca. 11,3 mm

Breite ca. 6,7 mm

Vinorelbin HEXAL 30 mg Weichkapseln

Rosafarbene, oblonge Weichkapsel

Länge ca. 17,5 mm

Breite ca. 6,0 mm

Vinorelbin HEXAL 80 mg Weichkapseln

Hellgelbe, oblonge Weichkapsel

Länge ca. 21,3 mm

Breite ca. 8,3 mm

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung

4.2    dosierung und art der anwendung

Anwendungsvor­schriften für Erwachsene

Es wird empfohlen, die Einnahme von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln unter Aufsicht eines Arztes vorzunehmen, der Erfahrung in der Chemotherapie hat.

Dosierung

Für die Monotherapie gilt die folgende Dosierungsempfeh­lung:

Für die ersten drei Anwendungen

60 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal pro Woche.

Für weitere Anwendungen

Nach der dritten Anwendung wird eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² KOF einmal pro Woche empfohlen. Ausgenommen sind Patienten, bei denen die Neutrophilenzahl während der ersten 3 Gaben von 60 mg/m² KOF pro Woche auf unter 500/mm3 oder mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1.000/mm3 abfiel. Siehe Tabelle 1.

Tabelle 1

Dosisanpassung

Fällt die Neutrophilenzahl während der Behandlung mit 80 mg/m² KOF/Woche auf Werte unter 500/mm3 oder mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1.000/mm3 ab, ist die Verabreichung der nächsten Dosis bis zur Erholung des Neutrophilenwertes zu verschieben und die Dosis für die nächsten 3 Anwendungen von 80 auf 60 mg/m² KOF/Woche zu reduzieren (siehe auch Abschnitt 4.4). Siehe Tabelle 2.

Tabelle 2

Die Dosis kann wieder von 60 auf 80 mg/m² KOF/Woche erhöht werden, wenn – wie für die ersten 3 Anwendungen festgelegt – die Neutrophilenzahl während der letzten 3 Dosen zu 60 mg/m² KOF/Woche nicht unter 500/mm3 oder nicht mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1.000/mm3 abfiel.

Für die Kombinationsthe­rapie gilt die folgende Dosierungsempfeh­lung

In klinischen Studien stellte sich heraus, dass eine orale Dosis von 80 mg/m² KOF einer i.v.- Dosis von 30 mg/m² bzw. eine orale Dosis von 60 mg/m² KOF einer i.v.-Dosis von 25 mg/m² KOF entspricht.

Dieses Umrechnungsver­hältnis wurde angewendet, um kombinierte Anwendungsschemata zu entwickeln, bei denen Vinorelbin abwechselnd i.v. und oral verabreicht wird, wodurch eine bessere Akzeptanz bei den Patienten erreicht werden kann.

Bei Kombinationen mit anderen Zytostatika ist die exakte Dosierung Behandlungspro­tokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Allgemein gilt:

Die maximal zulässige Gesamtdosis von 120 mg/Woche bei einer Dosierung von 60 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) und von 160 mg/Woche bei einer Dosierung von 80 mg/m² KOF sollte auch bei Patienten mit einer Körperoberfläche von ≥ 2 m2 auf keinen Fall überschritten werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer wird vom Arzt festgelegt und richtet sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem gewählten Therapieschema.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien wurden bezüglich der Ansprechrate keine relevanten Unterschiede bei älteren Patienten gefunden, doch kann eine erhöhte Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden. Das Alter bedingt keine Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht belegt. Die Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Vinorelbin HEXAL Weichkapseln können bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktion­sstörung (Bilirubin < 1,5 x obere Grenze des Normbereichs (OGN) und GPT und/oder GOT zwischen 1,5 und 2,5 x OGN) mit der Standarddosis von 60 mg/m² KOF/Woche angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Leberfunktion­sstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 x OGN, unabhängig von GOT- und GPT-Wert) sollten Vinorelbin HEXAL Weichkapseln mit einer Dosis von 50 mg/m² KOF/Woche angewendet werden. Die Anwendung von Vinorelbin bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung wird nicht empfohlen, da nur unzureichende Daten für diese Patientengruppe zur Verfügung stehen, um die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine Änderung der Dosis bei Niereninsuffizienz ist aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich, da Vinorelbin nur zu einem sehr geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei der Anwendung von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln sind die Hinweise in Abschnitt 6.6 zu beachten.

Art der Anwendung

Es stehen Weichkapseln mit verschiedenem Wirkstoffgehalt (20, 30 und 80 mg) zur Verfügung, sodass die individuelle Dosis genau zusammengestellt werden kann. Anhand Tabelle 3 kann für jede Körperoberfläche (KOF) die entsprechende Dosis ermittelt werden.

Tabelle 3

Vinorelbin HEXAL Weichkapseln sind ausschließlich zur oralen Anwendung bestimmt.

Vinorelbin HEXAL Weichkapseln sind unzerkaut mit Wasser, am besten zu einer Mahlzeit, einzunehmen. Sie sollen sofort geschluckt und nicht gekaut, gelutscht oder aufgelöst werden.

Bei der Anwendung von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln sind die Hinweise in Abschnitt 6.6 zu beachten.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Vinca-Alkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6) Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmaßnahmen verwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) Erkrankungen, welche die Resorption stark beeinträchtigen vorangegangene erhebliche Resektion von Magen oder Dünndarm Neutropenie (< 1.500/mm3) schwere Infektionen (akut oder innerhalb der letzten 14 Tage) Thrombozytopenie (< 100.000/mm³) Patienten, die eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigen Kombination mit Gelbfieberimpfstof­fen (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vinorelbin HEXAL Weichkapseln sollten nur von einem Arzt verordnet werden, der über Erfahrungen in der Chemotherapie sowie über geeignete Mittel zur Überwachung der Zytostatikabe­handlung verfügt.

Hat ein Patient versehentlich eine Weichkapsel zerkaut oder gelutscht, so hat der austretende flüssige Inhalt eine Reizwirkung. In einem solchen Fall ist der Mund mit Wasser oder vorzugsweise isotoner Natriumchlori­dlösung gründlich auszuspülen.

Bei einer Beschädigung der Vinorelbin HEXAL Weichkapseln hat der austretende flüssige Inhalt bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder Augen eine Reizwirkung. Beschädigte Weichkapseln dürfen nicht geschluckt werden, sondern sollen zum Arzt oder Apotheker zurückgebracht werden, damit sie ordnungsgemäß entsorgt werden. Nach Haut- oder Schleimhautkontakt sollen die betroffenen Stellen sofort mit viel Wasser oder vorzugsweise isotoner Natriumchlori­dlösung gespült werden.

Im Falle von Erbrechen nach Einnahme von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln soll für diese Dosis keine Ersatzdosis eingenommen, sondern die Therapie planmäßig mit der nächsten vorgesehenen Dosis fortgesetzt werden. Eine antiemetische Behandlung (z. B. mit oralen 5-HT3-Antagonisten wie Ondansetron oder Granisetron) kann das Auftreten von Erbrechen reduzieren (siehe Abschnitt 4.5). Bei Vinorelbin Weichkapseln ist die Häufigkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen höher, als bei der i.v.-Darreichungsform. Entsprechend wird eine primäre antiemetische Prophylaxe empfohlen.

Bei der Behandlung sind engmaschige hämatologische Kontrollen notwendig (Bestimmung des Hämoglobingehaltes sowie der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder neuen Verabreichung). Außerdem sollen die Leber- und Nierenfunktion sowie die Serumelektrolyte regelmäßig überwacht werden.

Folgende Dosierungsanpassung ist je nach hämatologischem Status erforderlich:

Während klinischer Studien, in denen die Therapie mit 80 mg/m² KOF begonnen wurde, entwickelten einige Patienten, einschließlich jene mit einem schlechten Allgemeinzustand, exzessive neutropenische Komplikationen. Daher wird empfohlen, die Behandlung mit 60 mg/m² KOF zu beginnen und auf 80 mg/m² zu steigern, sofern die Dosis gut vertragen wird, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Wenn bei einem Patienten Anzeichen einer Infektion auftreten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter ischämischer Herzerkrankung (siehe Abschnitt 4.8) sowie bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand geboten.

Neurologische Untersuchungen (ggf. auch EMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlung mit Vinorelbin HEXAL Weichkapseln bzw. bei Patienten mit erhöhtem Risiko vorzunehmen.

Eine Behandlung mit Vinorelbin HEXAL Weichkapseln soll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie erfolgen, wenn die Leber im Bestrahlungsfel­d liegt.

Bei einer gleichzeitigen Radiotherapie des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen und Vinorelbin-Gabe ist mit erhöhter Myelotoxizität zu rechnen. Gleiches gilt auch für eine vorhergehende Strahlenbehandlung (< 3 Wochen) der genannten Regionen.

Dieses Arzneimittel ist speziell bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln mit starken Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Von der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten wie von der Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden).

Vinorelbin Weichkapseln wurden bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung in folgenden Dosierungen untersucht:

Die Sicherheit und Pharmakokinetik waren bei diesen Patienten in den getesteten Dosierungen unverändert. Die orale Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung wurde nicht untersucht; daher wird die Anwendung von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Da Vinorelbin nur zu einem sehr geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird, ist eine Änderung der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Vinorelbin HEXAL enthält Sorbitol

Weichkapseln mit 20 mg

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 26,91 mg Sorbitol pro Weichkapsel.

Weichkapseln mit 30 mg

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 41,89 mg Sorbitol pro Weichkapsel.

Weichkapseln mit 80 mg

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 69,94 mg Sorbitol pro Weichkapsel.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen/anwenden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshem­mer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshem­mern mit der Chemotherapie muss, im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshem­mern, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalized Ratio) erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert, da das Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht (siehe Abschnitt 4.3).

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen (für Gelbfieber-Impfstoff ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert), da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. In diesem Fall wird empfohlen, soweit vorhanden (Poliomyelitis), einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung von Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko eines Wirksamkeitsver­lustes des zytotoxischen Wirkstoffes, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

Die gleichzeitige Verwendung mit Ciclosporin und Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.

Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, da die Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus ansteigt.

Die gleichzeitige Verwendung von Mitomycin C muss sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko des Auftretens eines Bronchospasmus oder einer Dyspnoe steigt. In seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet. Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Obwohl hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln und starken Modulatoren dieses Membrantransporters (z. B. Ritonavir, Clarithromycin, Ciclosporin, Verapamil, Chinidin, oder die unten aufgeführte Auflistung der CYP3A4-Induktoren) Vorsicht geboten sein.

Werden Vinorelbin HEXAL Weichkapseln mit anderen Substanzen mit bekannter Knochenmarksto­xizität kombiniert, muss mit einer Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung gerechnet werden.

Die Kombination von Vinorelbin und Cisplatin über mehrere Behandlungszyklen zeigt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Allerdings ist die Inzidenz einer Granulozytopenie bei kombinierter Anwendung von Cisplatin und Vinorelbin höher als bei einer Monotherapie mit Vinorelbin.

Bei der Kombination von Vinorelbin mit verschiedenen anderen Chemotherapeutika (Paclitaxel, Docetaxel, Capecitabin und orales Cyclophosphamid) wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym, und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum ) oder hemmt (wie Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon), kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt Hinweise, dass die durch Fluorouracil induzierte Mukosatoxizität durch Vinorelbin verstärkt werden kann, insbesondere wenn Fluorouracil in hohen Dosen und als Dauerinfusion in Kombination mit Folinsäure angewendet

wird. Die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C scheint in Einzelfällen zu Anzeichen einer erhöhten Lungentoxizität (Bronchospasmen, Dyspnoe) zu führen, wofür eine allergische Genese diskutiert wird.

Da Mitomycin C auch die potenzielle Lungentoxizität anderer Vinca-Alkaloide gelegentlich verstärkt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und Mitomycin C bei Patienten mit allergischer Prädisposition (Asthma bronchiale, bekannte Allergien) besondere Vorsicht geboten.

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wird durch die Kombination mit Antiemetika wie 5-HT3– Antagonisten (z. B. Ondansetron oder Granisetron) nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für eine Neutropenie 3./4. Grades. In dieser Studie betrug die empfohlene Dosis der intravenösen Form von Vinorelbin in einem 3-Wochenplan an Tag 1 und Tag 8 22,5 mg/m2, wenn sie mit täglich 1.000 mg Lapatinib kombiniert wurde. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.

Nahrungsmitte­linteraktionen: Die Einnahme von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln zu den Mahlzeiten beeinträchtigt die Bioverfügbarke­it nicht.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In

Reproduktionsstu­dien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal sowie teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen und fetalen Missbildungen.

Vinorelbin HEXAL Weichkapseln sollten daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der individuell erwartete Nutzen überwiegt das mögliche Risiko. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung auftritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Vinorelbin HEXAL Weichkapseln und bis 7 Monate danach eine sichere Kontrazeption durchführen.

Vinorelbin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor Beginn der Behandlung mit Vinorelbin HEXAL Weichkapseln abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Männern, die mit Vinorelbin HEXAL Weichkapseln behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung sowie bis mindestens 4 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In Anbetracht des Nebenwirkungspro­fils von Vinorelbin wird empfohlen, unter der Behandlung mit dieser Substanz entsprechende Vorsicht im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen walten zu lassen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus klinischen Prüfungen mit insgesamt 316 Patienten (132 Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom und 184 Patienten mit Mammakarzinom), die das empfohlene Dosisschema für Vinorelbin HEXAL Weichkapseln (erste drei Gaben 60 mg/m² KOF/Woche, gefolgt von 80 mg/m² KOF/Woche) erhielten, errechnet.

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt. Weitere Nebenwirkungen aus den Erfahrungen nach der Zulassung werden nach der MedDRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ zusätzlich aufgeführt.

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

(Alle Schweregradangaben [ g ] nach NCI-CTC-Klassifikation)

Erkenntnisse aus der Anwendung vor der Zulassung:

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren: Knochenmarksde­pression mit Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis und Obstipation. Müdigkeit und Fieber wurden ebenso sehr häufig berichtet.

Erkenntnisse aus der Anwendung nach der Zulassung

Vinorelbin Weichkapseln werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wie Cisplatin oder Capecitabin angewendet.

Die am häufigsten betroffenen Systemorganklassen sind „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“, „Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts“ sowie „allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“. Diese Erkenntnisse sind mit den Erfahrungen aus der Anwendung vor der Zulassung identisch.

Für die intravenöse Formulierung von Vinorelbin wurden zudem folgende zusätzliche Nebenwirkungen berichtet: systemische allergische Reaktionen, schwere Parästhesien, Schwäche der unteren Extremitäten, Herzrhythmusstörun­gen, Hitzewallungen, periphere Kälte, Kollaps, Angina pectoris, Bronchospasmus, interstitielle Pneumopathie, Pankreatitis, Palmar-Plantares-Erythrodysästhe­siesyndrom, akutes Atemnotsyndrom.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Überdosierungen können eine schwere Knochenmarkde­pression mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde über paralytischen Ileus und Leberfunktion­sstörungen berichtet.

Da es kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Vinorelbin gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig. Zu diesen Maßnahmen zählen:

Infektiöse Komplikationen können mit Breitbandanti­biotika behandelt werden, ein paralytischer Ileus durch Dekompression über eine Sonde.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Vinca-Alkaloide und Analoga

ATC-Code: L01CA04

Wirkmechanismus

Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] bzw. Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin, der Wirkstoff von Vinorelbin HEXAL, unterscheidet sich von den anderen Vertretern dieser Substanzgruppe durch einen strukturell veränderten Catharanthin-Anteil im Molekül.

Pharmakodynamische Wirkungen

Vinorelbin wirkt auf das Tubulin-Mikrotubulussystem der Zelle. Es verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hoher Wirkstoffkonzen­tration beeinflusst. Der zu einer Spiralisierung von Tubulin führende Effekt ist bei Vinorelbin geringer ausgeprägt als bei Vincristin.

Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G2/M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauf folgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesar­komen, EwingSarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen, angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i.v.-Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m2 KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Vinorelbin wurden im Blut untersucht.

Resorption

Vinorelbin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Tmax liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (Cmax) beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m² KOF ungefähr 130 ng/ml.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbin beträgt ca. 40 % und wird durch Einnahme der Weichkapseln zu den Mahlzeiten nicht beeinflusst.

Orale Vinorelbin-Dosen von 60 und 80 mg/m² KOF führen zu ähnlichen Blutspiegeln wie jeweils 25 und

30 mg/m² KOF der intravenösen Darreichungsform.

Die interindividuelle Variabilität der Wirkstoffexposition ist nach oraler und intravenöser Verabreichung etwa gleich. Der Serumspiegel steigt bis zu 100 mg/m2 proportional mit der Dosis an.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady State ist mit durchschnittlich 21,2 l/kg (Bereich: 7,5 bis 39,7 l/kg) hoch; dies zeigt eine beträchtliche Gewebeverteilun­g an.

Die Bindung an Plasmaproteine ist mit 13,5 % gering. Es erfolgt eine starke Bindung an Blutzellen, besonders Thrombozyten (78 %).

Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material war die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Biotransformation

Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorel­bins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen entsteht, werden die Metaboliten von Vinorelbin über CYP3A4, einer Isoform des Cytochrom P450, gebildet. Alle Metaboliten wurden identifiziert und mit Ausnahme von 4-O-Deacetylvinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle inaktiv. Glukuronidierung und Sulfatierung sind an der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 40 Stunden. Die Blutclearance ist hoch; sie erreicht nahezu den Wert für die Leberdurchblutung und beträgt durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Bereich: 0,32 bis 1,26 l/h/kg).

Die renale Ausscheidung von unverändertem Vinorelbin ist gering (< 5 % der Dosis). Vinorelbin und seine Metaboliten werden vorwiegend biliär ausgeschieden. In Urin und Faeces wird hauptsächlich unverändertes Vinorelbin gefunden.

Spezielle Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktion­sstörung

Die Auswirkungen von Nierenfunktion­sstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Die Pharmakokinetik des oral verabreichten Vinorelbin war bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktion­sstörung (Bilirubin < 1,5 x OGN und GPT und/oder GOT zwischen 1,5 und 2,5 x OGN) nach Verabreichung von 60 mg/m² KOF sowie bei Patienten mit moderater Leberfunktion­sstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 x OGN, unabhängig vom GOT-und GPT- Wert) nach Verabreichung von 50 mg/m² KOF unverändert. Bezüglich Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung sind keine Daten verfügbar; daher dürfen Vinorelbin HEXAL Weichkapseln bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ältere Patienten

Eine Studie mit oralem Vinorelbin bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom zeigte keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Konzentration im Blut und der Verminderung von Leukozyten bzw. Neutrophilen gezeigt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Als Zeichen der Überdosierung kam es bei Versuchstieren zu Haarausfall, Verhaltensanomalien (Erschöpfung, Schläfrigkeit), Lungenschäden, Gewichtsverlust und einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Knochenmarkhy­poplasie.

In Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität trat bei mehreren Tierarten eine dosisabhängige Myelotoxizität auf, die sich auf alle Zellen des Knochenmarks erstreckte. Gelegentlich kam es auch zu einer Atrophie der Lymph- und Milzfollikel. Hohe Dosen führten im Tierversuch zu einem Anstieg der Leberenzyme als Zeichen einer Hepatotoxizität.

Hämodynamische Wirkungen wurden bei Hunden, die die höchste tolerierbare Dosis erhielten, nicht festgestellt. EKG-Untersuchungen an Hunden zeigten unter Vinorelbin, wie bei anderen Vinca-Alkaloiden, nur leichte und nicht signifikante Störungen der Erregungsrückbil­dung. In einer Untersuchung an Primaten wurden bei wiederholter Gabe von Vinorelbin über 39 Wochen keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System festgestellt.

In der Literatur wurde vereinzelt über kardiovaskuläre Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt unter Behandlung mit Vinca-Alkaloiden berichtet.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Vinorelbin induziert Chromosomenschäden, zeigt jedoch im AMES-Test kein mutagenes Potenzial.

Vinorelbin induzierte im Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätsstu­dien an Mäusen und Ratten waren negativ, es wurden jedoch nur niedrige Dosen getestet.

Reproduktionsto­xikologie

In Reproduktionsstu­dien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosierungen Wirkungen festgestellt. Sowohl Embryo- als auch Fetotoxizität wurden beobachtet, wie z. B. intrauterine Wachstumsretar­dierung und verzögerte Ossifikation. Teratogenität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurden in maternal toxischen Dosen beobachtet. Darüber hinaus waren die Spermatogenese sowie die Sekretion von Prostata- und Samenvesikeln vermindert, die Fertilität bei Ratten war jedoch nicht verringert.

Sicherheitsphar­makologie

Studien zur Sicherheitsphar­makologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Vinorelbin HEXAL 20 mg Weichkapseln

Kapselhülle

Vinorelbin HEXAL 30 mg Weichkapseln

Kapselhülle

Vinorelbin HEXAL 80 mg Weichkapseln

Kapselhülle

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Weichkapseln sind in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen mit einer kindergesicherten Papier-PET-Schicht oder in Alu/Alu-Blisterpackungen verpackt.

Packungsgrößen:

Packung mit 1 Blisterpackung mit 1 Weichkapsel

Packung mit 4 Blisterpackungen mit je 1 Weichkapsel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Wie ist die Blisterpackung zu öffnen?

1. Blisterpackung entlang der schwarzen Strichlinie mit einer Schere aufschneiden

2. Entfernen der Papierschicht

3. Durchdrücken der Weichkapsel durch die Aluminiumfolie

Die Hände sollen nach der Anwendung von Vinorelbin HEXAL Weichkapseln sorgfältig gewaschen werden.

Entsorgung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Vinorelbin HEXAL 20 mg Weichkapseln

2201200.00.00

Vinorelbin HEXAL 30 mg Weichkapseln

2201201.00.00

Vinorelbin HEXAL 80 mg Weichkapseln

2201202.00.00

9.   datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. Mai 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 09. August 2023

10.    stand der information

August 2024