Vinorelbin NC 10 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Vinorelbin NC 10 mg/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Vinorelbin 10 mg/ml (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat])

Jede Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Vinorelbin ist indiziert zur Behandlung

4.2    dosierung und art der anwendung

Streng intravenöse Verabreichung nach entsprechender Verdünnung. Vinorelbin NC sollte in Kooperation mit einem Arzt verabreicht werden, der über weitreichende Erfahrungen in der Therapie mit Zytostatika verfügt. Eine intrathekale Anwendung kann tödlich sein.

Hinweise für die Anwendung und Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

Vinorelbin NC kann als langsame Bolusinjektion (5–10 Minuten) nach Verdünnung mit 20–50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) verabreicht werden, oder als Kurzinfusion (20–30 Minuten) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %). Der Verabreichung sollte immer eine Infusion von mindestens 250 ml einer isotonen Lösung folgen, um die Vene zu spülen.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Als Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 25–30 mg/m2 Körperoberfläche (KOF), verabreicht einmal wöchentlich. Bei einer Polychemotherapie hängt das Therapieschema von dem jeweiligen Therapieprotokoll ab. Die normale Dosis kann angewendet werden (25–30 mg/m2 KOF), aber die Häufigkeit der Verabreichung sollte reduziert werden, beispielsweise an Tag 1 und 5 alle 3 Wochen oder an Tag 1 und 8 alle 3 Wochen entsprechend dem verwendeten Therapieprotokoll.

Fortgeschrittener oder metastasierender Brustkrebs

Die normale Dosis beträgt 25–30 mg/m2 KOF, verabreicht einmal wöchentlich.

Die maximal tolerierbare Dosis pro Verabreichung beträgt 35,4 mg/m2 KOF.

Anwendung bei älteren Patienten

Nach den klinischen Erfahrungen liegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht belegt. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert. Dennoch wird als Vorsichtsmaßnahme bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion eine reduzierte Dosis von 20 mg/m2 KOF sowie eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund der lediglich geringfügigen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine pharmakokinetische Notwendigkeit für eine Reduktion der Vinorelbin-Dosis (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Vinca-Alkaloide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Neutrophilenzahl < 1.500/mm3 oder schwerwiegende bestehende oder kürzlich zurückliegende Infektion (innerhalb der letzten 2 Wochen) Thrombozytenzahl < 100.000/mm3 Das Stillen ist während der Behandlung mit Vinorelbin zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.6). Kombination mit Gelbfieber-Impfstoffen (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vinorelbin sollte nur unter Aufsicht von einem Arzt verabreicht werden, der über Erfahrung in der Chemotherapie verfügt.

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung.

Während der Behandlung sollte eine enge hämatologische Überwachung erfolgen (Bestimmung des Hämoglobingehalts sowie der Leukozyten-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahl vor jeder neuen Infusion), da die Störung des blutbildenden Systems das Hauptrisiko während der Behandlung mit Vinorelbin darstellt.

Die Dosis muss basierend auf dem hämatologischen Befund festgelegt werden.

Bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8). Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert. Zur Dosisanpassung in dieser speziellen Patientengruppe, siehe Abschnitt 4.2. Wegen der nur geringen renalen Ausscheidung liegen keine pharmakokinetischen Gründe für eine Dosisreduktion von Vinorelbin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt 4.2). Vinorelbin NC sollte nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie verabreicht werden, wenn das Behandlungsfeld die Leber einschließt. Vinorelbin NC darf nicht mit den Augen in Kontakt kommen; es besteht das Risiko schwerer Irritationen bis hin zu Ulzerationen an der Cornea, wenn das Arzneimittel unter Druck versprüht wird. Wenn das geschieht, muss das Auge sofort mit physiologischer Kochsalzlösung gespült und ein Augenarzt hinzugezogen werden. Starke Inhibitoren oder Induktoren für CYP3A4 können die Vinorelbin-Konzentration beeinflussen. Daher ist bei der Kombination Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen die spezifisch bei Vinorelbin auftreten können“). Von der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten, wie von der Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden). Dieses Arzneimittel wird generell in Kombination mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen und ist speziell bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 7 Monaten nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Informationen zu Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da das Thromboserisiko ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshem­mer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshem­mern mit der Chemotherapie muss die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalized Ratio) erhöht werden.

Gelbfieber-Impfstoff: Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impferkrankung (siehe Abschnitt 4.3)

Attenuierte Lebendimpfstoffe (für Gelbfieber-Impfstoff siehe „Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert“): Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden generalisierten Impferkrankung. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits durch ihre Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen, soweit vorhanden, einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (z. B. Poliomyelitis) (siehe Abschnitt 4.4).

Phenytoin: Risiko einer Verschlimmerung der Krampfanfälle infolge einer reduzierten Absorption des Phenytoins oder verminderte Wirksamkeit des Zytostatikums infolge der durch Phenytoin verstärkten hepatischen Metabolisierung. Diese Kombination wird nicht empfohlen.

Ciclosporin, Tacrolimus: exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation

Itraconazol: erhöhte Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus

Mitomycin C: das Risiko für Bronchospasmen und Dyspnoe ist erhöht, in seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet

Da Vinca-Alkaloide bekannte Substrate des P-Glycoproteins sind und hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und starken Modulatoren dieses Membrantransporters Vorsicht geboten.

Bei einer Kombination von Vinorelbin und anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarkto­xizität ist eine Steigerung der myelosuppressiven Nebenwirkungen wahrscheinlich.

CYP3A4 ist das Hauptenzym, das in den Metabolismus von Vinorelbin eingebunden ist, und eine Kombination mit einem Arzneimittel, das dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum ) oder hemmt (wie Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon), kann die Konzentration von Vinorelbin im Blut erniedrigen oder erhöhen.

Eine Kombination von Vinorelbin und Cisplatin (eine sehr gebräuchliche Kombination) zeigte über mehrere Behandlungszyklen keine Interaktion bezüglich der pharmakologischen Parameter von Vinorelbin. Allerdings wurde bei Patienten, die eine Kombinationsthe­rapie mit Vinorelbin und Cisplatin erhielten ein höheres Vorkommen von Granulozytopenie berichtet, als bei Patienten, die nur Vinorelbin erhielten.

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. In dieser Studie war die empfohlene Dosis der intravenösen Form von Vinorelbin in einem 3-Wochenplan an Tag 1 und Tag 8 22,5 mg/m2 KOF, wenn sie mit täglich 1.000 mg Lapatinib kombiniert wurde. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es gibt nur unzureichende Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei schwangeren Frauen. In Reproduktionsstu­dien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryotoxisch, fetoletal und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen und fetalen Missbildungen. Vinorelbin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der individuell erwartete Nutzen überwiegt das mögliche Risiko. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung eintritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 7 Monaten nach der Behandlung mit Vinorelbin NC eine sichere Verhütungsmethode anwenden und sollten im Falle einer Schwangerschaft ihren Arzt informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Vor Behandlungsbeginn mit Vinorelbin NC muss daher abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vinorelbin kann genotoxische Wirkungen haben. Daher werden Männer, die mit Vinorelbin behandelt werden angewiesen, während und wenigstens 4 Monate nach der Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen. Eine Beratung über eine Spermakonservierung sollte vor der Behandlung angestrebt werden, da die Möglichkeit einer nicht reversiblen Unfruchtbarkeit aufgrund der Therapie mit Vinorelbin besteht.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf dem pharmakodynamischen Profil beeinflusst Vinorelbin nicht die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In Anbetracht des Nebenwirkungspro­fils von Vinorelbin wird jedoch empfohlen, unter der Behandlung mit dieser Substanz entsprechende Vorsicht walten zu lassen.

4.8    nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, über die in mehr als vereinzelten Fällen berichtet wurde, sind im Folgenden, unterteilt nach Systemorganklassen und Häufigkeit, aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkde­pression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Anstiege von Leberwerten, Alopezie und lokale Phlebitis.

Weitere Nebenwirkungen aus Berichten nach Markteinführung werden nach der MedDRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „Nicht bekannt“ zusätzlich aufgeführt.

Die Nebenwirkungen werden nach der WHO-Klassifikation für Toxizitätskriterien eingestuft (Grad 1=G1;

Grad 2=G2; Grad 3=G3; Grad 4=G4; Grad 1–4=G1–4; Grad 1–2=G1–2; Grad 3–4=G3–4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:

virale, bakterielle oder Pilz-Infektionen an unterschiedlichen Stellen (Respirations-, Harnwegs-, GI-Trakt) in leichter bis mäßiger Ausprägung und bei entsprechender Behandlung gewöhnlich reversibel.

Gelegentlich:

schwere Sepsis mit anderem Organversagen

Septikämie

Sehr selten:

komplizierte Septikämie mit möglicherweise tödlichem Verlauf

Nicht bekannt:

neutropenische Sepsis

neutropenische Infektion G3–4

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Knochenmarkde­pression, die überwiegend zu einer Neutropenie führt (G3: 24,3 %; G4: 27,8 %), innerhalb von

5–7 Tagen reversibel und im Lauf der Zeit nicht kumulativ ist

Anämie (G3–4: 7,4 %)

Häufig:

Thrombozytopenie (G3–4: 2,5 %), selten mit schwerem Verlauf

Nicht bekannt:

febrile Neutropenie

Panzytopenie

Leukopenie G1–4

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:

allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Respirationsstörun­gen)

Nicht bekannt:

systemische allergische Reaktionen wie Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock oder anaphylaktoide Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten:

Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Selten:

schwere Hyponatriämie

Nicht bekannt:

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

neurologische Störungen (G3–4: 2,7 %) einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe

Schwäche der unteren Extremitäten nach längerer Anwendung

Gelegentlich:

schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen (G3–4: < 3 %)

Diese Wirkungen sind meist reversibel wenn die Behandlung beendet oder abgebrochen wird.

Selten:

Auswirkungen auf das autonome Nervensystem, die zu Darmparese und Obstipation führen. Selten entwickelt sich daraus ein paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts”)

Sehr selten:

Guillain-Barré-Syndrom

Nicht bekannt:

Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

Ataxie

posteriores reversibles Enzephalopathi­esyndrom

Herzerkrankungen

Selten:

ischämische Herzerkrankung wie Angina pectoris, Veränderungen im Elektrokardiogramm, Myokardinfarkt, manchmal tödlich

Sehr selten:

Tachykardie, Palpitationen und Herzrhythmusstörun­gen

Nicht bekannt:

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

Hypotonie, Hypertonie, Flush und Kälte der Extremitäten

Selten:

schwere Hypotonie, Kollaps

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Dyspnoe, Bronchospasmen (wie auch bei anderen Vinca-Alkaloiden)

Selten:

interstitielle Lungenerkrankung (manchmal tödlich)

Nicht bekannt:

Husten G1–2, Lungenembolie

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig:

Obstipation (G3–4: 2,7 %) (entwickelt sich selten zu einem paralytischen Ileus) bei Vinorelbin-Monotherapie und

(G3–4: 4,1 %) bei Kombinationsthe­rapie mit weiteren Chemotherapeutika

Übelkeit, Erbrechen (G1–2: 30,4 % und G3–4: 2,2 %). Eine anti-emetische Therapie kann das Auftreten reduzieren.

Stomatitis (G1–4: 15 % bei Vinorelbin-Monotherapie),

Oesophagitis

Häufig:

Diarrhö (gewöhnlich leicht bis mittelschwer)

Selten:

Pankreatitis

paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Nervensystems“); die Behandlung kann nach

Wiederherstellung der normalen Darmtätigkeit wiederaufgenommen werden.

Nicht bekannt:

Bauchschmerzen

gastrointestinale Blutungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:

anormale Leberfunktionswerte (Anstieg des Gesamt-Bilirubins, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase bei 27,6 %, Anstieg der Alanin-Aminotransferase bei 29,3 %) (G1–2) ohne klinische Symptome wurden berichtet

Nicht bekannt:

Leberfunktion­sstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig:

Alopezie (G3–4: 4,1 % bei Vinorelbin-Monotherapie), die für gewöhnlich leicht verläuft

Selten:

Hautreaktionen (generalisierte Hautreaktionen), wie z. B. Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria

Nicht bekannt:

palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hauthyperpigmen­tierung (supravenöse, serpiginöse

Hyperpigmentierung)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig:

Myalgie, Arthralgie (einschließlich Kieferschmerzen)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Anstieg des Kreatinins

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Reaktionen an der Injektionsstelle wie Erytheme, brennende Schmerzen, Verfärbung und lokale Phlebitis (G3–4:

3,7 % unter Vinorelbin-Monotherapie)

Häufig:

Müdigkeit

Fieber

Schmerzen an unterschiedlichen Stellen, einschließlich Brustschmerzen und Tumorschmerzen

Asthenie

Selten:

Nekrose an der Injektionsstelle. Durch exaktes Positionieren der Injektionsnadel oder des Katheters sowie großzügiges Spülen der Vene kann diese Nebenwirkung begrenzt werden.

Nicht bekannt:

Schüttelfrost G1–2

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Überdosierung mit Vinorelbin kann zu Knochenmarkhy­poplasie, manchmal in Verbindung mit Infektionen, Fieber und paralytischem Ileus, führen.

Behandlung

Allgemein unterstützende Maßnahmen, zusammen mit Bluttransfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktoren und Breitspektrum-Antibiotika, sollten zur Anwendung kommen, wenn dies von dem behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird.

Antidot

Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung mit Vinorelbin.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel (Vinca-Alkaloide und Analoga) ATC-Code: L01CA04

Vinorelbin ist ein zytostatisches Arzneimittel aus der Familie der Vinca-Alkaloide.

Vinorelbin verhindert die Polymerisation von Tubulin und bindet bevorzugt an mitotische Mikrotubuli, axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen Konzentrationen beeinträchtigt. Der zu einer Spiralisierung von Tubuli führende Effekt ist geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin blockiert die Mitose in der G2– und M-Phase, worauf es in der Interphase oder in der folgenden Mitose zum Zelltod kommt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt. Klinische Daten von 2 einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesar­komen, Ewing-Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30–33,75 mg/m2 KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen oder einmal wöchentlich für 6 Wochen alle 8 Wochen, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung ist das Blut-Konzentrations-Zeit-Profil durch eine triexponenzial verlaufende Eliminationskurve charakterisiert. Die terminale Halbwertszeit betrug durchschnittlich etwa 40 Stunden. Die Blut-Clearance ist hoch, sie erreicht nahezu den Wert für die Leberdurchblutung und beträgt durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Interval 0,32–1,26 l/h/kg), während das Verteilungsvolumen im Steady State groß war, durchschnittlich 21,2 l/kg, was eine beträchtliche Gewebe-Verteilung anzeigt.

Vinorelbin bindet schwach (13,5 %) an Plasmaproteine aber stark an Butzellen, insbesondere an Thrombozyten (78 %).

Es konnte gezeigt werden, dass die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Vinorelbin über einen Dosisbereich von bis zu 45 mg/m2 linear verläuft.

Vinorelbin wird überwiegend über CYP3A4 metabolisiert und der Haupt-Metabolit ist 4-O-Deacetylvinorelbin. Die renale Elimination macht nur einen geringen Teil aus (< 20 % der Dosis) und besteht hauptsächlich aus dem nicht metabolisierten Wirkstoff. Die Elimination findet überwiegend biliär statt, sowohl für die Metaboliten als auch für das unveränderte Vinorelbin. Die Auswirkungen einer reduzierten Nierenfunktion auf die Vinorelbin-Verfügbarkeit wurden nicht untersucht, aber aufgrund der niedrigen renalen Exkretionsrate ist eine Dosisreduktion nicht notwendig.

Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen nur bei der mittleren Clearance von Vinorelbin auf, wenn über 75 % der Leber betroffen sind. Bei 6 Krebspatienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Bilirubin ≤ 2 x ULN und Aminotransferasen ≤ 5 x ULN), die mit bis zu 25 mg/m2 KOF behandelt wurden, und bei 8 Krebspatienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Bilirubin > 2 x ULN und/oder Aminotransferasen > 5 x ULN), die mit bis zu 20 mg/m2 KOF behandelt wurden, war die mittlere Gesamt-Clearance in beiden Gruppen vergleichbar zu der bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es kann jedoch sein, dass diese Daten nicht repräsentativ für Patienten mit verminderter Arzneimittel-Eliminations-Kapazität der Leber sind, und daher wird für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung zur Vorsicht geraten und eine sorgfältige Überwachung der hämatologischen Parameter ist notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Der mögliche Effekt einer metabolischen Störung wurde nicht ausgewertet, und daher kann keine genaue Dosisempfehlung gegeben werden.

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Exposition des Blutes und der Reduktion der Leukozyten oder polynukleären Leukozyten gezeigt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Tierstudien induzierte Vinorelbin Aneuploidie und Polyploidie. Es kann angenommen werden, dass Vinorelbin genotoxische Effekte auch beim Menschen verursachen kann (Aneuploidie und Polyploidie). Die Resultate für ein karzinogenes Potenzial bei Mäusen und Ratten waren negativ, aber es wurden nur niedrige Dosen getestet.

Reproduktionsto­xizitätsstudi­en

In Reproduktionsstu­dien an Tieren wurden Effekte in subtherapeutischen Dosierungen beobachtet. Embryo- und Fetotoxizität, wie intra-uterine Wachstumsverzöge­rung und verzögerte Knochenbildung, wurden beobachtet. Teratogenität (zusammengewachsene Wirbel, fehlende Rippen) wurde bei für das Muttertier toxischen Dosierungen beobachtet. Außerdem waren die Spermatogenese und die Sekretion von Prostata- und Samenbläschen reduziert, aber die Fruchtbarkeit bei Ratten war nicht vermindert.

Sicherheitsphar­makologie

Studien zur Sicherheitsphar­makologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Vinorelbin NC sollte nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Risiko von Ausfällungen).

Vinorelbin NC darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Geöffnete Handelspackung

Eine geöffnete Durchstechflasche ist sofort zu verwenden und jegliche nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Haltbarkeit nach Zubereitung

Nach Verdünnung mit 0,9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung wurde die physikalisch-chemische Stabilität für die Konzentrationen 0,5 mg/ml und 3 mg/ml für einen Zeitraum von 28 Tagen bei 2–8 °C unter Lichtschutz nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Farblose Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit einem Gummistopfen mit Fluorpolymerüber­zug. Die Durchstechflaschen sind mit einer Aluminum-Bördelkappe verschlossen.

Durchstechflaschen mit 1 ml (10 mg Vinorelbin) und 5 ml (50 mg Vinorelbin)

Packungsgrößen

1 × 1 ml, 5 × 1 ml, 10 × 1 ml

1 × 5 ml, 5 × 5 ml, 10 × 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Herstellung und Verabreichung von Vinorelbin NC sollte nur durch geschultes Personal erfolgen. Eine geeignete Sicherheitsau­srüstung, Einweghandschuhe, eine Gesichtsmaske und ein Einmal-Kittel sollten getragen werden.

Verschüttungen und ausgelaufene Flüssigkeit müssen aufgewischt werden.

Jeglicher Kontakt mit den Augen muss strengstens vermieden werden. Nach Augenkontakt ist sofort eine Spülung mit physiologischer Natriumchlori­dlösung vorzunehmen und ein Augenarzt aufzusuchen.

Nach Fertigstellung sollte jegliche exponierte Oberfläche gründlich gereinigt, und Hände und Gesicht sollten gewaschen werden.

Es besteht keine Inkompatibilität zwischen Vinorelbin NC und klaren Glasdurchstechflas­chen, PVC oder Infusions-Sets mit PVC-Schlauchmaterial.

Vinorelbin NC kann als langsame Bolusinjektion (5–10 Minuten) nach Verdünnung mit 20–50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) verabreicht werden, oder als Kurzinfusion (20–30 Minuten) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %). Der Verabreichung sollte immer eine Infusion von mindestens 250 ml einer isotonen Lösung folgen, um die Vene zu spülen.

Vinorelbin NC darf ausschließlich intravenös verabreicht werden. Es ist sehr wichtig, sicherzustellen, dass die Kanüle korrekt in der Vene platziert ist, bevor die Injektion begonnen wird. Wenn Vinorelbin NC während der intravenösen Verabreichung in das umgebende Gewebe gelangt, kann eine erhebliche Reizung auftreten. In diesem Fall sollte die Injektion gestoppt werden, die Vene mit Kochsalzlösung gespült und der Rest der Dosis in eine andere Vene verabreicht werden. Im Falle einer Extravasation können Glukokortikoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu reduzieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

66053.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Februar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. November 2013

10.    stand der information

August 2024