VisuCOPT 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

VisuCOPT 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Lösung enthält 20 mg Dorzolamid (entsprechend 22,26 mg Dorzolamidhydrochlorid) und 5 mg Timolol (entsprechend 6,83 mg Timololmaleat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis.

Farblose oder leicht gelbe, viskose Lösung, mit einem pH-Wert zwischen 5,4 und 5,8 und einer Osmolarität von 270 - 325 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung beträgt zweimal täglich einen Tropfen VisuCOPT in den Bindehautsack jedes betroffenen Auges.

Wird ein weiteres topisches Arzneimittel am Auge angewendet, sollten VisuCOPT und das andere Mittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten zueinander angewendet werden.

Dieses Arzneimittel ist eine sterile Lösung ohne Konservierungsmittel.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich vor der Anwendung die Hände zu waschen und zu vermeiden, dass die Spitze des Behältnisses mit dem Auge oder den umliegenden Bereichen in Kontakt kommt, da dies zu Augenverletzungen führen könnte.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augenlösungen bei unsachgemäßer Handhabung mit gängigen Bakterien kontaminiert werden können, die bekannt dafür sind, Augeninfektionen zu verursachen. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können durch kontaminierte Lösungen verursacht werden.

Die Patienten sind über den richtigen Umgang mit den Behältnissen zu informieren.

Art der Anwendung

1. 1. Waschen Sie Ihre Hände.
2. 2. Öffnen Sie das Behältnis. Achten Sie besonders darauf, dass die Spitze des Tropfers nicht Ihr Auge, die Haut um Ihr Auge oder Ihre Finger berührt.
3. 3. Neigen Sie den Kopf zurück und halten Sie das Behältnis kopfüber über das Auge.
4. 4. Ziehen Sie das untere Augenlid nach unten und schauen Sie nach oben. Halten Sie das Behältnis an der abgeflachten Seite, drücken Sie es leicht zusammen und lassen Sie einen Tropfen in den Spalt zwischen dem unteren Augenlid und dem Auge fallen.
5. 5. Schließen Sie das Auge und drücken Sie mit dem Finger für etwa zwei Minuten auf den inneren Augenwinkel. Durch das Abdrücken des Tränenkanals oder das Schließen des Augenlides für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einem Rückgang der systemischen Nebenwirkungen und einem Anstieg der lokalen Arzneimittelwirkung führen.
6. 6. Wiederholen Sie die Schritte 3 bis 5 im anderen Auge, wenn Sie von Ihrem Arzt dazu angewiesen wurden.

Dieses Arzneimittel ist eine sterile Lösung ohne Konservierungsstoffe. Die Lösung in jedem Einzeldosisbehältnis muss sofort nach dem Öffnen an dem/den betroffenen Auge(n) verwendet werden. Da die Sterilität nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnisses nicht garantiert werden kann, müssen etwaige Reste des Inhalts sofort nach Gebrauch verworfen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen. Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. (Zu Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten ≥ 2 Jahren und < 6 Jahren, siehe Abschnitt 5.1).

4.3 Gegenanzeigen

VisuCOPT ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegen einen oder beide der Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• reaktiven Atemwegserkrankungen einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese oder schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
• Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialem Block, atrioventrikulärem Block zweiten oder dritten Grades, der nicht mit einem Herzschrittmacher kontrolliert wird, manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock.
• schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose.

Diese Gegenanzeigen beziehen sich auf die einzelnen Stoffe und sind nicht auf die Kombination beschränkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiovaskuläre/respiratorische Reaktionen

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timololmaleat systemisch aufgenommen. Aufgrund des Beta-Rezeptorblocker-Bestandteils Timolol können die gleichen Arten kardiovaskulärer, pulmonaler und anderer Nebenwirkungen wie unter systemischer Anwendung von Betablockern auftreten.

Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung sind seltener als nach systemischer Anwendung. Für Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzversagen) und blutdrucksenkender Therapie mit Betablockern sollten kritisch untersucht werden, wobei eine Therapie mit anderen Wirkstoffen zu erwägen ist.

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen der Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin beobachtet werden.

Aufgrund ihrer negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit Herzblock ersten Grades gegeben werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. schweren Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.

Atemwegserkrankungen

Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung einiger ophthalmischer Betablocker über Reaktionen an den Atemwegen, einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus, berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) sollte VisuCOPT mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Leberfunktionsstörungen

VisuCOPT wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Immunologie und Überempfindlichkeit

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid enthält eine Sulfonamidgruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss dieses Arzneimittel abgesetzt werden.

Unter diesem Arzneimittel wurden lokale Nebenwirkungen am Auge ähnlich denen unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen beobachtet. Falls solche Reaktionen auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung mit diesem Arzneimittel zu erwägen.

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können bei Anwendung von Betablockern heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen an.

Begleitende Therapie

Die Wirkung auf den Augeninnendruck bzw. die bekannten Wirkungen der systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timolol bei Patienten angewendet wird, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten. Das Ansprechen dieser Patienten muss engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrasehemmern wird nicht empfohlen.

Absetzen der Behandlung

Wie bei systemischen Betablockern soll die Therapie schrittweise abgesetzt werden, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timolol enthaltenden Augentropfen erforderlich ist.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Hypoglykämie/Diabetes

Betablocker sind bei Patienten mit spontanen Hypoglykämien oder labilem Diabetes nur mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker bestimmte Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Hyperthyreose

Betablockern können auch die Anzeichen einer Hyperthyreose verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Hornhauterkrankungen

Ophthalmische Betablocker können Trockenheit der Augen hervorrufen. Patienten mit Hornhauterkrankungen sind mit Vorsicht zu behandeln.

Anästhesien bei Operationen

Augenarzneimittel, die Betablocker enthalten, können systemische beta-agonistische Wirkungen, z. B. von Adrenalin, hemmen. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient derzeit Timolol erhält.

Die Behandlung mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes in Zusammenhang gebracht, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen. Obwohl unter der Therapie mit diesem Arzneimittel keine Störungen des Säure-Basen-Haushalts beobachtet wurden, wurde in gelegentlichen Fällen über Urolithiasis berichtet. Da VisuCOPT einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung dieses Arzneimittels bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer Arzneimitteln zur Senkung des Augeninnendrucks zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht untersucht.

Während der Anwendung von Dorzolamid wurde bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder einer Vorgeschichte von intraokularen Operationen über Hornhautödeme und irreversible Hornhautdekompensation berichtet. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für die Entwicklung von Hornhautödemen bei Patienten mit niedriger Endothelzellen-Anzahl. Wenn VisuCOPT dieser Patientengruppe verordnet wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Unter Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kammerwasserproduktion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), wurde nach Filtrationsverfahren über Aderhautablösung berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten nach längerer Therapie über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Anti-Doping-Test

Die Anwendung dieses Arzneimittels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 5.1.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit VisuCOPT durchgeführt.

In klinischen Studien wurden Augentropfen auf Basis von Dorzolamid und Timolol gleichzeitig mit den folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewendet: ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Diuretika, nicht-steroidale Antiphlogistika (einschließlich Acetylsalicylsäure) und Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es besteht die Möglichkeit einer Wirkungsverstärkung mit resultierender Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie, wenn Betablocker-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern, katecholaminspeicherentleerenden Arzneimitteln oder Beta-Rezeptorblockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern angewendet werden.

Während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde über eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) berichtet.

Obwohl Dorzolamid/Timolol-Augentropfen allein nur einen geringen oder keinen Effekt auf die Pupillengröße haben, wurde gelegentlich über Mydriasis infolge gleichzeitiger Anwendung von ophthalmologischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Hypertonie verstärken, die nach Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

VisuCOPT soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Dorzolamid

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten bei exponierten Schwangeren vor. Bei Kaninchen bewirkte die Gabe von Dorzolamid in maternal toxischen Dosen teratogene Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Timolol bei Schwangeren vor. Timolol soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern dies nicht unbedingt notwendig ist. Für Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, jedoch bei oraler Anwendung von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerung. Zusätzlich wurden bei den Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden. Wenn dieses Arzneimittel bis zur Geburt angewendet wird, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übergeht. Bei den Nachkommen säugender Ratten unter Dorzolamid zeigte sich eine verminderte Gewichtszunahme.

Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Jedoch ist es bei therapeutischen Timolol-Dosen in Augentropfen unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch vorliegen würden, um klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Für Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Wenn eine Behandlung mit VisuCOPT erforderlich ist, wird das Stillen nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Mögliche Nebenwirkungen, wie verschwommenes Sehen, können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Dorzolamid/Timolol-Augentropfen entsprachen die beobachteten Nebenwirkungen denen, die bereits für Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichtet worden waren.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Augentropfen auf Basis von Dorzolamid und Timolol behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit dem Arzneimittel wegen lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten beendeten die Behandlung wegen lokaler Nebenwirkungen, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (z. B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Dies kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern führen. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach Anwendung topischer Ophthalmika ist niedriger als bei systemischer Anwendung.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Dorzolamid/Timolol oder nur einem der beiden Wirkstoffe entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet.

[Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)]

* Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfenlösung beobachtet.

** Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter ophthalmischen Betablockern berichtet und können möglicherweise auch unter Dorzolamid/Timolol-Augentropfenlösung auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Daten zur Überdosierung bei Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von VisuCOPT vor.

Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfenlösung, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen führten, wie sie bei systemischen Beta-Rezeptorblockern beobachtet wurden, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden Anzeichen und Symptome bei Überdosierung mit Dorzolamid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem.

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet, nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Ermüdung, verändertes Träumen und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung soll symptomatisch und unterstützend sein. Die Serumelektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes müssen überwacht werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51.

Wirkmechanismus

VisuCOPT enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkmechanismen zugrunde.

Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der humanen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserproduktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bicarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timololmaleat ist ein nicht selektiver Beta-Adrenozeptorenblocker. Der genaue Wirkmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Verglichen mit der Anwendung nur eines Bestandteils führt der kombinierte Effekt dieser beiden Substanzen zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD).

Nach topischer Applikation senkt dieses Arzneimittel einen erhöhten Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Pathogenese des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts. Dieses Arzneimittel senkt den Augeninnendruck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die IOD-senkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit allein oder zusammen gegebenem 0,5 %igem Timolol und 2,0 %igem Dorzolamid bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationstherapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die IOD-senkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich stärker war als die der jeweiligen Monotherapie mit 2,0 %igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5 %igem Timolol zweimal täglich. Die IOD-senkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich war vergleichbar mit der bei gleichzeitiger Anwendung von Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die IOD-senkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und wurde auch bei Langzeitanwendung aufrechterhalten.

Kinder und Jugendliche

Das primäre Ziel einer 3-monatigen kontrollierten Studie war die Dokumentation der Sicherheit von 2 %igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern von unter 6 Jahren. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren IOD mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, Dorzolamid/Timolol im Rahmen einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Anwendung von Dorzolamid/Timolol wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Medikation oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlorid

Im Gegensatz zu oral angewendeten Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Exposition. In klinischen Studien führte dies zu einer Senkung des Augeninnendrucks ohne Störungen des Säure-Basen-Haushalts oder die für oral angewendete Carboanhydrasehemmer charakteristischen Elektrolytverschiebungen.

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs verbleiben. Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die CA-II zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (etwa 33 %) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Anwendung wird Dorzolamid nicht-linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall des Wirkstoffs führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von etwa vier Monaten.

Nach oraler Anwendung von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Exposition nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen der Steady State erreicht. Im Steady State waren weder freier Wirkstoff noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf, woraus sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen ergaben.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher topischer Gabe von 0,5 %iger Timololmaleat-Augentropfenlösung bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Gabe maternal toxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlorid- oder Timololmaleat-Augentropfenlösung bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro- und In-vivo-Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von VisuCOPT keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

Natriumcitrat (E 331)

Hyetellose

Natriumhydroxid (E 524, zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen des Aluminiumbeutels die Einzeldosisbehältnisse innerhalb von 7 Tagen anwenden. Nicht verbrauchte Einzeldosisbehältnisse sind zu verwerfen. Das Einzeldosisbehältnis sofort nach dem Öffnen verwenden; Arzneimittelreste müssen verworfen werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 30, 60, 90 oder 120 Einzeldosisbehältnissen aus Polyethylen, die jeweils 0,166 ml Lösung enthalten. Packung enthält 6, 12, 18 oder 24 Beutel, jeder Beutel enthält einen Riegel mit 5 Einzeldosisbehältnissen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

VISUfarma S.p.A.

Via Alberto Cadlolo 21

00136 Rom

Italien

8. ZULASSUNGSNUMMER

7000950.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

16.01.2022

10. STAND DER INFORMATION

04.2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig