Vinorelbin NC 10 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vinorelbin NC 10 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Vinorelbin 10 mg/ml (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat])

Jede Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Vinorelbin ist bei erwachsenen Patienten angezeigt zur Behandlung von:

• fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom als Monotherapie oder in Kombination mit einer anderen Chemotherapie
• als adjuvante Behandlung von nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie
• fortgeschrittenem Brustkrebs als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Vinorelbin NC sollte in Kooperation mit einem Arzt verabreicht werden, der über umfassende Erfahrung in der Therapie mit Zytostatika verfügt.

Dosierung

Erwachsene:

• Bei Monotherapie beträgt die normale Dosis 25-30 mg/m² Körperoberfläche (KOF) Vinorelbin einmal wöchentlich.

Bei Kombinationen mit anderen Zytostatika kann die übliche Dosis (25-30 mg/m² KOF) normalerweise beibehalten werden, während die Häufigkeit der Behandlung hingegen reduziert wird, z. B. Tag 1 und 5 jede dritte Woche oder Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen.

Die maximal tolerierbare Dosis pro Verabreichung beträgt 35,4 mg/m² KOF.

Dosierungsänderungen

Die Behandlung ist unter engmaschiger hämatologischer Kontrolle durchzuführen. Gegebenenfalls kann eine toxizitätsbedingte Modifizierung der Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer wird vom Arzt festgelegt und richtet sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem gewählten Therapieschema.

Anwendung bei älteren Patienten

Nach den klinischen Erfahrungen liegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt (siehe auch Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz unverändert. Nichtsdestotrotz werden bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine reduzierte Dosis von 20 mg/m² KOF sowie engmaschige hämatologische Kontrollen empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Aufgrund der lediglich geringfügigen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Notwendigkeit für eine Reduktion der Vinorelbin-Dosis (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht belegt.

Die derzeit verfügbaren Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, jedoch kann keine Empfehlung zur Dosierung abgegeben werden.

Art der Anwendung

Streng intravenöse Verabreichung nach entsprechender Verdünnung.

Eine intrathekale Anwendung kann tödlich sein.

Hinweise für die Anwendung und Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

Vinorelbin NC kann als langsamer Bolus (6-10 Minuten) nach Verdünnung mit 20-50 ml physiologischer Natriumchloridlösung oder 50 mg/ml (5%ige) Glucoselösung verabreicht werden, oder als Kurzinfusion (20-30 Minuten) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Natriumchloridlösung oder 50 mg/ml (5%ige) Glucoselösung. Im Anschluss an die Verabreichung sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml physiologischer Natriumchloridlösung durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

4.3 Gegenanzeigen

Vinorelbin NC darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder andere Vinca-Alkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmaßnahmen verwenden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)
• in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
• bei schweren Infektionen (akut oder innerhalb der letzten 14 Tage)
• bei Neutropenie (< 1 500/mm³) oder Thrombozytopenie (< 100 000/mm³)
• in Kombination mit Gelbfieber-Impfstoffen (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung.

Da die Knochenmarkdepression das mit der Gabe von Vinorelbin NC verbundene Hauptrisiko ist, sind bei der Behandlung engmaschige hämatologische Kontrollen notwendig (Bestimmung des Hämoglobingehaltes sowie der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder neuen Verabreichung).

Der dosisbegrenzende toxische Effekt ist meistens eine Neutropenie. Dieser Effekt ist nicht kumulativ, hat seine stärkste Ausprägung zwischen dem 7. und 14. Tag nach Anwendung und ist schnell reversibel innerhalb von 5-7 Tagen. Fällt die Anzahl der Neutrophilen unter 1 500/mm³ und/oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 000/mm³, ist mit der Behandlung bis zur Erholung (Anzahl der Neutrophilen > 1 500/mm³ und Anzahl der Thrombozyten > 100 000/mm³) zu warten.

Zeigt der Patient Anzeichen oder Symptome einer Infektion, soll eine sofortige Untersuchung erfolgen.

Wenn eine Strahlentherapie der knochenmarkreichen Regionen (Becken, Wirbelsäule oder lange Röhrenknochen) gleichzeitig mit der Gabe von Vinorelbin durchgeführt wird, ist mit erhöhter Myelotoxizität zu rechnen. Dieses Risiko scheint zuzunehmen, wenn größere Anteile aktiven Knochenmarks (≥ 25 %) moderate bis hohe Strahlendosen von ≥ 40 Gy erhalten, oder wenn erhebliche Anteile des Beckenknochenmarks (≥ 45 %) niedrigere Strahlendosen (z. B. 20 Gy) erhalten. Gleiches gilt auch für eine vorhergehende Bestrahlungsbehandlung (< 3 Wochen) der genannten Regionen, da die Markregeneration unvollständig ist und die Empfänglichkeit für eine durch Vinorelbin induzierte Myelosuppression erhöht bleibt.

Nekrose an der Injektionsstelle: Durch exaktes Positionieren der Injektionsnadel und gute Nachspülung der Vene kann diese Wirkung begrenzt werden. Gelegentlich kann es erforderlich sein, einen zentralvenösen Zugang zu legen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen und Dyspnoe ist, speziell bei der Kombinationsbehandlung mit Mitomycin C, eine entsprechende Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Patienten, die mit Vinorelbin behandelt werden, müssen bei Atembeschwerden unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch nehmen.

Bei Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Leberinsuffizienz ändert sich die Pharmakokinetik von Vinorelbin nicht. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen, siehe Abschnitt 4.2.

Eine Änderung der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion ist aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich, da Vinorelbin nur zu einem geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Behandlung mit Vinorelbin NC soll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie durchgeführt werden, wenn die Leber im bestrahlten Feld liegt.

Dieses Präparat ist ausdrücklich kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung mit Gelbfieber-Impfstoff. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Vinorelbin NC mit starken Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Von der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten, wie von der Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden).

Vinorelbin NC darf nicht mit den Augen in Kontakt kommen; wenn das Arzneimittel unter Druck versprüht wird, besteht die Gefahr schwerer Augenreizungen bis hin zu Hornhautulzerationen. Wenn das geschieht, muss das betroffene Auge sofort mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9%ige NaCl-Lösung) gespült und ein Augenarzt hinzugezogen werden.

Neurologische Untersuchungen (ggf. auch EMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlung mit Vinorelbin NC bzw. bei Patienten mit erhöhtem Risiko vorzunehmen.

Nach Normalisierung der Darmtätigkeit nach dem Auftreten eines paralytischen Ileus kann die Behandlung fortgesetzt werden.

Eine antiemetische Therapie wird aufgrund des sehr häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen empfohlen.

Über Lungentoxizität, einschließlich Dyspnoe, schwerem akutem Bronchospasmus, interstitiellen Lungenerkrankungen (einschließlich interstitieller Pneumonitis) sowie dem akuten Atemnotsyndrom (ARDS), wurde unter Vinorelbin berichtet, überwiegend bei Anwendung der intravenösen Formulierung. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten des ARDS nach Verabreichung von Vinorelbin betrug eine Woche (Bereich: 3 bis 8 Tage). Bei Patienten, die unklare Dyspnoe entwickeln oder Anzeichen von Lungentoxizität aufweisen, muss die Infusion sofort unterbrochen werden.

Bei japanischen Populationen wurde häufiger von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet. Diese spezifische Bevölkerung sollte mit besonderer Aufmerksamkeit beobachtet werden.

Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die bei allen zytotoxischen Arzneimitteln auftreten können

Da das Thromboserisiko bei Patienten mit Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshemmer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshemmern mit der Chemotherapie muss, im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshemmern, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalized Ratio) erhöht werden.

• Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert, da das Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht (siehe Abschnitt 4.3).

• Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen (für Gelbfieber-Impfstoff, siehe „Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert“), da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen in diesem Fall, soweit vorhanden (z. B. Poliomyelitis), einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Krampfanfälle infolge einer verringerten Phenytoin-Konzentration, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels Vinorelbin, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

• Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin sowie Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinca-Alkaloiden auftreten können

• Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung ist nicht empfehlenswert, da die Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus ansteigt.

• Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen

Mitomycin C: Die gleichzeitige Anwendung von Mitomycin C muss sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko des Auftretens von Dyspnoe und Bronchospasmen steigt. In seltenen Fällen wurde das Auftreten einer interstitiellen Pneumonie beobachtet.

Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Obwohl hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und starken Modulatoren dieses Membrantransporters (z. B. Ritonavir, Clarithromycin, Ciclosporin, Verapamil, Chinidin oder die u. a. CYP3A4-Induktoren) Vorsicht geübt werden.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinorelbin auftreten können

• Wird Vinorelbin mit anderen Substanzen mit bekannter Knochenmarktoxizität kombiniert, muss mit einer Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung gerechnet werden.
• CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon), kann die Konzentration von Vinorelbin im Blut erniedrigen oder erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
• Die Kombination von Vinorelbin und Cisplatin über mehrere Behandlungszyklen zeigt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Allerdings ist die Inzidenz einer Granulozytopenie bei kombinierter Anwendung von Vinorelbin und Cisplatin höher als bei einer Monotherapie mit Vinorelbin.

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. In dieser Studie war die empfohlene Dosis der intravenösen Form von Vinorelbin 22,5 mg/m² KOF in einem 3-Wochenplan an Tag 1 und Tag 8, wenn sie mit täglich 1 000 mg Lapatinib kombiniert wurde. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.

Es gibt Hinweise, dass die 5-Fluorouracil induzierte Mukosatoxizität durch Vinorelbin verstärkt werden kann; insbesondere, wenn 5-Fluorouracil in hohen Dosen und als Dauerinfusion in Kombination mit Folinsäure angewendet wird. Die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C scheint in Einzelfällen zu Zeichen einer erhöhten Lungentoxizität (Bronchospasmen, Dyspnoe) zu führen, wofür eine allergische Genese diskutiert wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und Mitomycin C bei Patienten mit allergischer Prädisposition (Asthma bronchiale, bekannte Allergien) ist besondere Vorsicht geboten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. Tierstudien haben Embryotoxizität und Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht ein potentielles Risiko für embryonale und fetale Missbildungen.

Vinorelbin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der individuell erwartete Nutzen überwiegt die möglichen Risiken. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung auftritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen:

Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Vinorelbin (siehe Abschnitt 5.3) sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie mit Vinorelbin und für 7 Monate nach Therapieende eine wirksame Kontrazeption anwenden.

Männer sollten während der Behandlung und für 4 Monate nach Therapieende eine wirksame Kontrazeption anwenden.

Vinorelbin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch nicht untersucht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor Beginn der Behandlung mit Vinorelbin NC abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und für 4 Monate nach Therapieende kein Kind zu zeugen. Vor der Behandlung sollte eine Beratung zur Spermakonservierung in Anspruch genommen werden, da das Risiko einer irreversiblen Unfruchtbarkeit infolge der Behandlung mit Vinorelbin besteht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In Anbetracht des Nebenwirkungsprofils von Vinorelbin wird empfohlen, unter der Behandlung mit dieser Substanz entsprechende Vorsicht im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen walten zu lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Anstiege von Leberwerten, Alopezie und lokale Phlebitis.

Weitere Nebenwirkungen, zusammengefasst aus Meldungen nach der Zulassung sowie aus klinischen Studien, wurden entsprechend der MedDRA-Klassifikation und mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ aufgenommen.

Detaillierte Angaben zu den Nebenwirkungen:

Die Nebenwirkungen werden nach der WHO-Klassifikation eingestuft (Grad 1=G1; Grad 2=G2; Grad 3=G3; Grad 4=G4; Grad 1-4=G1-4; Grad 1-2=G1-2; Grad 3-4=G3-4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:

virale, bakterielle oder Pilz-Infektionen an unterschiedlichen Stellen (Respirations-, Harnwegs-, GI-Trakt) in leichter bis mäßiger Ausprägung und bei entsprechender Behandlung gewöhnlich reversibel

Gelegentlich:

schwere Sepsis, manchmal mit anderem Organversagen

Septikämie

Sehr selten:

komplizierte Septikämie mit möglicherweise tödlichem Verlauf

Nicht bekannt:

neutropenische Sepsis

neutropenische Infektion G3-4

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Knochenmarkdepression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie führt (G3: 24,3 %; G4: 27,8 % bei Monotherapie), innerhalb von 5-7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist

Anämie (G3-4: 7,4 % bei Monotherapie)

Häufig:

Thrombozytopenie (G3-4: 2,5 %) kann vorkommen, ist aber selten schwer ausgeprägt

Nicht bekannt:

febrile Neutropenie

Panzytopenie

Leukopenie G1-4

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:

allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Respirationsstörungen)

Selten:

systemische allergische Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Anaphylaxie, Angioödem oder anaphylaktoide Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten:

Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten:

schwere Hyponatriämie

Nicht bekannt:

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

neurologische Störungen (G3-4: 2,7 %) einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe

Schwäche der unteren Extremitäten nach längerer Anwendung

Häufig:

schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen, die jedoch meist reversibel sind

Gelegentlich:

paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“)

Sehr selten:

Guillain-Barré-Syndrom

Nicht bekannt:

Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

Ataxie

posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

kardiale Ischämien (Angina pectoris, Myokardinfarkt, manchmal tödlich), Tachykardie, Herzrhythmusstörungen

Selten:

reversible Veränderungen des Elektrokardiogramms, Palpitationen

Nicht bekannt:

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

arterielle Hypotonie, arterielle Hypertonie, Flush und Kälte der Extremitäten

Selten:

schwere Hypotonie, Kollaps

Nicht bekannt:

Lungenembolie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Dyspnoe, Bronchospasmen (wie auch bei anderen Vinca-Alkaloiden)

Selten:

interstitielle Lungenerkrankung, manchmal tödlich

Nicht bekannt:

respiratorische Insuffizienz mit Todesfolge bei vorausgegangener Strahlentherapie

Husten G1-2

akutes Atemnotsyndrom, manchmal tödlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Ösophagitis, Stomatitis (G1-4: 15 % bei Monotherapie)

Übelkeit und Erbrechen (G1-2: 30,4 %, G3-4: 2,2 % bei Monotherapie)

Obstipation (G3-4: 2,7 % bei Monotherapie; G3-4: 4,1 % bei Kombination mit anderen Chemotherapeutika), die sich gelegentlich zu einem paralytischen Ileus entwickelt

Häufig:

Diarrhö in gewöhnlich milder bis mäßiger Ausprägung

Gelegentlich:

paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems“)

schwere Diarrhö

Selten:

Pankreatitis

Nicht bekannt:

gastrointestinale Blutungen

Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

vorübergehende Erhöhung der Leberwerte (G1-2) ohne klinische Symptome (SGOT: 27,6 %; SGPT: 29,3 %)

Nicht bekannt:

Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig:

Alopezie, zumeist in leichter Ausprägung (G3-4: 4,1 % bei Monotherapie)

Häufig:

generalisierte Hautreaktionen wie Ausschlag, Pruritus, Urtikaria

Nicht bekannt:

palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom

Hauthyperpigmentierung (supravenöse, serpiginöse Hyperpigmentierung)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Myalgie, Arthralgie (einschließlich Kieferschmerzen)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Anstieg des Kreatinins

Nicht bekannt:

Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Venenreizung, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Erythem, brennende Schmerzen, Verfärbung der Vene, lokale Phlebitis (G3-4: 3,7 % unter Monotherapie)

Häufig:

Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschließlich thorakaler und Tumorschmerzen

Selten:

lokale Nekrose (Nekrose an der Injektionsstelle)

Nicht bekannt:

Schüttelfrost G1-2

Untersuchungen

Nicht bekannt:

Gewichtsabnahme

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: https://www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Überdosierungen können eine schwere Knochenmarkdepression mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde über paralytischen Ileus berichtet.

Da es kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Vinorelbin gibt, sind im Falle einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen notwendig. Zu diesen Maßnahmen zählen:

• Fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten
• Tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Transfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktoren bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können
• Maßnahmen zur Vorbeugung eines paralytischen Ileus
• Überwachung des Kreislaufsystems und der Leberfunktion.

Infektionsbedingte Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandelt werden, ein paralytischer Ileus durch Dekompression über eine Sonde.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Vinca-Alkaloide und Analoga

ATC-Code: L01CA04

Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] bzw. Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin, der Wirkstoff von Vinorelbin NC, unterscheidet sich von den anderen Vertretern dieser Substanzgruppe durch einen strukturell veränderten Catharantin-Anteil im Molekül.

Vinorelbin wirkt auf das Tubulin-Mikrotubulussystem der Zelle. Es verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen Wirkstoffkonzentrationen beeinflusst. Der zu einer Spiralisierung von Tubulin führende Effekt ist bei Vinorelbin geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G2- und M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauffolgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt. Klinische Daten von 2 einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing-Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m² KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut ermittelt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist im Fließgleichgewicht mit durchschnittlich 21,2 l/kg (Bereich: 7,5-39,7 l/kg) hoch und zeigt eine beträchtliche Gewebeverteilung an.

Die Bindung an Plasmaproteine ist schwach (13,5 %). Allerdings bindet Vinorelbin stark an Blutzellen, insbesondere an Thrombozyten (78 %).

Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material ist die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wird im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Es zeigt sich, dass intravenös verabreichtes Vinorelbin bis zu Dosen von 45 mg/m² KOF eine lineare Pharmakokinetik aufweist.

Biotransformation

Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorelbins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen entsteht, werden die Metaboliten von Vinorelbin über CYP3A4, eine Isoform des Cytochrom P450, gebildet. Alle Metaboliten wurden identifiziert und mit Ausnahme von 4-O-Deacetylvinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle inaktiv. Glukuronidierung und Sulfatierung sind an der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt.

Elimination

Nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion beim Menschen wird Vinorelbin aus dem Blut triexponentiell eliminiert. Darauf folgt eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertszeit. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 40 Stunden. Die Blut-Clearance ist hoch, sie erreicht nahezu den Wert für die Leberdurchblutung und beträgt durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Bereich: 0,32-1,26 l/h/kg).

Die renale Elimination von unverändertem Vinorelbin ist gering (< 20 % der Dosis). Die biliäre Ausscheidung stellt sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin (die hauptsächlich wiedergefundene Verbindung) den vorherrschenden Eliminationsweg dar.

Besondere Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen der mittleren Vinorelbin-Clearance nur auf, wenn über 75 % der Leber betroffen waren.

In einer ersten Studie wurde über die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin berichtet. Diese Studie wurde bei Mammakarzinom-Patientinnen mit Lebermetastasen durchgeführt und hat ergeben, dass es erst bei einer Beteiligung der Leber von über 75 % zu einer Veränderung der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin kommt. Bei Tumor-Patienten mit hepatischer Dysfunktion wurde eine dosisangepasste Pharmakokinetik-Studie der Phase 1 durchgeführt: 6 Patienten mit mäßiger hepatischer Dysfunktion (Bilirubin < 2 x UNL und Transaminasen < 5 x UNL) wurden mit bis zu 25 mg/m² KOF behandelt und 8 Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion (Bilirubin > 2 x UNL und/oder Transaminasen > 5 x UNL) erhielten bis zu 20 mg/m² KOF. In diesen beiden Patientenuntergruppen entsprach die mittlere Gesamtclearance derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus lässt sich schließen, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt ist.

Trotzdem wird im Fall einer schweren Leberfunktionsstörung, im Sinne einer Vorsichtsmaßnahme, eine reduzierte Dosis von 20 mg/m² KOF sowie eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Ältere Patienten

Eine Studie mit Vinorelbin bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Vinorelbin NC jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Konzentration im Blut und der Verminderung von Leukozyten bzw. Neutrophilen gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute und chronische Toxizität

Als Zeichen der Überdosierung kam es bei Versuchstieren zu Haarausfall, Verhaltensanomalien (Erschöpfung, Schläfrigkeit), Lungenschäden, Gewichtsverlust und einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Knochenmarkhypoplasie.

In Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität trat bei mehreren Tierarten eine dosisabhängige Myelotoxizität auf, die sich auf alle Zellen des Knochenmarks erstreckte. Gelegentlich kam es auch zu einer Atrophie der Lymph- und Milzfollikel. Hohe Dosen führten im Tierversuch zu einem Anstieg der Leberenzyme als Zeichen einer Hepatotoxizität.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Vinorelbin induziert Chromosomenschäden, zeigt jedoch im AMES-Test kein mutagenes Potential.

Vinorelbin induzierte im Tierversuch Aneuploidien und Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann. Die Resultate für ein karzinogenes Potenzial bei Mäusen und Ratten waren negativ, es wurden jedoch nur niedrige Dosen getestet.

Reproduktionstoxikologie

In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosierungen Wirkungen festgestellt. Embryo- und Fetotoxizität wurde beobachtet, wie z. B. intra-uterine Wachstumsretardierung und verzögerte Ossifikation. Teratogenität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurde in maternal-toxischen Dosen beobachtet. Darüber hinaus waren die Spermatogenese sowie die Sekretion von Prostata- und Samenvesikeln vermindert, die Fertilität bei Ratten war jedoch nicht verringert.

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Vinorelbin NC sollte nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Risiko von Ausfällungen).

Vinorelbin NC darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Packung

3 Jahre

Geöffnete Handelspackung

Eine geöffnete Durchstechflasche ist sofort zu verwenden und jegliche nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Haltbarkeit nach Zubereitung

Nach Verdünnung mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung wurde die physikalisch-chemische Stabilität für die Konzentrationen 0,5 mg/ml und 3 mg/ml für einen Zeitraum von 28 Tagen bei 2-8 °C unter Lichtschutz nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit einem Gummistopfen mit Fluorpolymerüberzug. Die Durchstechflaschen sind mit einer Aluminum-Bördelkappe verschlossen.

Durchstechflaschen mit 1 ml (10 mg Vinorelbin) und 5 ml (50 mg Vinorelbin)

Packungsgrößen

1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 10 x 1 ml

1 x 5 ml, 5 x 5 ml, 10 x 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Zubereitung von Injektions- oder Infusionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleistet. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Spritzen und Infusionssets sind vorsichtig aufzubewahren, um ein Auslaufen zu vermeiden.

Verschüttete oder ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden.

Vorsichtsmaßnahmen müssen ergriffen werden, um eine Exposition des Personals in der Schwangerschaft zu vermeiden.

Jeglicher Augenkontakt muss streng vermieden werden. Nach Augenkontakt ist sofort eine gründliche Spülung mit physiologischer Natriumchloridlösung vorzunehmen. Im Falle von Reizungen sollte ein Augenarzt aufgesucht werden. Im Falle eines Hautkontaktes ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Nach der Fertigstellung muss jede exponierte Stelle gründlich gereinigt sowie Hände und Gesicht gewaschen werden.

Es besteht keine Inkompatibilität zwischen Vinorelbin NC und klaren Glasdurchstechflaschen, PVC oder Infusionssets mit PVC-Schlauchmaterial.

Vinorelbin NC kann als langsamer Bolus (6-10 min) nach Verdünnung mit 20-50 ml physiologischer Natriumchloridlösung oder 50 mg/ml (5%ige) Glucoselösung verabreicht werden, oder als Kurzinfusion (20-30 min) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Natriumchloridlösung oder 50 mg/ml (5%ige) Glucoselösung. Im Anschluss an die Verabreichung sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml physiologischer Natriumchloridlösung durchgeführt werden, um die Vene zu spülen.

Vinorelbin NC darf nur intravenös angewendet werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle sorgfältig in der Vene platziert ist, bevor die Infusion begonnen wird. Gelangt Vinorelbin NC während der Infusion in das umgebende Gewebe, kann es zu einer starken Reizung kommen. In diesem Fall ist die Infusion zu unterbrechen, die Vene mit Natriumchloridlösung zu spülen und die verbleibende Dosis über eine andere Vene zu verabreichen. Im Falle einer Extravasation, können Glucocorticoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

66053.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Februar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. November 2013

10. STAND DER INFORMATION

{Monat JJJJ}

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig