VisuCOPT 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

VisuCOPT 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Lösung enthält 20 mg Dorzolamid (entsprechend 22,26 mg Dorzolamidhydrochlo­rid) und

5 mg Timolol (entsprechend 6,83 mg Timololmaleat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml der Augentropfenlösung enthält 0,075 mg Benzalkoniumchlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Augentropfen, Lösung.

Farblose bis leicht gelbe, viskose Lösung.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfolia­tionsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung beträgt zweimal täglich einen Tropfen VisuCOPT in den Bindehautsack jedes betroffenen Auges.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen. Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

Aktuell verfügbare Daten zum Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten ≥ 2 und ≤ 6 Jahren sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung zu einer Dosierung gegeben werden.

Art der Anwendung

Wird ein weiteres topisches Arzneimittel am Auge angewendet, sollten VisuCOPT und das andere Mittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten angewendet werden.

Die Patienten sollten sich vor der Anwendung die Hände waschen und verhindern, dass die Tropferspitze mit dem Auge oder den umliegenden Bereichen in Kontakt kommt.

Die Patienten sollten auch darüber informiert werden, dass ophthalmische Lösungen bei unsachgemäßer Handhabung mit gängigen Bakterien kontaminiert werden können, die bekannt dafür sind, Augeninfektionen zu verursachen.

Die Anwendung von infizierten Lösungen kann zu schweren Schäden am Auge führen und den späteren Verlust des Sehvermögens zur Folge haben.

Durch das Abdrücken des Tränenkanals oder das Schließen des Augenlides für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einem Rückgang der systemischen Nebenwirkungen und einem Anstieg der lokalen Arzneimittelwirkung führen.

4.3    gegenanzeigen

VisuCOPT ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Diese Gegenanzeigen beziehen sich auf die einzelnen Wirkstoffe und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kardiovaskuläre/res­piratorische Reaktionen

Timololmaleat wird systemisch aufgenommen. Da der Wirkstoff Timololmaleat ein Betablocker ist, können bei topischer Anwendung die gleichen Arten kardiovaskulärer, pulmonaler und anderer Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischer Anwendung von Betablockern.

Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach Anwendung topischer Augenarzneimittel ist niedriger als bei systemischer Anwendung. Wie die systemische Resorption gesenkt werden kann, siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzversagen) und Hypotonie sollte die Therapie mit Betablockern kritisch überprüft werden, wobei eine Therapie mit anderen Wirkstoffen zu erwägen ist.

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen der Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Aufgrund ihrer negativen Auswirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht bei Patienten mit Herzblock ersten Grades angewendet werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen (z. B. schweren Formen der RaynaudKrankheit oder des Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.

Atemwegserkran­kungen

Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker über Reaktionen an den Atemwegen, einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease , COPD) sollte VisuCOPT mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Leberfunktion­sstörungen

VisuCOPT wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Immunologie und Überempfindlichke­it

VisuCOPT kann systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid enthält eine Sulfonamidgruppe, die auch in Sulfonamiden vorhanden ist. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten, muss dieses Arzneimittel abgesetzt werden.

Lokale Nebenwirkungen am Auge ähnlich denen, die bei der Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen berichtet wurden, wurden auch bei Augentropfen auf Basis von Dorzolamid und Timolol beobachtet. Falls solche Reaktionen auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung mit diesem Arzneimittel zu erwägen.

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, die gleichzeitig Betablocker einnehmen, reagieren möglicherweise stärker auf eine versehentliche, diagnostische oder therapeutische wiederholte Provokation mit solchen Allergenen und sprechen möglicherweise nicht auf die üblichen Adrenalin-Dosen an, die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen verwendet werden.

Begleitende Therapie

Die Wirkung auf den Augeninnendruck bzw. die bekannten Wirkungen der systemischen Betablockade können verstärkt werden, wenn Timololmaleat bei Patienten angewendet wird, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten. Das Ansprechen dieser Patienten muss engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrase­hemmern wird nicht empfohlen.

Absetzen der Behandlung

Wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timolol enthaltenden Augentropfen erforderlich ist, soll dies wie bei systemischen Betablockern ausschleichend erfolgen.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Hypoglykämie/Di­abetes

Betablocker sind bei Patienten mit spontanen Hypoglykämien oder labilem Diabetes nur mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker bestimmte Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Hyperthyreose

Eine Therapie mit Betablockern kann die Anzeichen einer Hyperthyreose verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Hornhauterkran­kungen

Ophthalmische Betablocker können trockene Augen hervorrufen. Patienten mit Hornhauterkran­kungen sind mit Vorsicht zu behandeln.

Operative Anästhesie

Augenarzneimittel die Betablocker enthalten, können die systemischen Wirkungen der BetaAgonisten, z. B. von Adrenalin, hemmen. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient derzeit Timololmaleat erhält.

Die Behandlung mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrase­hemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrase­hemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl unter der Therapie mit VisuCOPT keine Störungen des Säure-Basen-Haushalts beobachtet wurden, wurde über seltene Fälle von Urolithiasis berichtet. Da VisuCOPT einen topischen Carboanhydrase­hemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Behandlung mit VisuCOPT bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer Arzneimitteln zur Senkung des Augeninnendrucks zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom wurde VisuCOPT nicht geprüft.

Bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautverände­rungen und/oder einer Vorgeschichte von intraokularen Eingriffen wurde über Hornhautödeme und irreversible Hornhautdekom­pensation unter Dorzolamid berichtet. Es besteht ein erhöhtes Potential für die Entwicklung von Hornhautödemen bei Patienten mit niedriger Endothelzellen-Anzahl. Topisches Dorzolamid sollte bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Bei der Anwendung von Kammerwassersup­pressiva (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach Filtrationsver­fahren über eine gleichzeitige Aderhautablösung bis hin zur okulären Hypotonie berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten nach längerer Therapie über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen berichtet.

Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Verwendung von Kontaktlinsen

VisuCOPT Augentropfen, Lösung enthalten 0,075 mg/ml des Konservierungsmit­tels Benzalkoniumchlo­rid, entsprechend 0,375 mg / 5 ml. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden.

Bei längerer Anwendung sollten diese Patienten überwacht werden.

Kinder und Jugendliche Siehe Abschnitt 5.1.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In klinischen Studien wurden Augentropfen auf Basis von Dorzolamid und Timolol gleichzeitig mit den folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewendet:

ACE-Hemmer, Kalziumkanalbloc­ker, Diuretika, nicht-steroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure und Hormonen (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es besteht die Möglichkeit einer Wirkungsverstärkun­g, die zu einer ausgeprägten Hypotonie und/oder Bradykardie führen kann, wenn Timololmaleat-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalbloc­kern, Katecholamin- oder Betablockerabbau verursachenden Arzneimitteln, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern angewendet werden.

Während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, SSRI) und Timolol wurde über eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) berichtet.

Obwohl die Anwendung von Augentropfen, die Dorzolamid und Timolol enthalten, alleine nur einen kleinen oder keinen Effekt auf die Pupillengröße hat, wurde gelegentlich über Mydriasis infolge gleichzeitiger Anwendung von ophthalmologischen Timololmaleat und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Hypertonie verstärken, die nach Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

VisuCOPT sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Dorzolamid

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten bei exponierten Schwangeren vor. Bei Kaninchen bewirkte die Gabe von Dorzolamid in maternaltoxischen Dosen teratogene Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Timololmaleat bei Schwangeren vor. Timololmaleat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern dies nicht unbedingt notwendig ist. Wie die systemische Resorption gesenkt werden kann, siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten kein erhöhtes Risiko für Missbildungen, jedoch bei oraler Anwendung von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzöge­rung. Zusätzlich wurden beim Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden.

Wird VisuCOPT bis zur Geburt angewendet, sollte das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Dorzolamid

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übergeht. Bei den Nachkommen säugender Ratten unter Dorzolamid zeigte sich eine verminderte Gewichtszunahme.

Timolol

Betablocker werden mit der Muttermilch ausgeschieden. Jedoch ist es bei therapeutischen Timololmaleat-Dosen in Augentropfen unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in die

Muttermilch übergehen, um klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Wie die systemische Resorption gesenkt werden kann, siehe Abschnitt 4.2.

Wenn eine Behandlung mit VisuCOPT erforderlich ist, wird das Stillen nicht empfohlen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

VisuCOPT hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Mögliche Nebenwirkungen, wie vorrübergehendes verschwommenes Sehen, können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit Dorzolamid/Timolol Augentropfen entsprachen die beobachteten Nebenwirkungen denen, die bereits für Dorzolamidhydrochlo­rid und/oder Timololmaleat berichtet worden waren.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Augentropfen auf Basis von Dorzolamid und Timolol behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten beendeten die Behandlung wegen lokaler Nebenwirkungen, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (z. B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Timololmaleat wird in den systemischen Kreislauf resorbiert. Dies kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern führen. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach Anwendung topischer Ophthalmika ist niedriger als bei systemischer Anwendung.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Dorzolamid/Timolol oder einem seiner Wirkstoffe entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet.

Sehr häufig: (≥ 1/10), häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten: (< 1/10.000), nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Augentropfenlösung beobachtet.

** Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter ophthalmischen Betablockern berichtet und können möglicherweise auch unter Dorzolamid/Timolol Augentropfenlösung auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen keine Daten zur Überdosierung bei Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von VisuCOPT Augentropfen, Lösung vor.

Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfenlösung, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen führten, wie sie bei systemischen Betablockern beobachtet wurden, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden Anzeichen und Symptome bei Überdosierung mit Dorzolamid sind Veränderungen des Elektrolythau­shalts, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem.

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlo­rid vor. Nach oraler Einnahme wurde über

Somnolenz berichtet, nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Serumelektrolyt­spiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01E D51.

Wirkmechanismus

VisuCOPT enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck (IOD) über eine Verringerung der Kammerwasserpro­duktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkmechanismen zugrunde.

Dorzolamidhydrochlo­rid ist ein potenter Inhibitor der humanen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserpro­duktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bicarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstran­sports. Timololmaleat ist ein nicht selektiver BetaAdrenozep­torenblocker. Der genaue Wirkmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserpro­duktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserab­flusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks verglichen mit der Anwendung nur eines Wirkstoffes.

Nach topischer Applikation senkt VisuCOPT einen erhöhten Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Pathogenese des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldver­lusts.

VisuCOPT senkt den Augeninnendruck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodation­sspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von VisuCOPT Augentropfenlösung zweimal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid, allein oder zusammen gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationsthe­rapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von VisuCOPT Augentropfenlösung zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von VisuCOPT Augentropfenlösung zweimal täglich war vergleichbar mit der bei gleichzeitiger Anwendung von Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich.

Die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von VisuCOPT Augentropfenlösung zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitanwendung aufrechterhalten werden.

Kinder und Jugendliche

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%igen Dorzolamidhydrochlo­rid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, VisuCOPT Augentropfen in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Anwendung von VisuCOPT wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Medikation oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlo­rid

Im Gegensatz zu oral angewendeten Carboanhydrase­hemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlo­rid eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Exposition. In klinischen Studien führte dies zu einer Senkung des Augeninnendrucks ohne Störungen des Säure-Basen-Haushalts oder die für oral angewendete Carboanhydrase­hemmer charakteristischen Elektrolytver­schiebungen.

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrase­hemmung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkon­zentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs verbleiben. Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA-II) zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt.

Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaprotein­bindung (etwa 33 %) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Anwendung wird Dorzolamid nicht-linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentration­sabfall des Wirkstoffs führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von etwa vier Monaten.

Nach oraler Anwendung von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Exposition nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht (Steady State) erreicht. Im Steady State waren weder freier Wirkstoff noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlo­rid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktion­sstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkon­zentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrase­hemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher topischer Gabe von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfenlösung bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlo­rid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlo­rid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro- und In-vivo- Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von VisuCOPT Augentropfenlösung keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (E 421)

Natriumcitrat (E 331)

Hyetellose

Benzalkoniumchlorid

Natriumhydroxid (E 524, zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche innerhalb von 28 Tagen verbrauchen; nach Ablauf dieses Zeitraums müssen alle Arzneimittelreste verworfen werden. Das Datum des ersten Öffnens sollte an der dafür vorgesehenen Stelle auf dem Karton vermerkt werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Packung mit einer Flasche aus Polyethylen, die 5,0 ml enthält.

6.6  besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

VISUfarma S.p.A.

Via Alberto Cadlolo 21

00136 Rom

Italien

8.    zulassungsnummer

2206316.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

16.01.2022

10.    stand der information

12/2023