Volibris - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Volibris 2,5 mg Filmtabletten

Volibris 5 mg Filmtabletten

Volibris 10 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Volibris 2,5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 2,5 mg Ambrisentan.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält ca. 92,6 mg Lactose (als Monohydrat) und ca. 0,25 mg Phospholipide aus Sojabohnen (E322).

Volibris 5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Ambrisentan.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält ca. 90,3 mg Lactose (als Monohydrat), ca. 0,25 mg Phospholipide aus Sojabohnen (E322) und ca. 0,11 mg Allurarot-Aluminium-Komplex (E129).

Volibris 10 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Ambrisentan.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält ca. 85,5 mg Lactose (als Monohydrat), ca. 0,25 mg Phospholipide aus Sojabohnen (E322) und ca. 0,45 mg Allurarot-Aluminium-Komplex (E129).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Volibris 2,5 mg Filmtabletten

Weiße, 7 mm große, runde, konvexe Filmtablette mit der Prägung „GS“ auf der einen und „K11“ auf der anderen Seite.

Volibris 5 mg Filmtabletten

Hellrosa, 6,6 mm große, eckige, konvexe Filmtablette mit der Prägung „GS“ auf der einen und „K2C“ auf der anderen Seite.

Volibris 10 mg Filmtabletten

Dunkelrosa, 9,8 mm x 4,9 mm große, ovale, konvexe Filmtablette mit der Prägung „GS“ auf der einen und „KE3“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Volibris ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III indiziert, einschließlich der Anwendung in der Kombinationsthe­rapie (siehe Abschnitt 5.1). Die Wirksamkeit wurde bei idiopathischer PAH (IPAH) und PAH assoziiert mit einer Bindegewebser­krankung nachgewiesen.

Volibris ist zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (im Alter von 8 bis unter 18 Jahren) mit PAH der WHO-Funktionsklassen II und III indiziert, einschließlich der Anwendung in der Kombinationsthe­rapie. Die Wirksamkeit wurde bei IPAH, familiärer und korrigierter kongenitaler PAH und PAH assoziiert mit einer Bindegewebser­krankung nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung darf nur von einem in der Behandlung der PAH erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Erwachsene

Ambrisentan Monotherapie

Volibris wird zu Beginn in einer Dosierung von 5 mg einmal täglich oral eingenommen. Abhängig vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosierung auf 10 mg täglich erhöht werden.

Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil

Bei Anwendung in Kombination mit Tadalafil sollte Volibris auf eine Dosierung von 10 mg einmal täglich titriert werden.

In der AMBITION-Studie erhielten die Patienten 5 mg Ambrisentan täglich für die ersten 8 Wochen, bevor, in Abhängigkeit von der Verträglichkeit, eine Auftitrierung auf 10 mg stattfand (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Anwendung in Kombination mit Tadalafil erhielten die Patienten initial 5 mg Ambrisentan und 20 mg Tadalafil. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit wurde die Tadalafil-Dosis nach 4 Wochen auf 40 mg und die Ambrisentan-Dosis nach 8 Wochen auf 10 mg erhöht. Mehr als 90 % der Patienten erreichten diese Erhöhung. Die Dosierungen konnten auch in Abhängigkeit von der Verträglichkeit verringert werden.

Das vorliegende begrenzte Datenmaterial spricht dafür, dass das abrupte Absetzen von Ambrisentan nicht zu einer Verschlimmerung der PAH im Sinne einer Rebound-Reaktion führt.

Ambrisentan in Kombination mit Cyclosporin A

Bei Erwachsenen sollte bei gleichzeitiger Einnahme mit Cyclosporin A die Dosis von Ambrisentan auf 5 mg einmal täglich begrenzt und der Patient sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Kinder und Jugendliche von 8 bis unter 18 Jahren

Ambrisentan-Monotherapie oder in Kombination mit weiteren PAH-Therapien Volibris ist basierend auf nachstehendem Dosisregime oral einzunehmen:

Körpergewicht (kg)	Anfängliche einmal tägliche Dosis (mg)	Darauffolgende einmal tägliche Dosistitration (mg)a
> 50	5	10
> 35 bis < 50	5	7,5
> 20 bis < 35	2,5	5
a = in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit (siehe Abschnitt 5.1)

Ambrisentan in Kombination mit Cyclosporin A

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cyclosporin A sollte bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von > 50 kg die Ambrisentan-Dosis auf 5 mg einmal täglich begrenzt werden, bei Patienten mit einem Körpergewicht von > 20 bis < 50 kg auf 2,5 mg einmal täglich. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. In dieser Subgruppe sollte die Therapie nur mit Vorsicht begonnen werden und es ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Dosis auf 10 mg Ambrisentan erhöht wird.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ambrisentan wurde bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (mit oder ohne Zirrhose) nicht untersucht. Da die Verstoffwechslung von Ambrisentan hauptsächlich über Glukuronidierung und Oxidation mit anschließender Elimination in die Galle erfolgt, könnte erwartet werden, dass die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ambrisentan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht ist. Deshalb darf eine Behandlung mit Ambrisentan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder klinisch relevantem Anstieg der Leber-Aminotransferasen (auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze [> 3 x ULN]) nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ambrisentan bei Kindern unter 8 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor (siehe Abschnitt 5.3 zu Daten, die in Jungtieren verfügbar sind).

Art der Anwendung

Volibris ist zur oralen Anwendung bestimmt. Es wird empfohlen, die Filmtablette unzerkaut zu schlucken. Sie kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tablette sollte nicht geteilt, zerstoßen oder gekaut werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen, die im gebärfähigen Alter sind und keine sichere Kontrazeption­smethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Stark eingeschränkte Leberfunktion (mit oder ohne Zirrhose) (siehe Abschnitt 4.2).

Ausgangswerte der Leber-Aminotransferasen (Aspartatamino­transferasen [AST] und/oder Alaninaminotran­sferasen [ALT]) > 3 x ULN (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF), mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie (siehe Abschnitt 5.1).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Ambrisentan wurde nicht bei einer ausreichenden Zahl von Patienten geprüft, um das Nutzen-RisikoVerhältnis bei PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse I charakterisieren zu können.

Die Wirksamkeit von Ambrisentan als Monotherapie bei PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse IV ist nicht erwiesen. Bei einer Verschlechterung des klinischen Zustands ist eine Umstellung auf eine für das schwere Krankheitsstadium empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Erwägung zu ziehen.

Leberfunktion

Die PAH ist mit Leberfunktion­sstörungen assoziiert. Bei der Behandlung mit Ambrisentan wurden Fälle beobachtet, die vereinbar waren mit einer Autoimmunhepatitis, einschließlich der möglichen Exazerbation einer vorbestehenden Autoimmunhepatitis, einer Leberschädigung und einem möglicherweise behandlungsbe­dingten Anstieg der Leberenzymwerte (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Daher sollten vor Beginn einer Ambrisentan-Therapie die Leber-Aminotransfera­sewerte (ALT und AST) gemessen werden und bei Patienten mit ALT- und/oder AST-Anstieg auf > 3 x ULN sollte keine Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten sollten auf Anzeichen von Leberschädigung kontrolliert werden und die monatliche Kontrolle von ALT und AST wird empfohlen. Bei Patienten, bei denen ALT und/oder AST aus ungeklärten Gründen anhaltend in klinisch relevantem Ausmaß erhöht sind oder der ALT- und/oder AST-Anstieg mit Symptomen oder Zeichen einer Leberschädigung (z. B. Ikterus) einhergeht, sollte die Ambrisentan-Therapie beendet werden.

Bei Patienten ohne Ikterus oder klinische Symptome einer Leberschädigung kann nach der Normalisierung der Leberenzyme eine Wiederaufnahme der Ambrisentan-Therapie in Erwägung gezogen werden. Es wird empfohlen, einen Hepatologen zu Rate zu ziehen.

Hämoglobinkon­zentration

Die Behandlung mit Endothelinrezep­torantagonisten (ERAs), einschließlich Ambrisentan, ist mit einer Abnahme der Hämoglobinkon­zentration und des Hämatokritwertes assoziiert. In den meisten Fällen wurde diese Abnahme in den ersten 4 Wochen der Behandlung beobachtet; danach stabilisierten sich die Hämoglobinwerte in der Regel. Die mittlere Abnahme der Hämoglobinkon­zentration im Vergleich zum Ausgangswert (von 0,9 bis 1,2 g/dl reichend) dauerte bei Behandlung mit Ambrisentan in der langfristigen, offenen Verlängerung der pivotalen klinischen Phase-III-Studien für bis zu 4 Jahre an. Nach Markteinführung wurden Fälle von Anämie berichtet, die eine Blutzelltransfusion erforderlich machten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Einleitung einer Ambrisentan-Therapie bei Patienten mit klinisch relevanter Anämie wird nicht empfohlen. Während der Behandlung mit Ambrisentan wird eine regelmäßige Kontrolle der Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerte empfohlen, z. B. nach Monat 1 und Monat 3 sowie danach in regelmäßigen Abständen entsprechend der klinischen Praxis. Im Falle einer klinisch relevanten Verminderung von Hämoglobin oder Hämatokrit ist – nach Ausschluss anderer Ursachen – eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung zu erwägen. Die Inzidenz einer Anämie war erhöht, wenn Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil gegeben wurde (Häufigkeit dieses unerwünschten Ereignisses 15 %) verglichen mit der Inzidenz einer Anämie bei Gabe von Ambrisentan und Tadalafil als Monotherapie (7 % bzw. 11 %).

Flüssigkeitsre­tention

Unter ERAs einschließlich Ambrisentan wurden periphere Ödeme beobachtet. Die meisten Fälle von peripheren Ödemen in den klinischen Studien mit Ambrisentan waren mild bis mäßiggradig im Schweregrad, allerdings können diese mit einer größeren Häufigkeit und einem größeren Schweregrad bei Patienten mit 65 Jahren oder älter auftreten. Periphere Ödeme wurden häufiger unter 10 mg Ambrisentan in klinischen Kurzzeit-Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Flüssigkeitsre­tention in den ersten Wochen nach Beginn der Therapie mit Ambrisentan gemeldet. Bei einigen der betroffenen Patienten war eine Intervention mittels Diuretikum oder eine stationäre Aufnahme zur Regulierung des Flüssigkeitshau­shalts oder einer dekompensierten Herzinsuffizienz erforderlich. Im Falle einer vorbestehenden Flüssigkeitsüber­ladung sollte diese vor dem Start einer Behandlung mit Ambrisentan klinisch angemessen behandelt werden.

Im Falle einer klinisch relevanten Flüssigkeitsre­tention während der Behandlung mit Ambrisentan mit oder ohne Gewichtszunahme sollte eine genauere Abklärung bezüglich der Ursache (z. B. Ambrisentan oder eine Herzinsuffizienz) vorgenommen und festgestellt werden, ob eine spezifische Therapie eingeleitet oder die Behandlung mit Ambrisentan beendet werden muss. Die Inzidenz peripherer Ödeme war erhöht, wenn Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil gegeben wurde (Häufigkeit dieses unerwünschten Ereignisses 45 %) verglichen mit der Inzidenz peripherer Ödeme bei Gabe von Ambrisentan und Tadalafil als Monotherapie (38 % bzw. 28 %). Das Auftreten von peripheren Ödemen war innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Therapie am höchsten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Eine Behandlung mit Volibris darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht begonnen werden ohne das Vorliegen eines negativen Schwangerschaf­tstests vor Beginn der Therapie und Durchführung einer zuverlässigen Kontrazeption. Wenn Unsicherheit besteht, welche kontrazeptive Empfehlung der individuellen Patientin gegeben werden soll, sollte die Konsultation eines Gynäkologen erwogen werden. Während der Behandlung mit Ambrisentan werden monatliche Schwangerschaf­tstests empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Pulmonale venookklusive Erkrankung

Während der Anwendung von vasodilatierenden Arzneimitteln, wie beispielsweise ERAs, bei Patienten mit einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung sind Fälle von pulmonalen Ödemen berichtet worden. Daher sollte die Möglichkeit einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung in Erwägung gezogen werden, wenn PAH-Patienten bei der Behandlung mit Ambrisentan ein akutes Lungenödem entwickeln.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Wenn eine Behandlung mit Rifampicin begonnen wird, sollten Patienten unter einer Ambrisentan-Therapie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Sonstige Bestandteile

Volibris 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Filmtabletten

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Phospholipide aus Sojabohnen

Dieses Arzneimittel enthält Phospholipide aus Sojabohnen. Falls ein Patient eine Überempfindlichkeit gegen Soja aufweist darf Ambrisentan nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Volibris 5 mg und 10 mg Filmtabletten

Allurarot-Aluminium-Komplex

Volibris 5 mg und 10 mg Tabletten enthalten den Azofarbstoff Allurarot-Aluminium-Komplex (E129), der allergische Reaktionen auslösen kann.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In nicht-klinischen in-vitro – und in-vivo -Studien wurde bei Verwendung klinisch relevanter Konzentrationen keine Ambrisentan-bedingte Inhibition oder Induktion der metabolisierenden Enzyme der Phase I oder II beobachtet; Ambrisentan scheint also nur ein geringes Potenzial für Veränderungen des Profils von Arzneimitteln aufzuweisen, die auf diesem Wege abgebaut werden.

Das CYP3A4-induzierende Potenzial von Ambrisentan wurde bei gesunden Probanden untersucht. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass Ambrisentan das CYP3A4-Isoenzym nicht induziert.

Cyclosporin A

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Cyclosporin A führte bei gesunden Freiwilligen im Steady-State zu einem 2fachen Anstieg des Ambrisentan-Spiegels. Dies kann auf die Cyclosporin A-bedingte Hemmung von Transportern und metabolischen Enzymen, die bei der Pharmakokinetik von Ambrisentan eine Rolle spielen, zurückzuführen sein. Daher sollte die Dosis von Ambrisentan bei gleichzeitiger Anwendung mit Cyclosporin A bei erwachsenen Patienten oder pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von > 50 kg auf 5 mg einmal täglich begrenzt werden; für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht zwischen > 20 kg und < 50 kg sollte die Dosis auf 2,5 mg einmal täglich begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Mehrfache Dosen von Ambrisentan hatten keine Auswirkung auf den Cyclosporin A-Spiegel und es ist keine Dosisanpassung von Cyclosporin A erforderlich.

Rifampicin

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Rifampicin (einem Inhibitor der organischen Anionen-Exportpumpe [OATP], einem starken Induktor von CYP3A und 2C19 sowie einem Induktor von P-gp- und Uridin-diphosphoglucuronat-Glucuronosyltran­sferasen [UGTs]) war nach Initialdosen bei gesunden Freiwilligen mit einem vorübergehenden (ungefähr 2fachen) Anstieg des Ambrisentanspiegels assoziiert. Allerdings hatte die Steady-State-Verabreichung von Rifampicin am Tag 8 keine klinisch relevante Auswirkung auf den Ambrisentanspiegel. Patienten unter einer Ambrisentan-Therapie sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine Behandlung mit Rifampicin begonnen wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Phosphodieste­raseinhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan mit einem Phosphodieste­raseinhibitor, entweder Sildenafil oder Tadalafil (beide Substrate von CYP3A4), hatte bei gesunden Probanden keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des Phosphodieste­raseinhibitors oder von Ambrisentan (siehe Abschnitt 5.2).

Andere PAH-Behandlungen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ambrisentan bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PAH-Arzneimitteln (z. B. Prostanoiden und Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase) wurde nicht speziell in kontrollierten klinischen Studien bei PAH-Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Spezifische Interaktionen zwischen Ambrisentan und Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase oder Prostanoiden sind auf Basis der bekannten Daten zur Biotransformation nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden jedoch keine spezifischen Wechselwirkun­gsstudien mit diesen Arzneimitteln durchgeführt. Daher wird im Fall einer gleichzeitigen Gabe Vorsicht empfohlen.

Orale Kontrazeptiva

In einer klinischen Studie mit gesunden Freiwilligen hatte eine Steady-State-Dosierung von 10 mg Ambrisentan einmal täglich keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis der Ethinylestradiol- und Norethisteron-Komponenten eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (siehe Abschnitt 5.2). Basierend auf dieser Pharmakokinetik­studie ist nicht zu erwarten, dass Ambrisentan die Exposition gegenüber Östrogen- oder Progesteron-basierten Kontrazeptiva signifikant verändert.

Warfarin

In einer Studie mit gesunden Probanden veränderte Ambrisentan weder die Steady-State-Pharmakokinetik noch die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin (siehe Abschnitt 5.2). Umgekehrt hatte Warfarin auch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan. Darüber hinaus hatte Ambrisentan bei Patienten keine Auswirkungen auf die wöchentliche Dosis Warfarin-artiger Antikoagulanzien, die Prothrombinzeit (PT) oder den INR-Wert (International Normalized Ratio).

Ketoconazol

Die Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte im Steady-State nicht zu einer klinisch relevanten Zunahme der Exposition gegenüber Ambrisentan (siehe Abschnitt 5.2).

Auswirkungen von Ambrisentan auf Transporter xenobiotischer Substanzen

In vitro hat Ambrisentan in klinisch relevanten Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf menschliche Transportsysteme, einschließlich P-Glykoprotein-(P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Multidrug Resistance Related Protein 2 (MRP2), Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), Transport-Polypeptide für organische Anionen (OATP1B1 und OATP1B3) und das Natriumabhängige Taurocholat-Cotransporter Polypeptid (NTCP).

Ambrisentan ist ein Substrat des P-gp-vermittelten Effluxsystems.

In-vitro -Studien an Rattenhepatozyten zeigten außerdem, dass Ambrisentan keine Expression der Proteine P-gp, BSEP oder MRP2 induzierte.

Die Steady-State-Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis des Pgp-Substrats Digoxin (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nur mit Ambrisentan behandelt werden, wenn ein vor Behandlungsbeginn durchgeführter Schwangerschaf­tstest negativ ausgefallen ist und eine sichere Kontrazeption­smethode verwendet wird. Während der Behandlung mit Ambrisentan werden monatliche Schwangerschaf­tstests empfohlen.

Schwangerschaft

Ambrisentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). In Tierstudien wirkte Ambrisentan teratogen. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.

Frauen, die mit Ambrisentan behandelt werden, müssen auf das Risiko einer Schädigung des Fetus hingewiesen und im Falle einer Schwangerschaft muss eine alternative Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ambrisentan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei Tieren wurde die Ausscheidung von Ambrisentan in die Milch nicht untersucht. Frauen, die mit Ambrisentan behandelt werden, dürfen daher nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Männliche Fertilität

Die Entwicklung einer Atrophie der Hodentubuli bei männlichen Versuchstieren wurde mit der chronischen Gabe von ERAs, einschließlich Ambrisentan, in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl keine Hinweise auf eine schädliche Wirkung von Ambrisentan bei Langzeitanwendung auf die Anzahl der Spermien in der ARIES-E-Studie gefunden wurden, war die chronische Anwendung von Ambrisentan mit Änderungen von Markern der Spermiogenese verbunden. Ein Abfall der Plasma-Inhibin-B-Konzentration und ein Anstieg der Plasma-FSH-Konzentration wurden beobachtet. Die Auswirkung auf die männliche Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt, aber eine Beeinträchtigung der Spermatogenese kann nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien hatte die chronische Verabreichung von Ambrisentan keine Auswirkungen auf die Testosteron-Konzentration im Plasma.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Ambrisentan hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Ambrisentan (wie Hypotonie, Schwindel, Schwäche, Müdigkeit) sollten bedacht werden, wenn die Fähigkeit des Patienten eingeschätzt werden soll, Aufgaben auszuführen, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten sich vor dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen darüber bewusst sein, wie sie von Ambrisentan beeinflusst sein könnten.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Periphere Ödeme (37 %) und Kopfschmerzen (28 %) waren die am häufigsten unter Ambrisentan beobachteten Nebenwirkungen. Die höhere Dosierung (10 mg) war mit einer größeren Inzidenz dieser Nebenwirkungen verbunden und periphere Ödeme waren bei Patienten mit 65 Jahren oder älter tendenziell schwerer in klinischen Kurzzeit-Studien (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Ambrisentan umfassen Anämie (erniedrigter Hämoglobinwert, erniedrigter Hämatokrit) und Lebertoxizität.

Die Behandlung mit ERAs, einschließlich Ambrisentan, ist mit einer Abnahme der Hämoglobinkon­zentration und des Hämatokritwertes (10 %) assoziiert. In den meisten Fällen wurde diese Abnahme in den ersten 4 Wochen der Behandlung beobachtet; danach stabilisierten sich die Hämoglobinwerte in der Regel (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Behandlung mit Ambrisentan wurden erhöhte Leberenzymwerte (2 %), Leberschädigungen und Autoimmunhepatitis (einschließlich Exazerbation der zugrundeliegenden Erkrankung) beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Bei den dosisabhängigen Nebenwirkungen ist die Häufigkeit bei der höheren Ambrisentan-Dosis angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung(en)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Anämie (erniedrigter Hämoglobinwert, erniedrigter Hämatokrit)1
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Angioödem, Hautausschlag, Pruritus)
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Kopfschmerzen (einschließlich Sinuskopfschmerzen, Migräne)2, Schwindel
Augenerkrankungen	Häufig	Verschwommenes Sehen, Sehschwäche
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Tinnitus3
	Gelegentlich	Plötzlicher Hörverlust3
Herzerkrankungen	Sehr häufig	Palpitation
	Häufig	Herzinsuffizienz4
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hautrötung5
	Häufig	Hypotonie, Synkope
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Dyspnoe6, Schleimhautschwe­llungen im Bereich der oberen Atemwege (z. B. verstopfte Nase, verstopfte Nasennebenhöhlen)7, Nasopharyngitis7
	Häufig	Epistaxis, Rhinitis7, Sinusitis7
Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts	Sehr häufig	Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen5
	Häufig	Abdominalschmerz, Obstipation
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	erhöhte Lebertransaminasen
	Gelegentlich	Leberschädigung (siehe Abschnitt 4.4), Autoimmunhepatitis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Häufig	Hautausschlag8

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung(en)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Peripheres Ödem, Flüssigkeitsre­tention, Brustschmerzen/Un­behagen5, Müdigkeit
	Häufig	Asthenie

1

2

3

Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Unter 10 mg Ambrisentan traten Kopfschmerzen häufiger auf.

Fälle wurden nur in einer placebokontro­llierten klinischen Studie zu Ambrisentan in

Kombination mit Tadalafil beobachtet.

4

5

6

7

8

Die Mehrzahl der berichteten Fälle von Herzinsuffizienz war mit Flüssigkeitsre­tention verbunden.

Häufigkeiten wurden in einer placebokontro­llierten klinischen Studie zu Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil beobachtet. Bei Ambrisentan-Monotherapie wurde eine niedrigere Inzidenz beobachtet.

Es wurden Fälle sich verschlechternder Dyspnoe unklarer Ursache kurz nach Beginn einer Therapie mit Ambrisentan berichtet.

Die Häufigkeit von Schleimhautschwe­llungen im Bereich der Nase („verstopfte Nase“) während der Ambrisentan-Therapie war dosisabhängig.

Hautausschlag beinhaltet erythematösen Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, papulösen Hautausschlag und juckenden Hautausschlag.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erniedrigter Hämoglobinwert

Nach Markteinführung wurden Fälle von Anämie berichtet, die eine Blutzelltransfusion erforderlich machten (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit eines erniedrigten Hämoglobinwertes (Anämie) war unter 10 mg Ambrisentan höher. In allen 12-wöchigen, placebokontro­llierten klinischen Phase-3-Studien wurde bei den Patienten der Ambrisentan-Gruppe eine Abnahme der mittleren Hämoglobinkon­zentration bereits ab Woche 4 beobachtet (Abnahme um 0,83 g/dL); in den darauffolgenden 8 Wochen stabilisierte sich die mittlere Differenz gegenüber dem Ausgangswert. Bei insgesamt 17 Patienten (6,5 %) der Ambrisentan-Gruppen fiel die Hämoglobinkon­zentration um > 15 % gegenüber dem Ausgangsbefund auf Werte unter der unteren Normgrenze.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Ambrisentan bei Kindern und Jugendlichen mit PAH im Alter von 8 bis unter 18 Jahren wurde in einer Open-Label-Studie der Phase IIb mit 41 Patienten beurteilt, die 24 Wochen lang eine Behandlung mit Ambrisentan 2,5 mg oder 5 mg einmal täglich (Gruppe mit niedriger Dosis) oder Ambrisentan 2,5 mg oder 5 mg einmal täglich, je nach Körpergewicht titriert auf 5 mg, 7,5 mg oder 10 mg (Gruppe mit hoher Dosis), allein oder in Kombination mit anderen PAH-Arzneimitteln, erhielten. Die Sicherheit wurde zudem bei einer laufenden Langzeit-Verlängerungsstudie beurteilt, an der 38 der 41 Patienten teilnehmen. Die beobachteten Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit Ambrisentan festgestellt wurde, waren mit den Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten konsistent; Kopfschmerzen (15 %, 6/41 Patienten während der 24 Wochen der Open-Label-Studie der Phase IIb bzw. 8 %, 3/38 Patienten während der LangzeitVerlänge­rungsstudie) und verstopfte Nase (8 %, 3/41 Patienten während der 24 Wochen der Open-Label-Studie der Phase IIb) traten dabei am häufigsten auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Volibris (das 5– bis 10fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit und Fälle von verstopfter Nase auf.

Aufgrund des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis Ambrisentan potenziell zu einem Blutdruckabfall führen (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer ausgeprägten Hypotonie sind aktive Maßnahmen zur Stützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihypertensiva, Andere Antihypertensiva, ATC-Code: C02KX02

Wirkmechanismus

Ambrisentan ist ein oral wirksamer, zur Klasse der Propionsäuren gehörender ERA mit Selektivität für den Endothelin-A-(ETA-) Rezeptor. Endothelin spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der PAH.

Ambrisentan ist ein ETA-Antagonist (ca. 4.000fach selektiver für ETA verglichen mit ETB). Ambrisentan blockiert den ETA-Rezeptor-Subtyp, der vorwiegend auf den glatten Muskelzellen der Gefäße und den Myozyten des Herzens lokalisiert ist. Dadurch wird die Endothelin-vermittelte Aktivierung von Second-Messenger-Systemen verhindert, die zur Vasokonstriktion und zur Proliferation der glatten Muskelzellen führen. Aufgrund der Selektivität von Ambrisentan für den ETA-Rezeptor im Verhältnis zum ETB-Rezeptor ist zu erwarten, dass die durch den ETB-Rezeptor vermittelte Produktion der Vasodilatatoren Stickoxid und Prostazyklin erhalten bleibt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontro­llierte, pivotale Phase-3-Studien (ARIES-1 und ARIES-2) durchgeführt. In der ARIES-1-Studie wurden Ambrisentan 5 mg und 10 mg bei 201 Patienten mit Placebo verglichen. In der ARIES-2-Studie wurden Ambrisentan 2,5 mg und 5 mg bei 192 Patienten mit Placebo verglichen. In beiden Studien wurde Ambrisentan zusätzlich zur supportiven/Ba­sismedikation der Patienten verabreicht. Letztere konnte aus einer Kombination von Digoxin, Antikoagulanzien, Diuretika, Sauerstoff und Vasodilatatoren (Calciumantago­nisten, ACE-Hemmer) bestehen. Die Patienten litten an IPAH oder PAH assoziiert mit einer Bindegewebser­krankung (CTD-PAH). Die Mehrzahl der Patienten wies Symptome der WHO-Funktionsklasse II (38,4 %) oder III (55,0 %) auf. Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung (Zirrhose oder klinisch relevanter Anstieg der Aminotransferasen) und Patienten, die andere spezifische PAH-Medikamente (z. B. Prostanoide) erhielten, waren ausgeschlossen. Hämodynamische Parameter wurden in diesen Studien nicht untersucht.

Primärer Endpunkt in den Phase-3-Studien war die Besserung der körperlichen Belastbarkeit, beurteilt anhand der nach 12 Wochen feststellbaren Veränderung der im 6-Minuten-Gehtest (6MWD) erreichten Gehstrecke gegenüber dem Ausgangsbefund. In beiden Studien führte die Behandlung mit Ambrisentan in beiden Dosierungsstufen zu einer signifikanten Besserung des 6MWD-Ergebnisses.

Bei den Patienten der 5-mg-Gruppe betrug die Placebo-adjustierte Verlängerung der mittleren 6MWD-Gehstrecke nach Woche 12 im Vergleich zum Ausgangsbefund 30,6 m (95 %-KI: 2,9 bis 58,3; p=0,008) in der ARIES-1-Studie und 59,4 m (95 %-KI: 29,6 bis 89,3; p<0,001) in der ARIES-2-Studie. Bei den Patienten der 10-mg-Gruppe der ARIES-1-Studie betrug nach Woche 12 die Placeboadjustierte Verlängerung der mittleren 6MWD-Gehstrecke 51,4 m (95 %-KI: 26,6 bis 76,2; p<0,001).

Eine prä-spezifizierte kombinierte Analyse beider Phase-3-Studien wurde durchgeführt (ARIES-C). Die Placebo-adjustierte mittlere Verlängerung der 6MWD-Gehstrecke betrug 44,6 m (95 %-KI: 24,3 bis 64,9; p<0,001) unter 5 mg und 52,5 m (95 %-KI: 28,8 bis 76,2; p<0,001) unter 10 mg Volibris.

In der ARIES-2-Studie verlängerte Ambrisentan (kombinierte Auswertung beider Dosierungsstufen) signifikant die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der PAH im Vergleich zu Placebo (p<0,001); die Reduktion der Hazard Ratio betrug dabei 80 % (95 %-KI: 47 bis 92 %). Der Endpunkt schloss folgende Ereignisse ein: Tod, Lungentransplan­tation, Krankenhausau­fenthalt wegen PAH, atriale Septostomie, zusätzliche Gabe weiterer PAH-Therapeutika und Auftreten der Kriterien für einen vorzeitigen Therapieabbruch. In der kombinierten Verumgruppe wurde für die Beurteilung der körperlichen Leistungsfähigkeit im SF-36-Fragebogen zum Gesundheitszustand ein statistisch signifikant höherer Wert (3,41 ± 6,96) beobachtet als in der Placebogruppe (-0,20 ± 8,14; p=0,005). Die Behandlung mit Ambrisentan führte zu einer statistisch signifikanten Besserung des BorgDyspnoe-Index (BDI) nach Woche 12 (Placebo-adjustierter BDI –1,1 [95 %-KI: –1,8 bis –0,4;

p=0,019 für die kombinierte Verumgruppe]).

Langzeitdaten

Die Patienten, die in die ARIES-1– und die ARIES-2-Studie aufgenommen wurden, konnten auch an der langfristigen, offenen Verlängerungsstudie ARIES E (n=383) teilnehmen. Die kombinierte mittlere Exposition betrug etwa 145 ± 80 Wochen und die maximale Exposition betrug etwa 295 Wochen. Die wichtigsten primären Endpunkte dieser Studie waren Inzidenz und Schwere der Nebenwirkungen, die mit der Langzeitexposition von Ambrisentan assoziiert waren, einschließlich Leberfunktionstests im Serum. Die Untersuchungser­gebnisse zur Sicherheit, die bei langfristiger Exposition mit Ambrisentan in dieser Studie beobachtet wurden, waren generell konsistent mit denen, die in den placebokontro­llierten Studien über 12 Wochen beobachtet wurden.

Die beobachtete Überlebenswah­rscheinlichke­it betrug bei den Probanden unter Ambrisentan (kombinierte Ambrisentan-Gruppe) 93 % nach einem Jahr, 85 % nach zwei Jahren und 79 % nach drei Jahren.

In einer offenen Studie (AMB222) wurde Ambrisentan bei 36 Patienten geprüft, um die Inzidenz erhöhter Aminotransferase-Konzentrationen im Serum bei den Patienten zu evaluieren, bei denen eine frühere Therapie mit einem anderen ERA wegen Aminotransferase-Anstieg abgebrochen worden war. Während einer mittleren Behandlungsdauer von 53 Wochen wurde bei keinem der aufgenommenen Patienten unter Ambrisentan ein bestätigter Anstieg der ALT-Serumkonzentration auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze (> 3 x ULN) verzeichnet, der die dauernde Beendigung der Behandlung erforderlich gemacht hätte. Bei 50 % der Patienten wurde die Ambrisentan-Dosierung während dieser Zeit von 5 mg auf 10 mg erhöht.

Die kumulative Inzidenz von Aminotransferase-Abweichungen im Serum auf > 3 x ULN betrug in allen Phase-2– und Phase-3-Studien (einschließlich der jeweiligen offenen Verlängerungspha­sen) 17 von 483 Probanden bei einer mittleren Expositionsdauer von 79,5 Wochen. Die Ereignisrate beträgt somit 2,3 pro 100 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Ambrisentan. In der langfristigen, offenen Verlängerungsstudie ARIES E betrug das 2-Jahres-Risiko, Anstiege der Aminotransferase im Serum von > 3 x ULN zu entwickeln, für Patienten, die mit Ambrisentan behandelt werden, 3,9 %.

Weitere klinische Informationen

In einer Phase-2-Studie (AMB220) wurde nach 12 Wochen bei Patienten mit PAH eine Besserung der hämodynamischen Parameter beobachtet (n=29). Die Behandlung mit Ambrisentan führte zur Zunahme des mittleren Herzindex, zur Abnahme des mittleren Pulmonalarteri­endrucks und zur Abnahme des mittleren pulmonalen Gefäßwiderstands.

Unter Ambrisentan-Therapie wurde von einer Abnahme des systolischen und des diastolischen Blutdrucks berichtet. In 12-wöchigen, placebokontro­llierten, klinischen Studien betrug die mittlere Reduktion des systolischen und des diastolischen Blutdrucks vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung 3 mmHg bzw. 4,2 mmHg. Die mittlere Abnahme des systolischen und des diastolischen Blutdrucks dauerte bei Behandlung mit Ambrisentan in der langfristigen, offenen ARIES-E-Studie für bis zu 4 Jahre an.

Während einer Wechselwirkun­gsstudie mit gesunden Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan oder Sildenafil festgestellt, und die Kombination wurde gut vertragen. Die Zahl der Patienten, die im Rahmen der ARIES-E- und der AMB222-Studie gleichzeitig Ambrisentan und Sildenafil erhielten, betrug 22 (5,7 %) bzw. 17 (47 %). Weitere Sicherheitsprobleme wurden bei diesen Patienten nicht festgestellt.

Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Tadalafll

Eine multizentrische, doppel-blinde, ereignisgesteuerte Outcome Studie der Phase III (AMB112565/AM­BITION) mit aktivem Komparator wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit der initialen Kombination von Ambrisentan und Tadalafil versus der Monotherapie von entweder Ambrisentan oder Tadalafil alleine bei 500 unbehandelten Patienten, randomisiert im Verhältnis 2:1:1, zu untersuchen. Keiner der Patienten erhielt Placebo alleine. Die primäre Analyse bezog sich auf die Kombinationsgruppe versus den gepoolten Monotherapiegrup­pen. Supportive Vergleiche der Kombinationsgruppe versus den individuellen Monotherapiegruppen wurden ebenfalls durchgeführt. Patienten mit signifikanter Anämie, Flüssigkeitsre­tention oder seltenen retinalen Erkrankungen wurden gemäß den Prüfkriterien ausgeschlossen. Patienten mit ALT- und AST-Werten von > 2 x ULN bei Untersuchungsbeginn wurden ebenfalls ausgeschlossen.

96 % der Patienten waren bei Studienbeginn ohne jegliche vorherige PAH-spezifische Behandlung und der mediane Zeitraum von der Diagnose bis zum Eintritt in die Studie betrug 22 Tage. Die Patienten starteten mit 5 mg Ambrisentan und 20 mg Tadalafil. Es fand eine Auftitration auf 40 mg Tadalafil nach 4 Wochen und auf 10 mg Ambrisentan nach 8 Wochen statt, es sei denn es traten Verträglichke­itsprobleme auf. Die mediane doppel-blinde Behandlungsdauer für die Kombinationsthe­rapie betrug mehr als 1,5 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines klinischen Therapieversagens, das definiert war als:

– Tod, oder

– Hospitalisierung aufgrund einer Verschlechterung der PAH,

– Fortschreiten der Krankheit,

– nicht zufriedenstellendes klinisches Langzeit-Ansprechen.

Das mittlere Alter aller Patienten betrug 54 Jahre (SD 15; Spanne 18 – 75 Jahre). 31 % der Patienten waren zu Untersuchungsbeginn in der WHO-Funktionsklasse II und 69 % der Patienten waren in der Funktionsklasse III. Idiopathische oder hereditäre PAH waren die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation (56 %), gefolgt von PAH aufgrung von Bindegewebser­krankungen (37 %), PAH assoziiert mit Arzneimitteln und Toxinen (3 %), PAH aufgrund angeborener, korrigierter, einfacher Herzfehler (2 %) und HIV (2 %). Patienten mit WHO-Funktionsklasse II und III hatten einen mittleren Ausgangswert 6MWD von 353 m.

Outcome Endpunkte

Die Behandlung mit der Kombinationsthe­rapie resultierte in einer 50%igen Risikoreduktion (Hazard Ratio [HR] 0,502; 95 %-KI: 0,348 bis 0,724; p = 0,0002) des zusammengesetzten Endpunktes klinisches Therapieversagen bis zur abschließenden Untersuchungsbe­wertung im Vergleich zur gepoolten Monotherapiegruppe [Abbildung 1 und Tabelle 1]. Der Behandlungseffekt war getrieben von einer 63%igen Reduktion von Hospitalisierungen mit der Kombinationsthe­rapie, wurde frühzeitig erzielt und war nachhaltig. Die Wirksamkeit der Kombinationsthe­rapie hinsichtlich des primären Endpunktes war konsistent im Vergleich zur individuellen Monotherapie und über die Subgruppen Alter, ethnische Herkunft, geographische Region, Ätiologie (IPAH / HPAH und PAH-CTD). Der Effekt war signifikant für Patienten der beiden Funktionsklassen II und III.

Abbildung 1

Tabelle 1

	Ambrisentan + Tadalafil (n=253)	Monotherapie gepoolt (n=247)	Ambrisentan Monotherapie (n=126)	Tadalafil Monotherapie (n=121)
Zeit bis zum ersten Ereignis eines klinischen Therapieversagens (adjudiziert)
Klinisches Therapieversagen, Anzahl (%)	46 (18)	77 (31)	43 (34)	34 (28)
Hazard Ratio (95 %-KI)		0,502 (0,348; 0,724)	0,477 (0,314; 0,723)	0,528 (0,338; 0,827)
p-Wert, Log-rank Test		0,0002	0,0004	0,0045
Komponente als erstes Ereignis eines klinischen Therapieversagens (adjudiziert)
Tod (gesamt)	9 (4 %)	8 (3 %)	2 (2 %)	6 (5 %)
Hospitalisierung aufgrund Verschlechterung der PAH	10 (4 %)	30 (12 %)	18(14 %)	12(10%)
Fortschreiten der Krankheit	10 (4 %)	16 (6 %)	12 (10%)	4 (3 %)
Nicht zufriedenstellendes klinisches LangzeitAnsprechen	17 (7 %)	23 (9 %)	11 (9 %)	12(10%)
Zeit bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund Verschlechterung der PAH (adjudiziert)
Erste Hospitalisierung, Anzahl (%)	19 (8 %)	44 (18 %)	27 (21%)	17 (14 %)

Hazard Ratio (95 %-KI)		0,372	0,323	0,442
p-Wert, Log-rank Test		0,0002	<0,0001	0,0124

Sekundäre Endpunkte

Sekundäre Endpunkte wurden getestet:

Tabelle 2

Sekundäre Endpunkte (Änderung vom Ausgangswert bis Woche 24)	Ambrisentan + Tadalafil	Monotherapie gepoolt	Unterschied und Konfidenzintervall	p-Wert
NT-proBNP (% Reduktion)	– 67,2	– 50,4	% Unterschied – 33,8; 95 %-KI: – 44,8; – 20,7	p < 0,0001
% Personen, die ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen nach 24 Wochen erreichen	39	29	Odds Ratio 1,56; 95 %-KI: 1,05; 2,32	p = 0,026
6MWD (m, mittlere Änderung)	49,0	23,8	22,75 m; 95 %-KI: 12,00; 33,50	p < 0,0001

Idiopathische pulmonale Fibrose

Es wurde eine Studie an 492 Patienten (Ambrisentan n = 329, Placebo n = 163) mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) durchgeführt, von denen 11 % eine sekundäre pulmonale Hypertonie (WHO Gruppe 3) hatten. Diese Studie wurde jedoch frühzeitig beendet, da der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt nicht erreicht werden konnte (ARTEMIS-IPF-Studie). Neunzig Ereignisse (27 %) einer Progression der IPF (einschließlich stationärer Behandlung infolge respiratorischer Probleme) oder Tod wurden in der Ambrisentan-Gruppe beobachtet, verglichen mit 28 Ereignissen (17 %) in der Placebo-Gruppe. Ambrisentan ist daher kontraindiziert bei Patienten mit IPF, mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Studie AMB112529

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Ambrisentan einmal täglich über 24 Wochen wurde in einer nicht-kontrollierten Open-Label-Studie mit 41 Kindern und Jugendlichen mit PAH im Alter von 8 bis unter 18 Jahren (Median: 13 Jahre) beurteilt. Die Ätiologie der PAH war idiopathisch (n = 26; 63 %), persistierende kongenitale PAH trotz operativer Wiederherstellung (n = 11, 27 %), PAH infolge einer Erkrankung des Bindegewebes (n = 1; 2 %) oder familiär (n = 3; 7,3 %). Von den 11 Patienten mit kongenitaler Herzerkrankung hatten 9 Ventrikelsep­tumdefekte, 2 Vorhofseptum­defekte und 1 einen persistierenden offenen Duktus. Die Patienten waren zu Beginn der Studienbehandlung in der WHO-Funktionsklasse II (n = 32, 78 %) oder der WHO-Funktionsklasse III (n = 9; 22 %). Bei Beginn der Studie wurden die Patienten mit PAH-Arzneimitteln (meist Monotherapie mit PDE-5-Hemmern [n = 18; 44 %], Kombinationsthe­rapie mit PDE-5-Hemmern und Prostanoiden [n = 8; 20 %]) oder Prostanoid-Monotherapie [n = 1; 2 %]) behandelt und führten ihre PAH-Behandlung während der Studie fort. Die Patienten wurden in zwei Dosisgruppen unterteilt: Ambrisentan 2,5 mg oder 5 mg einmal täglich (niedrige Dosis, n = 21) und Ambrisentan 2,5 mg oder 5 mg einmal täglich, je nach Körpergewicht titriert auf 5 mg, 7,5 mg oder 10 mg (hohe Dosis, n = 20). Insgesamt wurden nach 2 Wochen 20 Patienten beider Dosisgruppen basierend auf dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit titriert; 37 Patienten schlossen die Studie ab; 4 Patienten traten aus der Studie aus.

Hinsichtlich der Wirkung von Ambrisentan auf den Hauptwirksamke­itsendpunkt, der Belastungskapazität (6MWD), wurde kein Dosistrend beobachtet. Die mittlere Veränderung in Bezug auf den 6MWD betrug, gemäß einer Messung zu Beginn und einer Messung nach 24 Wochen, in Woche 24, gegenüber dem Ausgangswert, in der Gruppe mit niedriger Dosis +55,14 m (95 %-KI: 4,32 bis 105,95) bei 18 Patienten und in der Gruppe mit hoher Dosis +26,25 m (95 %-KI: –4,59 bis 57,09) bei 18 Patienten. Die mittlere Veränderung im 6MWD in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert lag bei allen 36 Patienten (beide Dosisgruppen gepoolt) bei +40,69 m (95 %-KI: 12,08 bis 69,31). Diese Ergebnisse waren mit den bei Erwachsenen beobachteten Ergebnissen konsistent. In Woche 24 waren 95 % der Patienten in der Gruppe mit niedriger Dosis und 100 % der Patienten in der Gruppe mit hoher Dosis stabil (Funktionsklasse unverändert oder verbessert). Die Kaplan-Meier-Schätzung für das ereignisfreie Überleben bei Verschlechterung der PAH (Tod [beliebige Ursache], Lungentransplan­tation oder Krankenhausau­fenthalt wegen Verschlechterung der PAH oder Verschlechterung des Gesundheitszustands in Zusammenhang mit PAH) lag nach 24 Wochen bei 86 % in der Gruppe mit niedriger Dosis bzw. 85 % in der Gruppe mit hoher Dosis.

Die Hämodynamik wurde bei 5 Patienten (Gruppe mit niedriger Dosis) gemessen. Die mittlere Erhöhung des Herzindex gegenüber des Ausgangswerts betrug +0,94 l/min/m2, die mittlere Verringerung des mittleren Pulmonalarteri­endrucks betrug –2,2 mmHg und die mittlere Verringerung des PVR betrug –277 dyn s/cm5 (-3,46 mmHg/l/min).

Bei Kindern und Jugendlichen mit PAH, die 24 Wochen lang Ambrisentan erhielten, betrug das geometrische Mittel der Verringerung von NT-pro-BNP gegenüber dem Ausgangswert 31 % in der Gruppe mit niedriger Dosis (2,5 mg und 5 mg) und 28 % in der Gruppe mit hoher Dosis (5 mg, 7,5 mg und 10 mg).

Studie AMB112588

Langzeitdaten wurden bei 38 der 41 Patienten erfasst, die in der 24-wöchigen randomisierten Studie mit Ambrisentan behandelt wurden. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber der Behandlung mit Ambrisentan betrug 3,4 ± 1,8 Jahre (bis zu 6,4 Jahre), wobei 63 % der Patienten mindestens 3 Jahre lang und 42 % mindestens 4 Jahre lang behandelt wurden. Patienten konnten im offenen Verlängerungsze­itraum nach Bedarf eine zusätzliche PAH-Behandlung erhalten. Bei einem Großteil der Patienten wurde eine idiopathische oder erbliche PAH diagnostiziert (68 %). Insgesamt blieben 46 % der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II. Kaplan-Meier-Schätzungen zum Überleben lagen 3 bzw. 4 Jahre nach Beginn der Behandlung bei 94,42 % bzw. 90,64 %. Zu denselben Zeitpunkten war bei 77,09 % bzw. 73,24 % der Patienten keine Verschlechterung der PAH aufgetreten, die definiert war als Tod (beliebige Ursache), Aufnahme auf eine Warteliste für eine Lungentransplan­tation oder Vorhof-Septostomie, PAH-bedingter Krankenhausau­fenthalt, Änderung der Ambrisentan-Dosis, Hinzufügen oder Dosisänderung von anderen spezifischen PAH-Arzneimitteln, Erhöhung der WHO-Funktionsklasse, Verschlechterung im 6MWD oder Anzeichen/Symptome einer rechtsseitigen Herzinsuffizienz.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Ambrisentan wird beim Menschen rasch resorbiert. Nach oraler Verabreichung wurde die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Ambrisentan sowohl unter Nüchternbedingungen als auch bei Einnahme nach dem Essen in der Regel nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Im therapeutischen Bereich nehmen die Cmax-Werte und die Fläche unter der Plasmakonzentra­tion/Zeit-Kurve (AUC) dosisproportional zu. Der Steady-State wird im Allgemeinen nach 4-tägiger wiederholter Einnahme erreicht.

In einer Studie zu den Auswirkungen der Nahrungsaufnahme, in deren Rahmen gesunde Probanden Ambrisentan auf nüchternen Magen und zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, ging Cmax um 12 % zurück, während die AUC unverändert blieb. Diese Abnahme der Spitzenkonzen­tration ist klinisch irrelevant. Ambrisentan kann also zusammen mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Ambrisentan wird stark an Plasmaproteine gebunden. In vitro lag der Protein-gebundene Anteil von Ambrisentan im Durchschnitt bei 98,8 % und war im Bereich von 0,2 bis 20 ^g/ml unabhängig von der Konzentration. Ambrisentan wird hauptsächlich an Albumin (96,5 %) und zu einem geringeren Teil an saures Alpha1-Glykoprotein gebunden.

Eine Distribution von Ambrisentan in die roten Blutzellen findet nur in geringem Umfang statt; der mittlere Blut/Plasma Quotient beträgt 0,57 bei Männern und 0,61 bei Frauen.

Biotransformation

Ambrisentan ist ein sulfonamidfreier (Propionsäure-) ERA.

Ambrisentan wird durch verschiedene UGT-Isoenzyme (UGT1A9S, UGT2B7S und UGT1A3S) zu einem Ambrisentan-Glukuronid glukuronidiert (13 %). Die Substanz unterliegt auch einem oxidativen Abbau, hauptsächlich durch CYP3A4 sowie – in geringerem Umfang – durch CYP3A5 und CYP2C19 zu 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan (21 %), welches weiter zu 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan-Glukuronid glukuronidiert wird (5 %). Die Bindungsaffinität von 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan für den Endothelin-Rezeptor ist beim Menschen 65-mal schwächer als die von Ambrisentan. Es ist daher nicht zu erwarten, dass 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan in den vorliegenden Plasmakonzentra­tionen (ca. 4 %, bezogen auf die Ausgangssubstanz Ambrisentan) zur pharmakologischen Aktivität von Ambrisentan beiträgt.

In-vitro- Daten zeigen, dass Ambrisentan (300 p.M) in einer weniger als 50%igen Hemmung von UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (bis zu 30 %) oder von Cytochrom-P450-Enzymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (bis zu 25 %) resultierte. In vitro zeigt Ambrisentan in klinisch relevanten Konzentrationen keinen hemmenden Effekt auf menschliche Transportsysteme einschließlich Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 und NTCP. Außerdem induzierte Ambrisentan keine Expression von MRP2-, Pgp- oder BSEP-Proteinen in Ratten-Hepatozyten. Zusammengefasst weisen die in-vitro -Daten darauf hin, dass nicht zu erwarten ist, dass Ambrisentan bei klinisch relevanten Konzentrationen (Plasma Cmax bis zu 3,2 |1M) einen Effekt auf UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder die Cytochrom-P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 oder den Transport via BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 oder NTCP hat.

Die Steady-State-Wirkungen von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik einer Einmaldosis Warfarin (25 mg) wurden anhand der PT- und der INRWerte bei 20 gesunden Probanden untersucht. Ambrisentan zeigte keinerlei klinisch relevante Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik von Warfarin. Umgekehrt hatte die gleichzeitige Verabreichung mit Warfarin auch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan (siehe Abschnitt 4.5).

Die Wirkungen einer 7-tägigen Gabe von Sildenafil (20 mg dreimal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis Ambrisentan und die Wirkungen einer 7-tägigen Gabe von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis Sildenafil wurden bei 19 gesunden Probanden untersucht. Mit Ausnahme eines Anstiegs der maximalen Sildenafil-Konzentration (Cmax) um 13 % nach Verabreichung zusammen mit Ambrisentan waren keine weiteren Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil, N-Desmethyl-Sildenafil oder Ambrisentan festzustellen. Der leichte Anstieg des Cmax-Wertes von Sildenafil wird als klinisch nicht relevant betrachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Die Steady-State-Wirkungen von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Tadalafil und die Steady-State-Wirkungen von Tadalafil (40 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Ambrisentan wurden bei 23 gesunden Probanden untersucht. Ambrisentan zeigte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tadalafil. Umgekehrt hatte die gleichzeitige Verabreichung mit Tadalafil auch keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan (siehe Abschnitt 4.5).

Die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Ketoconazol (400 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 10 mg Ambrisentan wurden bei 16 gesunden Probanden untersucht. Die Exposition gegenüber Ambrisentan, gemessen anhand der AUC(0-inf)- und der Cmax-Werte, nahm um 35 % bzw. 20 % zu. Diese Veränderung der Exposition ist wahrscheinlich klinisch nicht relevant, so dass Ambrisentan zusammen mit Ketoconazol angewendet werden kann.

Die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Cyclosporin A (100 bis 150 mg zweimal täglich) auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Ambrisentan (5 mg einmal täglich) und die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Ambrisentan (5 mg einmal täglich) auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Cyclosporin A (100 bis 150 mg zweimal täglich) wurden bei gesunden Freiwilligen untersucht. Die Cmax- und AUC(0-t)-Werte von Ambrisentan waren im Fall von wiederholten Dosen Cyclosporin A erhöht (um 48 % bzw. 121 %). Aufgrund dieser Veränderungen sollte die Dosis von Ambrisentan bei gleichzeitiger Anwendung mit Cyclosporin A bei erwachsenen Patienten oder pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von > 50 kg auf 5 mg einmal täglich begrenzt werden; für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht zwischen > 20 kg und < 50 kg sollte die Dosis auf 2,5 mg einmal täglich begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings hatten mehrfache Dosen von Ambrisentan keine klinisch relevante Auswirkung auf den Cyclosporin A-Spiegel und es ist keine Dosisanpassung von Cyclosporin A erforderlich.

Die Wirkungen von Einmal- und Mehrfachgaben von Rifampicin (600 mg einmal täglich) auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) wurden bei gesunden Freiwilligen untersucht. Nach initialen Dosen von Rifampicin wurde ein vorübergehender Anstieg der Ambrisentan AUC(o-T)(121 % und 116 % nach der ersten bzw. zweiten Dosis von Rifampicin) beobachtet, wahrscheinlich bedingt durch eine Rifampicin-vermittelte OATP-Inhibition. Allerdings führte die mehrfache Verabreichung von Rifampicin am Tag 8 zu keiner klinisch relevanten Auswirkung auf den Ambrisentanspiegel. Patienten unter einer Ambrisentan-Therapie sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine Behandlung mit Rifampicin begonnen wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Wirkungen einer wiederholten Gabe von Ambrisentan (10 mg) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis Digoxin wurden bei 15 gesunden Probanden untersucht. Mehrfache Gaben von Ambrisentan führten zu einem leichten Anstieg der AUC0-last und der Talkonzentrationen von Digoxin sowie zu einer Zunahme des Cmax-Wertes von Digoxin um 29 %. Die in Gegenwart wiederholter Ambrisentan-Dosen beobachtete Zunahme der Digoxin-Exposition wurde als klinisch nicht relevant betrachtet; eine Anpassung der Digoxin-Dosis ist somit nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Die Wirkungen einer 12-tägigen Gabe von Ambrisentan (10 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums bestehend aus Ethinylestradiol (35 pg) und Norethisteron (1 mg) wurden bei gesunden, weiblichen Probanden untersucht. Die Cmax-und AUC(o—v,–Werte waren für Ethinylestradiol leicht erniedrigt (8 % bzw. 4 %) und für Norethisteron leicht erhöht (13 % bzw. 14 %). Diese Veränderungen der Exposition gegenüber Ethinylestradiol und Norethisteron sind gering und eine klinische Relevanz ist unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Ambrisentan und seine Metabolite werden hauptsächlich mit der Galle ausgeschieden, nachdem sie in der Leber und/oder außerhalb von dieser verstoffwechselt wurden. Nach oraler Gabe werden ca. 22 % der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden, 3,3 % in unveränderter Form. Die PlasmaElimina­tionshalbwertze­it liegt beim Menschen zwischen 13,6 und 16,5 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Erwachsene (Geschlecht, Alter)

Wie die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit gesunden Probanden und PAH-Patienten belegen, wurde die Pharmakokinetik von Ambrisentan weder durch das Geschlecht noch durch das Alter signifikant beeinflusst (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Für Kinder und Jugendliche liegen nur begrenzt Daten zur Pharmakokinetik vor. Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen von 8 bis unter 18 Jahren wurde in einer klinischen Studie

(AMB112529) untersucht.

Die Pharmakokinetik von Ambrisentan nach oraler Verabreichung an Patienten mit PAH von 8 bis unter 18 Jahren war nach Berücksichtigung des Körpergewichts im Allgemeinen konsistent mit der Pharmakokinetik bei Erwachsenen. Die modellbasierte Exposition bei Kindern und Jugendlichen im Steady-State (AUCss) lag bei niedrigen und hohen Dosen für alle Körpergewichtsgrup­pen zwischen dem 5. bzw. 95. Perzentil der zuvor ermittelten Exposition für Erwachsene bei niedriger (5 mg) bzw. hoher Dosis (10 mg).

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Ambrisentan wird nicht in signifikantem Umfang durch die Nieren abgebaut oder ausgeschieden (renale Clearance). Einer pharmakokinetischen Populationsanalyse zufolge erwies sich die Kreatinin-Clearance als statistisch signifikante Kovariable mit Einfluss auf die orale Clearance von Ambrisentan. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist die Größenordnung der Abnahme der oralen Clearance mäßig (20 bis 40 %); es ist daher unwahrscheinlich, dass diese Wirkung klinisch von Bedeutung ist. Allerdings ist bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinträchtigte Leberfunktion

Ambrisentan wird hauptsächlich mittels Glukuronidierung und Oxidation abgebaut und anschließend in die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion könnte daher eine Zunahme der Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ambrisentan erwartet werden. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde eine Verminderung der oralen Clearance in Abhängigkeit vom Anstieg des Bilirubinspiegels nachgewiesen. Die Größenordnung der Bilirubinwirkung ist jedoch mäßig (im Vergleich zum typischen Patienten mit einem Bilirubinwert von 0,6 mg/dl hat ein Patient mit einem erhöhten Bilirubinwert von 4,5 mg/dl eine um ca. 30 % reduzierte orale Ambrisentan-Clearance). Die Pharmakokinetik von Ambrisentan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (mit oder ohne Zirrhose) wurde nicht untersucht. Ambrisentan darf daher bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder klinisch relevantem Anstieg der Leber-Aminotransferasen (> 3 x ULN) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Aufgrund der primären pharmakologischen Wirkung der Substanzklasse könnte eine hohe Einmaldosis Ambrisentan (d. h. eine Überdosis) den arteriellen Blutdruck senken und möglicherweise eine Hypotonie sowie Symptome einer Vasodilatation hervorrufen.

Ambrisentan hat sich nicht als Inhibitor des Gallensäurentran­sports oder als Ursache einer manifesten Hepatotoxizität erwiesen.

Bei Nagetieren mit langfristiger Exposition gegenüber Konzentrationen, die unterhalb des therapeutischen Bereichs beim Menschen lagen, waren Entzündungen und Veränderungen des Nasenhöhlenepithels zu beobachten. Bei Hunden, denen chronisch so hohe Ambrisentan-Dosen verabreicht wurden, dass die Exposition mehr als 20fach über der therapeutischen Exposition bei Patienten lag, traten leichte entzündliche Reaktionen auf.

In der Nasenhöhle von Ratten, die mit Ambrisentan behandelt wurden, war bei einer Exposition, die um das Dreifache über den klinischen AUC-Werten lag, eine Hyperplasie der knöchernen ethmoidalen Nasenmuscheln zu beobachten. Bei Mäusen oder Hunden wurde dagegen unter Ambrisentan keine Nasenknochenhy­perplasie festgestellt. Wie die Erfahrung mit anderen Substanzen zeigt, ist die Hyperplasie der knöchernen Nasenmuscheln bei der Ratte eine bekannte Reaktion auf Nasenschleimhau­tentzündungen.

Bei der in-vitro -Prüfung von hochdosiertem Ambrisentan an Säugetierzellen war eine klastogene Wirkung zu beobachten. Bei Bakterien sowie in zwei in-vivo -Studien mit Nagetieren konnten keine mutagenen oder genotoxischen Wirkungen von Ambrisentan nachgewiesen werden.

In zweijährigen oralen Studien bei Ratten und Mäusen gab es keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential. Bei männlichen Ratten gab es lediglich bei der höchsten Dosierung einen geringen Anstieg an mamillären Fibroadenomen, einem gutartigen Tumor. Die systemische Exposition gegenüber Ambrisentan bei männlichen Ratten betrug in dieser Dosis (basierend auf der Steady-State-AUC) das 6fache der bei der klinischen Dosis von 10 mg/Tag erzielten systemischen Exposition.

In Toxizitäts- und Fertilitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung von Ambrisentan an männliche Ratten und Mäuse wurde ohne Sicherheitsmarge eine Atrophie der Hodentubuli beobachtet, die gelegentlich mit Aspermie einherging. Die Hodenveränderungen bildeten sich in der behandlungsfreien Beobachtungsphase nicht vollständig zurück. Dagegen wurden bei Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen und einer Exposition, die – gemessen anhand der AUC – um das 35fache über der beim Menschen lag, keine Hodenveränderungen nachgewiesen. Bei männlichen Ratten wurden bei keiner der untersuchten Dosen (bis zu 300 mg/kg KG/Tag) Auswirkungen von Ambrisentan auf die Beweglichkeit der Spermien beobachtet. Eine geringfügige (< 10 %) Abnahme des Anteils an morphologisch normalen Spermien wurde bei einer Dosierung von 300 mg/kg KG/Tag, aber nicht bei 100 mg/kg KG/Tag beobachtet (> das 9fache der klinischen Exposition von 10 mg/Tag beim Menschen). Die Auswirkung von Ambrisentan auf die männliche Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.

Ambrisentan hat sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen. Unter allen getesteten Dosen traten Fehlbildungen von Unterkiefer, Zunge und/oder Gaumen auf. Außerdem zeigte sich in der Studie mit Ratten eine erhöhte Inzidenz an Defekten des Septum interventriculare und/oder des Gefäßstamms, Fehlbildungen von Schilddrüse und Thymus, Ossifikation des Basisphenoidknochens sowie eine Lokalisation der Nabelschnurarterie auf der linken Seite der Harnblase statt auf der rechten Seite. Es besteht der Verdacht, dass Teratogenität zu den Klasseneffekten der ERAs gehört.

Die Verabreichung von Ambrisentan an Rattenweibchen von der Spätphase der Trächtigkeit bis zum Ende der Laktation führte zu unerwünschten Ereignissen in Form von Störungen des mütterlichen Verhaltens, verminderter Zahl überlebender Jungtiere und Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähig­keit bei den Nachkommen (mit der Feststellung kleiner Hoden bei der Autopsie) bei einer Exposition, die um das 3fache über der AUC bei der maximalen empfohlenen Dosis beim Menschen lag.

Bei jugendlichen Ratten, die während der postnatalen Tage 7 bis 26, 36 oder 62 (entsprechend in etwa dem Neugeborenen- bis späten Jugendalter beim Menschen) einmal täglich Ambrisentan oral erhielten, trat eine Abnahme des Hirngewichtes (-3 % bis –8 %) ohne morphologische oder neurologische Veränderungen auf, nachdem Atemgeräusche, Apnoe und Hypoxie beobachtet wurden. Diese Wirkungen traten bei einer AUC auf, die etwa 1,8– bis 7-fach höher war, als die Exposition von 10 mg beim Menschen. In einer weiteren Studie, in der 5 Wochen alte Ratten (entsprechend in etwa einem Alter von 8 Jahren beim Menschen) behandelt wurden, wurde eine Abnahme des Hirngewichtes nur bei einer sehr hohen Dosis bei männlichen Tieren beobachtet. Die verfügbaren nicht-klinischen Daten erlauben kein Verständnis der klinischen Relevanz dieses Ergebnisses bei Kindern, die jünger als 8 Jahre alt sind.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Volibris 2,5 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Volibris 5 mg und 10 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Allurarot-Aluminium-Komplex (E129)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

Volibris 2,5 mg Filmtabletten

2 Jahre

Volibris 5 mg und 10 mg Filmtabletten

5 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Volibris 2,5 mg Filmtabletten

Opake, weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesicherten Polypropylen Verschlüssen mit einem Heißsiegelver­schluss mit Polyethylen-Oberfläche.

Die Flaschen enthalten 30 Filmtabletten.

Volibris 5 mg und 10 mg Filmtabletten

PVC/PVDC/Alumi­niumfolie-Blisterpackungen.

Packungsgrößen mit Einzeldosis-Blisterpackungen von 10×1 oder 30×1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8. zulassungsnummer(n)

Volibris 2,5 mg Filmtabletten

EU/1/08/451/005

Volibris 5 mg Filmtabletten

EU/1/08/451/001

EU/1/08/451/002

Volibris 10 mg Filmtabletten

EU/1/08/451/003

EU/1/08/451/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. April 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Januar 2013