Voltaren Plus 50mg/50mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Voltaren® Plus 50 mg/50 mg Filmtabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Tablette enthält 50 mg Diclofenac-Natrium und 50 mg Codeinphosphat-Hemihydrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Enthält Macrogolglyce­rolhydroxyste­arat (Ph.Eur.), siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Voltaren Plus 50 mg/50 mg Filmtabletten sind hellrot, rund und beidseits schwach nach außen gewölbt. Auf einer Seite befindet sich eine tiefe Bruchrille. Auf der einen Seite der Bruchrille ist ein „P“ und auf der anderen Seite der Bruchrille ein „C“ sowie auf der Rückseite der Tablette ein „CG“ aufgedruckt. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Voltaren Plus wird angewendet bei Erwachsenen (ab 18 Jahren).

Zur Kurzzeitbehandlung (max. 2 Wochen) von:

– Starken Schmerzen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen wie Gonarthrosen.

– Starken und sehr starken Schmerzen nach chirurgischen Eingriffen.

– Tumorschmerzen, insbesondere bei Skelettbefall oder entzündlichem peritumoralen Ödem.

Hinweis

Die Anwendung von Voltaren Plus bei Reizzuständen degenerativer

Gelenkerkrankungen (Gonarthrosen) wurde in einer kontrollierten Studie über 7 Tage geprüft. Erfahrungen zur Wirksamkeit in diesem Anwendungsgebiet über den genannten Zeitraum hinaus liegen nicht vor.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Voltaren Plus wird in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung dosiert. Der empfohlene Dosisbereich für Erwachsene liegt bei 1–3 Filmtabletten pro Tag (entsprechend jeweils 50–150 mg Diclofenac-Natrium und Codeinphosphat pro Tag). Die einzelnen Gaben sollten mit einem Abstand von mindestens 6 Stunden erfolgen.

Die Tagesmaximaldosis von 3 Filmtabletten Voltaren Plus, entsprechend 150 mg Diclofenac-Natrium und 150 mg Codeinphosphat, sollte nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Die Einnahme nach den Mahlzeiten kann zu einer verzögerten Aufnahme der Wirkstoffe in die Blutbahn führen.

Die Filmtabletten sind deshalb bevorzugt vor den Mahlzeiten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen.

Voltaren Plus ist zur Kurzzeitanwendung (max. 2 Wochen) vorgesehen. Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Wenn innerhalb von 3 Tagen keine ausreichende Schmerzlinderung erzielt wird, sollte den Patienten/Betre­uungspersonen dazu geraten werden, einen Arzt aufzusuchen.

Nebenwirkungen können minimiert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Voltaren Plus ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Generell ist für ältere Patienten keine Anpassung der Dosierung notwendig (siehe Abschnitt 4.4). Aus medizinischen Gründen ist Vorsicht angezeigt, besonders bei älteren Patienten, die gebrechlich sind oder ein geringes Körpergewicht ha­ben.

Bestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder signifikante kardiovaskuläre Risikofaktoren

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen und unkontrollierter Hypertonie wird die Behandlung mit Voltaren Plus generell nicht empfohlen. Sollte eine Behandlung mit Voltaren Plus bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, unkontrollierter Hypertonie oder erheblichen kardiovaskulären Risikofaktoren notwendig werden, sollte dies nur nach sorgfältiger Abwägung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Voltaren Plus ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit Nierenschädigung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, deshalb können keine Aussagen über eine Dosierungsanpassung gemacht werden. Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist Vorsicht geboten, wenn Voltaren Plus eingesetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Voltaren Plus ist kontraindiziert bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit Leberschädigung wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, deshalb können auch keine Aussagen über eine Dosierungsanpassung gemacht werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist Vorsicht geboten, wenn Voltaren Plus eingesetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Voltaren Plus darf nicht angewendet werden:

– bei einer Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Morphin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– bei Patienten, bei denen Acetylsalicylsäure, nicht steroidale Antirheumatika (NSARs) oder andere Medikamente mit prostaglandin­synthesehemmen­der Wirkung Asthma, Angioödeme, Hautreaktionen oder Rhinitis, also von NSARs induzierte Kreuzreaktionen, auslösen können;

– bei Magen- oder Darmgeschwüren,

– bei Meläna oder Teerstuhl,

– bei ungeklärten Blutbildungs- und Blutgerinnungsstörun­gen,

– bei gastrointestinalen, zerebrovaskulären oder anderen aktiven Blutungen,

– bei gastrointestinalen Blutungen oder Perforationen in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSARs),

– bei bestehenden oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung),

– bei Atemversagen,

– bei akutem Asthmaanfall,

– bei Pneumonie,

– bei schwerer Nierenfunktion­sstörung,

– bei Leberfunktion­sstörung,

– bei Koma,

– während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6) sowie während der Geburt,

– bei Frauen während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6),

– bekannter Herzinsuffizienz (NYHA II–IV), ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4),

– bei Patienten, für die bekannt ist, dass sie vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind (siehe Abschnitt 4.4, Unterpunkt CYP2D6-Metabolismus),

– bei Patienten mit paralytischem Ileus (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche dürfen Voltaren Plus nicht einnehmen, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei gleichzeitiger Anwendung kann Diclofenac den Blutspiegel von Lithium, Digoxin oder Phenytoin erhöhen. Eine Kontrolle der Serum-Lithium-Spiegel ist nötig. Eine Kontrolle der Serum-Digoxin- und der Serum-Phenytoin-Spiegel wird empfohlen.

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten

NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva abschwächen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. exsikkierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers oder Angiotensin-II-Antagonisten mit einem Arzneimittel, das die Cyclooxigenase hemmt, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, führen, was gewöhnlich reversibel ist. Daher sollte eine Kombination nur mit Vorsicht angewendet werden, vor allem bei älteren Patienten. Die Patienten müssen zu einer adäquaten

Flüssigkeitse­innahme aufgefordert werden, und eine regelmäßige Kontrolle der

Nierenwerte sollte nach Beginn einer Kombinationsthe­rapie in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel, die bekanntermaßen Hyperkaliämie auslösen können

Die gleichzeitige Gabe von Voltaren Plus und kaliumsparenden Diuretika, Ciclosporin, Tacrolimus oder Trimethoprim kann zu einer Hyperkaliämie führen. Daher ist eine besondere Kontrolle der Serum-Kalium-Werte nötig.

Probenecid

Arzneimittel, die Probenecid enthalten, können die Ausscheidung von Diclofenac verzögern. Dadurch kann es zu einer Kumulation von Diclofenac mit Verstärkung seiner unerwünschten Wirkungen kommen.

CYP2C9-Inhibitoren

Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Verabreichung von Diclofenac und CYP2C9-Inhibitoren (z. B. Sulfinpyrazon und Voriconazol). Da der Abbau von Diclofenac gehemmt wird, kann es zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition und der Spitzen-Plasma-Konzentration von Diclofenac kommen.

CYP2C9-Induktoren

Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Anwendung von Diclofenac mit CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin.

Es kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasma-Konzentration und Exposition von Diclofenac kommen.

Antiphlogisti­ka/Antirheuma­tika

Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac mit anderen NSAR oder mit Glukokortikoiden erhöht das Risiko von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt, z. B. gastrointestinale Ulzera oder Blutungen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Voltaren Plus in Kombination mit NSAR, einschließlich COX-2-Hemmern, sollte vermieden werden.

Methotrexat

Vorsicht ist angezeigt, wenn NSAR weniger als 24 Stunden vor oder nach Gabe von Methotrexat angewandt werden, weil die Konzentration von Methotrexat im Blut ansteigen und damit seine toxische Wirkung zunehmen kann.

Ciclosporin und Tacrolimus

Die Wirkung von NSAR auf die renalen Prostaglandine kann die Nephrotoxizität von Ciclosporin und Tacrolimus erhöhen. Daher sollten NSAR bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin oder Tacrolimus in geringeren Dosen verabreicht werden.

Chinolon-Antibiotika

Vereinzelt wurde über zerebrale Krämpfe berichtet, die möglicherweise auf die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen und NSAR zurückzuführe­n waren.

Antikoagulanzien

NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Obwohl klinische Untersuchungen keine Anhaltspunkte dafür geben, dass Diclofenac die Wirkung blutgerinnungshem­mender Mittel beeinflusst, liegen Berichte über ein erhöhtes Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und blutgerinnungshem­menden Mitteln vor. Deshalb wird empfohlen, solche Patienten sorgfältig zu überwachen (Kontrolle des Gerinnungsstatus).

Thrombozyten-Aggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure und selektive SerotoninWiede­raufnahme-Hemmer (SSRI)

Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Antidiabetika

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Diclofenac zusammen mit oralen Antidiabetika angewendet werden kann, ohne deren klinische Wirkung zu beeinflussen. Jedoch gibt es vereinzelt Berichte von hypoglykämischen oder hyperglykämischen Effekten, die Dosisänderungen der Antidiabetika während der Anwendung von Diclofenac erforderlich machten. Deswegen wird bei gleichzeitiger Anwendung vorsichtshalber eine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Antidepressiva

Bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern, wie zum Beispiel Tranylcypromin, kann es zu einer Verstärkung der zentralnervösen Wirkungen und zu anderen Nebenwirkungen in nicht vorhersehbarem Ausmaß kommen. Voltaren Plus sollte daher erst zwei Wochen nach dem Ende einer Therapie mit MAO-Hemmern angewendet werden.

Unter trizyklischen Antidepressiva (Imipramin, Amitriptylin) sowie Opipramol kann eine codeinbedingte Atemdepression verstärkt werden.

Sonstiges

ZNS-Sedativa

Die gleichzeitige Anwendung von Codein und anderen zentraldämpfenden Pharmaka kann zu einer Verstärkung der sedierenden und atemdepressiven Wirkung führen. Codein vermindert zusammen mit Alkohol die psychomotorische Leistungsfähigkeit stärker als die Einzelkomponenten.

Partielle Opioidagonisten/-antagonisten

Die Wirkung von Schmerzmitteln wird verstärkt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit partiellen Opioidagonisten/-antagonisten, wie zum Beispiel Buprenorphin, Pentacozin, ist eine Wirkungsabschwächung von Voltaren Plus möglich.

Metabolische Enzyme

Patienten, die CYP2D6– und CYP3A4-Enzyminhibitoren anwenden, können ein verringertes Ansprechen auf Codein zeigen. Arzneimittel, die starke Inhibitoren der Codein-O-Demethylierung (CYP2D6), wie Chinidin und Paroxetin, oder moderate CYP2D6-Inhibitoren wie Duloxetin und Terbinafin, sind, können die

Plasmakonzentra­tionen der Codein-Metaboliten Morphin und Morphin-6-Glucuronid herabsetzen (siehe Abschnitt 5.2).

Enzyminduktoren, wie Phenobarbital und Rifampicin, können die metabolischen Enzyme induzieren und dadurch die Plasmakonzentra­tionen von Codein erniedrigen. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die hauptsächlich die Codein-N-Demethylierung (CYP3A4) induzieren, können die Plasmakonzentra­tionen von Norcodein, dem inaktiven Metaboliten von Codein, erhöhen.

Laborergebnisse

Codein kann die Erhöhung von Amylasen und Lipasen im Plasma bedingen infolge der Möglichkeit von Codein Spasmen des Sphincter Oddi auszulösen. Die Bestimmung dieser Enzymkonzentra­tionen kann für einige Zeit nach der Anwendung von OpiatAgonisten unzuverlässig sein.

Cimetidin

Cimetidin und andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel beeinflussen, können die Wirkung von Voltaren Plus verstärken. Unter Morphinbehandlung wurde eine Hemmung des Morphinabbaus mit konsekutiv erhöhten Plasmakonzentra­tionen beobachtet. Für Codein ist eine solche Wechselwirkung nicht auszuschließen.

Colestipol und Colestyramin

Diese Wirkstoffe können eine Verzögerung oder eine Abnahme der DiclofenacResor­ption herbeiführen. Daher wird empfohlen, Diclofenac mindestens 1 Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach Anwendung von Colestipol/Co­lestyramin anzuwenden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Voltaren Plus ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Für Codein gibt es verschiedene Hinweise auf signifikant erhöhte Fehlbildungsraten bei einer Anwendung im ersten Trimenon der Schwangerschaft (Missbildungen des Respirationstrak­tes, leichte Erhöhung von Spaltbildungen an Gaumen und Lippen). Im dritten Trimenon kann eine Therapie mit Codein zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen (bei Abbruch der Therapie vor der Geburt auch beim Fetus) führen, so dass eine Anwendung auch im dritten Trimenon kontraindizier­t ist.

Während der Schwangerschaft, bei nahender Geburt oder drohender Frühgeburt darf Voltaren Plus aufgrund des arzneilich wirksamen Bestandteils Codein nicht angewendet werden, weil Codein die Plazentaschranke passiert und beim Neugeborenen zu Atemdepression führen kann (Neugeborene sind gegenüber Opioiden besonders empfindlich).

Die Hemmung der Prostaglandin­synthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandin­synthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandin­synthesehemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu embryofetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte lnzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandin­synthesehemmer erhielten.

Ab der 20. Schwanger­schaftswoche kann die Anwendung von Diclofenac ein durch eine fötale Nierenfunktion­sstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaf­tstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat.

Voltaren Plus sollte nicht von Frauen angewendet werden, die versuchen schwanger zu werden.

Während des dritten Schwangerschaf­tstrimenons können alle Prostaglandin­synthesehemmer:

– den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

fortschreiten kann (siehe oben).

– die Mutter und das Kind am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:

thrombozytenag­gregationshem­mender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

verlängerten Geburtsvorganges.

Stillzeit

Diclofenac geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (nach oralen Tagesdosen von 150 mg bis ca. 0,1 mg/l).

Codein darf während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei normalen therapeutischen Dosen können Codein und sein aktiver Metabolit in der Muttermilch in sehr geringen Konzentrationen vorhanden sein und es ist unwahrscheinlich, dass der gestillte Säugling nachteilig beeinflusst wird. Dennoch können bei Frauen, die vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind, höhere Konzentrationen des aktiven Metaboliten Morphin in der Muttermilch vorkommen und in sehr seltenen Fällen kann dies zu Symptomen einer Opioidvergiftung beim Säugling bis hin zum Tod führen.

Fertilität

Die Anwendung von Voltaren Plus kann, wie die Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxigenase/Pros­taglandinsynthe­se hemmen, die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Voltaren Plus in Betracht gezogen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Voltaren Plus kann gelegentlich zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel oder vereinzelt auch Sehstörungen hervorrufen. Deshalb kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeugs und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von NW werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Bei den folgenden unerwünschten Arzneimittelwir­kungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosisabhängig und interindividuell unterschiedlich sin­d.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbes­chwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis und Verschlimmerung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet.

Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.

Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen übereinstimmend auf ein erhöhtes Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (beispielsweise Herzinfarkt oder Schlaganfall) hin, das mit der Anwendung von Diclofenac assoziiert ist, insbesondere bei einer hohen Dosis (150 mg täglich) und bei Langzeitanwendung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Schnellfreisetzende orale Darreichungsformen von Diclofenac können eine erhöhte Magen-Darm-Unverträglichkeit aufweisen. Dies gilt insbesondere für die Kombination mit Codein.

Für unerwünschte Arzneimittelwir­kungen der Post-Marketing-Phase kann die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden. Daher wurde diese als nicht bekannt kategorisiert.

Herzerkrankungen

Gelegentlich*: Herzklopfen, Schmerzen in der Brust, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt Nicht bekannt: Tachykardie1, Synkope1, orthostatische Hypotonie2, Bradykardie2, Kounis-Syndrom

* Die Häufigkeit gibt die Daten aus Langzeitbehandlung mit hohen Dosierungen (150 mg/Tag) wieder.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Störungen der Blutbildung (Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Anämie, Panzytopenie), hämolytische Anämie. Erste Anzeichen können sein: Fieber, Halsschmerzen, oberflächliche Wunden im Mund, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Selten bis sehr selten: Hämolytische Anämie

Bei der Langzeittherapie sollte das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz

Häufig: Erregung, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Benommenheit und Schwindel

Selten bis sehr selten: Sensibilitätsstörun­gen, Gedächtnisstörun­gen, Desorientierung, Krämpfe, Zittern, Schlaganfall, Störungen der Geschmacksempfin­dung

In Einzelfällen wurde unter der Anwendung von Diclofenac die Symptomatik einer aseptischen Meningitis mit Nackensteifigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber oder Bewusstseinstrübung beobachtet. Prädisponiert scheinen Patienten mit Autoimmunerkran­kungen (systemischem Lupus erythematodes, Mischkollagenosen) zu sein.

Nicht bekannt: Agitation1, Nervosität1, Halluzinationen1, verwirrter Zustand1, Hypothermie1, Euphorie2, Dysphorie2, erhöhter intrakranieller Druc­k2

Bei höheren Dosen oder bei empfindlichen Patienten können dosisabhängig die visuomotorische Koordination verschlechtert und Sehstörungen verstärkt sein bzw. eine Atemdepression und Euphorie auftreten.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Orientierungslo­sigkeit, psychotische Reaktionen, Depression, Reizbarkeit, Angstgefühle, Albträume, Schlaflosigkeit

Augenerkrankungen

Selten bis sehr selten: Sehstörungen (Verschwommen- oder Doppeltsehen), Myosis2

Erkrankungen des Ohrs oder Labyrinths

Häufig: Schwindel (Vertigo)

Selten bis sehr selten: Tinnitus und reversible Hörstörungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Kurzatmigkeit, Mundtrockenheit

Selten: Asthma (einschließlich Atemnot)

Sehr selten: Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

Sehr häufig: Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Obstipation, ebenso geringfügige Magen-Darm-Blutverluste, die in Ausnahmefällen eine Blutarmut verursachen können

Häufig: Dyspepsie, Blähungen, Bauchkrämpfe, Appetitverlust, Anorexie sowie Magenoder Darmgeschwüre, u. U. mit Blutung und Durchbruch

Gelegentlich: Hämatemesis, Meläna oder blutiger Durchfall

Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome das Arzneimittel abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen.

Selten bis sehr selten: Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Glossitis, Ösophagusläsionen, Gastritis, diaphragmaartige intestinale Strikturen, Mundtrockenheit, Beschwerden im Unterbauch (z. B. Colitis, hämorrhagische Enterokolitis und Exazerbation einer Colitis ulcerosa oder eines Morbus Crohn), Pankreatitis

Nicht bekannt : Ischämische Kolitis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Periphere Ödeme, besonders bei Patienten mit hohem Blutdruck oder eingeschränkter Nierenfunktion

Selten bis sehr selten: Nierengewebsschädi­gungen (interstitielle Nephritis, Papillennekrose), die mit akuter Nierenfunktion­sstörung (Niereninsuffi­zienz), Proteinurie und/oder Hämaturie einhergehen können.

In Einzelfällen kann es zu einem nephrotischen Syndrom kommen.

Die Nierenfunktion sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Nicht bekannt: Harnretention1, inadäquate Ausschüttung von antidiuretischem

Hormon2, Ureterspasmus2

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt : Verminderte Libido2

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Überempfindlichke­itsreaktionen wie Hautausschlag und Hautjucken Gelegentlich: Urtikaria, Alopezie

Selten bis sehr selten: Exantheme, Ekzeme, Erytheme, Erythema multiforme, Photosensibili­sierung, Purpura einschließlich allergischer Purpura und schwere Verlaufsformen von Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Erythrodermie), Exfoliative dermatitis

Nicht bekannt: Hyperhidrose1

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Nicht bekannt: Asthenie1, Muskelsteifigkeit2

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Selten bis sehr selten: Gewichtszunahme

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von NSAR eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus der NSAR. Wenn während der Anwendung von Diclofenac Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/an­tibiotische Therapie vorliegt.

Gefäßerkrankungen

Selten bis sehr selten: Hypertonie, Vaskulitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Codein kann insbesondere bei Einzeldosen über 60 mg die Spannung der glatten Muskulatur erhöhen.

Nicht bekannt: Unwohlsein1, Schwellung1

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Schwere Überempfindlichke­itsreaktionen (anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen). Sie können sich äußern als: Gesichtsödem, Angioödem, Zungenschwellung, Kehlkopfschwellung mit Einengung der Luftwege, schwere Bronchospasmen, Luftnot mit und ohne Blutdruckabfall, Herzjagen, Blutdruckabfall bis zum bedrohlichen Schock.

Beim Auftreten einer dieser Erscheinungen, die schon bei Erstanwendung vorkommen können, ist das Arzneimittel nicht mehr einzunehmen und sofort ärztliche Hilfe erforderlich.

Selten: Schwere Allergien

Bei hohen therapeutischen Dosen oder bei Intoxikation können Synkopen und Blutdruckabfall sowie insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lungenfunktion­sstörungen Lungenödeme auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhung der Serum-Transaminasen (SGOT und SGPT).

Gelegentlich: Leberschäden, akute Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht (sehr selten sehr schwer [fulminant] verlaufend, auch ohne Prodromalsymptome).

Die Leberwerte sollen regelmäßig kontrolliert werden.

Sehr selten: Lebernekrose, Leberversagen

Nicht bekannt : Gallenkolik2

1

2

Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen wurden im Rahmen der Postmarketing-Phase von Voltaren Plus aus Spontanberichten und Literaturfällen gesammelt. Da diese Nebenwirkungen freiwillig berichtet werden, ist es nicht möglich die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Daher wurde diese als nicht bekannt kategorisiert. Die Liste zeigt auch unerwünschte Arzneimittelwir­kungen, die nicht im Zusammenhang mit einer Einnahme von Voltaren Plus, aber mit anderen Codein-haltigen Arzneimitteln berichtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Diclofenac: Als Symptome einer Überdosierung können zentralnervöse Störungen, wie Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Bewusstseinse­intrübung bis Bewusstlosigkeit, Hyperventilation, bei Kindern auch myoklonische Krämpfe, auftreten. Des Weiteren kann es zu Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen kommen. Ferner sind das Auftreten von gastrointestinalen Blutungen sowie Funktionsstörungen der Leber und Nieren möglich.

Codein: Das Charakteristikum der Überdosierung ist die extreme Atemdepression. Die Symptome gleichen weitgehend der Morphinvergiftung mit extremer Somnolenz bis zu Stupor und Koma, meist verbunden mit Myosis, oft mit Verwirrtheit, flacher Atmung, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Harn- und Stuhlverhalten. Zyanose, Hypoxie, kalte Haut, Ataxie, Skelettmuskel-Tonusverlust und Areflexie kommen vor, manchmal Lungenödem, Bradykardie, Blutdruckabfall und teilweise oder vollständige Obstruktion der Atemwege, und gelegentlich – vor allem bei Kindern – Krämpfe ohne weitere Symptome.

Bei schwerer Überdosierung können Apnoe, Kreislaufkollaps, Herzstillstand und Tod auftreten.

b) Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot gegen Diclofenac existiert nicht.

Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch unter Kontrolle der Vitalfunktionen. Die Behandlung von Komplikationen wie Hypotonie, Niereninsuffizienz, Krämpfe, gastrointestinale Reizungen und Atemdepression ist unterstützend und ebenfalls symptomatisch.

Spezifische Maßnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion sind für die Elimination von NSAR wegen ihrer hohen Proteinbindung wahrscheinlich nicht hilfreich.

Die Wirkung von Codein kann mit Opiatantagonisten, wie z. B. Naloxon, aufgehoben werden.

Die Gabe von Naloxon muss wiederholt werden, da die Wirkungsdauer von Codein länger ist als die von Naloxon. Wenn Naloxon nicht eingesetzt werden kann, sind symptomatische Maßnahmen, vor allem stabile Seitenlagerung, Beatmung und Schockbehandlung indiziert.

Weitere Maßnahmen siehe Rote Liste®, Signaturverzeichnis C 85.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Codein in Kombination mit Diclofenac, ATC-Code: N02AA59

Voltaren Plus ist die Kombination von schnellfreiset­zendem Diclofenac-Natrium, einem sehr wirksamen peripher angreifenden Antirheumatikum/An­tiphlogistikum, sowie von Codeinphosphat, einem vorwiegend zentral wirkenden Analgetikum.

Wirkmechanismus

Diclofenac-Natrium

Diclofenac ist ein nicht steroidales Antiphlogisti­kum/Antirheuma­tikum, das sich über die Prostaglandin­synthesehemmung in den üblichen tierexperimentellen

Entzündungsmodellen als wirksam erwies. Beim Menschen reduziert Diclofenac

entzündlichbedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber. Ferner hemmt Diclofenac die ADP- und kollageninduzierte Plättchenaggre­gation.

Codeinphosphat

Codein ist ein zentral wirksames schwaches Analgetikum. Codein entfaltet seine Wirkung über μ-Opioidrezeptoren, obwohl Codein eine schwache Affinität zu diesen Rezeptoren aufweist, und seine analgetische Wirkung beruht auf der Umwandlung zu Morphin. Codein hat sich, insbesondere in Kombinationen mit anderen Analgetika wie z. B. Paracetamol, bei akuten nozizeptiven Schmerzen als wirkungsvoll erwiesen.

Durch den unterschiedlichen Angriffspunkt der beiden Bestandteile dieser Kombination addiert sich die analgetische Wirkung, weshalb Voltaren Plus sich besonders zur Behandlung von starken und sehr starken Schmerzen bei degenerativen Gelenkerkrankungen, nach chirurgischen Eingriffen sowie bei malignen Erkrankungen eignet.

Zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Voltaren Plus bei der Behandlung von Schmerzen bei degenerativen Gelenkerkrankungen, z. B. der Gonarthrose, wurde eine doppelblinde, multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppen­studie an 238 Patienten mit stark schmerzhafter dekompensierter Gonarthrose durchgeführt. Primäres Ziel der Studie war es, die Überlegenheit von Voltaren Plus (3-mal täglich 1 Tablette) im Vergleich zu Diclofenac alleine (3-mal täglich 50 mg) in Bezug auf die Zeit bis zum Wirkeintritt, definiert als Reduktion der Schmerzintensität um min. 30 % des maximalen Schmerzes, zu zeigen. Unter der Behandlung mit Voltaren Plus zeigte sich bei 24,8 % der Patienten ein Behandlungserfolg am Tag 1, gegenüber 19,3 % in der Diclofenac-Vergleichsgruppe. Dieser statistisch signifikante Behandlungsun­terschied vergrößerte sich bis zum Tag 6 weiter auf 61,8 % der mit Voltaren Plus-Behandelten im Vergleich zu 51,6 % der mit Diclofenac Behandelten.

Die Analyse der unerwünschten Ereignisse in der Studie ergab in der Voltaren-Plus-Gruppe eine im Vergleich zur Diclofenac-Gruppe höhere Zahl an Nebenwirkungen (34 % versus 19 % der Patienten) und eine höhere Abbruchquote aufgrund von Nebenwirkungen (5,3 % versus 0,9 % der Patienten). Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen, gefolgt von zentralnervösen Beschwerden, allgemein körperlichen Beschwerden sowie von Muskel- und Gelenkbeschwerden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Diclofenac-Natrium

Resorption

In Voltaren Plus liegt Diclofenac-Natrium in einer schnellfreiset­zenden Formulierung vor. Nach oraler Anwendung von Voltaren Plus werden maximale Plasmaspiegel von Diclofenac im Mittel innerhalb einer Stunde erreicht.

Verteilung

Diclofenac ist zu 99,7 % an Serumproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin (99,4 %). Das Verteilungsvolumen beträgt 0,12–0,17 l/kg.

Diclofenac tritt in die Synovialflüssigkeit über. Dort werden die Höchstkonzentra­tionen 2–4 Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmawerte gemessen. Die Eliminationshal­bwertszeit aus der Synovialflüssigkeit beträgt 3–6 Stunden.

Bereits zwei Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist die Wirkstoffkonzen­tration in der Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 Stunden lang höher.

Diclofenac wurde in geringfügiger Konzentration (100 ng/ml) in der Muttermilch einer stillenden Frau nachgewiesen. Die ausgeschiedene Menge, die ein Säugling beim Trinken der Muttermilch aufnimmt, ist vernachlässigbar und äquivalent einer Tagesdosis von 0,03 mg/kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.6).

Biotransformation

Die Metabolisierung von Diclofenac erfolgt rasch und fast vollständig.

Die Metaboliten sind bekannt. Die Biotransformation erfolgt teilweise durch Glukuronidierung der unveränderten Wirksubstanz, hauptsächlich aber durch ein- und mehrfache Hydroxylierung, die zur Bildung mehrerer phenolischer Metaboliten (3'-Hydroxy-, 4'-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4',5-Dihydroxy- und 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac) führt, die dann weitgehend an Glukuronsäure konjugiert werden. Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind pharmakologisch wirksam, allerdings wesentlich geringer als Diclofenac.

Elimination

Die Elimination von Diclofenac aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 + 56 ml/min.

Die terminale Halbwertszeit beträgt 1–2 Stunden.

Auch vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1 bis 3 Stunden. Eine wesentlich längere Halbwertszeit hat der praktisch inaktive Metabolit 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac.

Weniger als 1 % der Wirksubstanz wird in unveränderter Form renal eliminiert. Als Metaboliten werden ca. 60 % der applizierten Dosis im Urin, der Rest über die Galle in den Fäzes ausgeschieden.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die Pharmakokinetik von Diclofenac bleibt auch bei wiederholter Verabreichung unverändert.

Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungsinter­valle tritt keine Kumulation ein. Relevante Unterschiede von Resorption, Metabolismus und Ausscheidung, bedingt durch das Alter der Patienten, sind nicht beobachtet worden.

Untersuchungen nach einmaliger i.v.-Gabe von Diclofenac-Natrium sprechen dafür, dass bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht mit einer Kumulation der unveränderten Wirksubstanz zu rechnen ist. Dagegen lassen die genannten Untersuchungen erwarten, dass es bei stark eingeschränkter Nierenfunktion nach mehrfacher Gabe von Diclofenac-Natrium zu einer Zunahme der Metabolitenkon­zentration im Plasma kommt, ohne dass dies nach derzeitiger Erkenntnis klinisch fassbare Auswirkungen hat.

Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, Leberzirrhose ohne portale Dekompensation) verlaufen die Kinetik und der Metabolismus wie bei Patienten mit gesunder Leber.

Linearität/Nicht-Linearität

Diclofenac zeigt eine dosisproportionale Pharmakokinetik im Dosierungsbereich zwischen 25 und 150 mg. Bei zunehmender Dosierung von Diclofenac wurde eine proportionale Zunahme von Cmax und AUC auch im Niedrig-Dosisbereich zwischen 12,5 und 50 mg berichtet.

Codeinphosphat

Resorption

Nach oraler Gabe von Voltaren Plus wird Codein rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler Gabe durchschnittlich 70 %.

Maximale Plasmakonzentra­tionen (um 93 ng/ml) wurden nach etwa 1 Stunde erreicht (orale Gabe, 60 mg Codeinbase, 11 männliche junge Probanden).

Die Eiweißbindung liegt unter 10 %.

Verteilung

Codein tritt in den fetalen Kreislauf über.

In der Muttermilch werden nach Einnahme hoher Codeindosen pharmakologisch relevante Konzentrationen erreicht.

Codein und sein aktiver Metabolit Morphin wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Jedoch können bei Frauen, die vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind, höhere Konzentrationen des aktiven Metaboliten Morphin in der Muttermilch vorkommen, was in sehr seltenen Fällen zu Symptomen einer Opioidvergiftung beim Säugling bis hin zum Tod führen kann. Deshalb ist Voltaren Plus während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Biotransformation

Codein wird in der Leber bei großen interindividuellen Unterschieden extensiv metabolisiert. Hauptmetaboliten im Plasma sind Morphin, Norcodein und die Morphin- und Codeinkonjugate, wobei die Konjugatkonzen­trationen wesentlich höher als die Ausgangssubstanzen liegen. Patienten ohne funktionales CYP2D6-Gen können Codein nicht in Morphin umwandeln. Dies bedingt möglicherweise eine schwächere analgetische Wirkung. Die Ausprägung der Phänotypen für CYP2D6 ist in verschiedenen ethnischen Gruppen unterschiedlich (siehe Abschnitt 4.4).

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit von Codein liegt bei gesunden Erwachsenen zwischen 3 und 5 Stunden, bei niereninsuffi­zienten zwischen 9 und 18 Stunden. Auch im Alter ist die Elimination verlangsamt.

Die Ausscheidung erfolgt vor allem renal in Form von Morphin- und Codeinkonjugaten. Etwa 10 % Codein werden unverändert ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Codein zeigt eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Bei zunehmender Dosierung von Codeinphosphat wurde eine proportionale Zunahme von Cmax und AUC im Dosisbereich zwischen 15 und 60 mg berichtet.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Nach wiederholter Anwendung therapeutischer Dosen bleibt die Pharmakokinetik des Wirkstoffes Codeinphosphat unverändert. Eine signifikante Akkumulation des Wirkstoffes tritt nicht auf.

Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit von 12 Probanden ergab nach oraler Applikation von Voltaren Plus 50 mg/50 mg Filmtabletten für Diclofenac und Codein:

Angabe als Mittelwerte und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegel­verläufe von Diclofenac und Codein in einem KonzentrationsZeit-Diagramm:

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Die Prüfung auf akute Toxizität von Diclofenac an verschiedenen Tierspezies hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben. Vergiftungssymptome siehe Abschnitt 4.9.

Für Codein wurde bei Untersuchungen der akuten Toxizität die orale LD50 bei verschiedenen Tierspezies mit 237–640 mg/kg bestimmt. Klinisch ist für den Erwachsenen bei einer Gesamtdosis von 0,5–1 g Codeinbase mit toxischen Erscheinungen zu rechnen, bei Kindern ab Dosierungen von 2 mg/kg Codeinbase.

Akute orale LD50 und Potenzierungsstu­dien mit Voltaren Plus an Mäusen, Ratten und Affen führten zu Ulkusperforation, Verklebungen im Abdomen sowie Blutungen in der Magenschleimhaut.

Chronische Toxizität

Die chronische Toxizität von Diclofenac wurde an Ratten, Hunden und Affen untersucht. Im toxischen Bereich – unterschiedlich nach Spezies ab Dosen über 0,5 bzw. 2,0 mg/kg – traten Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt und dadurch ausgelöste Folgeerscheinungen wie Peritonitis, Anämie und Leukozytose auf.

Subchronische und chronische Toxizitätsstudien mit Voltaren Plus in Dosierungen von oral 1,2 und 4 mg/kg an Ratten verursachten weder Todesfälle noch offensichtliche Symptome noch klinisch-chemische oder hämatologische Veränderungen. Unter der oralen Verabreichung von 6 mg oder 12 mg Voltaren Plus/kg an Ratten wurden klinische Symptome, klinisch-chemische, hämatologische und pathologische Veränderungen festgestellt, wie sie im Zusammenhang mit der Bildung eines Ulcus ventriculi bekannt sind; vereinzelt kam es zum Exitus letalis.

Zusätzlich wurde bei einigen männlichen Ratten unter der oralen Dosis von 12 mg Voltaren Plus/kg eine leichte Proliferation der Milchdrüse beobachtet.

Im Tierexperiment wurde eine Verstärkung der gastrointestinalen Reizwirkung der Kombination gegenüber den Einzelstoffen gefunden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Eine mutagene Wirkung von Diclofenac erscheint aufgrund von Ergebnissen aus In-vitro- und In-vivo- Tests ausgeschlossen. Untersuchungen zur Kanzerogenität an der Ratte ergaben keine Anhaltspunkte für tumorerzeugende Wirkungen.

Codein wurde nur unzureichend bezüglich Mutagenität geprüft. Bisherige Untersuchungen ergaben jedoch keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial. Tests mit der Kombination wurden nicht durchgeführt.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Codein. Bei Mäusen traten dosisabhängig vermehrt Hyperplasien des Follikelepithels der Schilddrüse auf.

Reproduktionsto­xikologie

Das embryotoxische Potenzial von Diclofenac wurde an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) untersucht. Fruchttod und Wachstumsretar­dierung traten bei Dosen im maternal-toxischen Bereich auf. Missbildungen wurden nicht beobachtet.

Tragzeit und Dauer des Geburtsvorgangs wurden durch Diclofenac verlängert. Eine nachteilige Wirkung auf die Fertilität wurde nicht festgestellt. Dosen unterhalb der maternal-toxischen Grenze hatten keinen Einfluss auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen.

Für Codein gibt es Hinweise auf ein teratogenes/em­bryotoxisches Potenzial. Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität der Kombination liegen nicht vor.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Calciumhydrogen­phosphat, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Hyprolose, Macrogolglyce­rolhydroxyste­arat (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Maisstärke, Hypromellose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Tal­kum

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

18 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchdrückpackungen zu 10, 20 und 100 Filmtabletten.

Klinikpackung: 200 (10 × 20) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Novartis Pharma GmbH

90327 Nürnberg

Hausadresse:

Roonstraße 25

90429 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273–0

Telefax: (09 11) 273–12 653

Internet/E-Mail:

Medizinischer Infoservice:

Telefon: (09 11) 273–12 100 (Mo – Fr 8:00 Uhr bis 18:00 Uhr)

Telefax: (09 11) 273–12 160

E-Mail:

Internet:

8.    zulassungsnummer

13935.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Juli 1992

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Juli 2006

10.    stand der information

Dezember 2022