Vyxeos liposomal (vorher known as Vyxeos) - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 44 mg Daunorubicin und 100 mg Cytarabin.

Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 2,2 mg/ml Daunorubicin und 5 mg/ml Cytarabin, im

Molverhältnis 1:5 in fester Kombination in Liposomen verkapselt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Violettes Lyophilisat.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Vyxeos liposomal ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter therapieassozi­ierter akuter myeloischer Leukämie (t-AML) oder AML mit Myelodysplasi­eassoziierten Veränderungen (AML-MRC).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Vyxeos liposomal sollte unter Aufsicht eines in der Anwendung von chemotherapeu­tischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes eingeleitet und überwacht werden.

Vyxeos liposomal hat eine andere Dosierung als Daunorubicin-Injektionen und Cytarabin-Injektionen und darf nicht gegen andere Daunorubicin- und/oder Cytarabin-haltige Produkte ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Vyxeos liposomal wird anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten nach folgendem Schema dosiert:

Tabelle 1: Dosierungsschema

Therapie	Dosierungsschema
Erste Induktion	Daunorubicin 44 mg/m2und Cytarabin 100 mg/m2an den Tagen 1, 3 und 5
Zweite Induktion	Daunorubicin 44 mg/m2und Cytarabin 100 mg/m2an den Tagen 1 und 3
Konsolidierung	Daunorubicin 29 mg/m2und Cytarabin 65 mg/m2an den Tagen 1 und 3

Empfohlenes Dosierungsschema für die Remissionsinduk­tion

Das empfohlene Dosierungsschema für Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg/m2, intravenös über 90 Minuten angewendet, ist:

an den Tagen 1, 3 und 5 als erster Zyklus der Induktionstherapie. an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Induktionstherapie, falls erforderlich.

Ein nachfolgender Induktionszyklus kann bei denjenigen Patienten angewendet werden, die keine Krankheitspro­gression und keine inakzeptable Toxizität zeigen. Zum Erreichen eines normal erscheinenden Knochenmarks kann mehr als ein Induktionszyklus erforderlich sein. Die Beurteilung des Knochenmarks nach der Erholung vom vorigen Zyklus der Induktionstherapie entscheidet darüber, ob ein weiterer Induktionszyklus erforderlich ist. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert oder bis die Erkrankung fortschreitet bis zu einem Maximum von 2 Induktionszyklen.

Empfohlenes Dosierungsschema , für die Konsolidierung

Der erste Konsolidierun­gszyklus sollte 5 bis 8 Wochen nach Beginn der letzten Induktion angewendet werden.

Das empfohlene Dosierungsschema für Vyxeos liposomal 29 mg/65 mg/m2, intravenös über 90 Minuten angewendet, ist:

an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Konsolidierun­gstherapie, falls erforderlich.

Eine Konsolidierun­gstherapie wird für Patienten empfohlen, die eine Remission erreicht haben und die eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von > 500/gl und eine Thrombozytenzahl von > 50.000/gl ohne inakzeptable Toxizität erreicht haben. Bei Patienten, die innerhalb von 5 bis 8 Wochen nach Beginn der ersten Konsolidierung keine Krankheitspro­gression und keine inakzeptable Toxizität zeigen, kann anschließend eine weitere Konsolidierung durchgeführt werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert oder bis die Erkrankung fortschreitet bis zu einem Maximum von 2 Konsolidierun­gszyklen.

Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung

Die Patienten sollten auf hämatologische Reaktionen und Toxizitäten überwacht werden.

Falls nötig, sollte die Anwendung verzögert oder dauerhaft abgesetzt werden, wie unten beschrieben.

Die Patienten können gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt werden. Vor der Einleitung von Vyxeos liposomal sollte eine anti-hyperurikämische Therapie (z. B. Allopurinol) in Betracht gezogen werden.

Überempfindlichke­it

Bei leichten Überempfindlichke­itssymptomen (z. B. leichtes Hitzegefühl, Hautausschlag, Juckreiz) sollte die Behandlung abgebrochen und der Patient überwacht werden, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen. Sobald die Symptome abgeklungen sind, sollte die Behandlung langsam wieder aufgenommen werden. Dabei sollte die Infusionsrate halbiert und Diphenhydramin (20–25 mg) sowie Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden.

Bei mäßigen Überempfindlichke­itssymptomen (z. B. mäßiger Hautausschlag, Hitzegefühl, leichte Atemnot, Brustkorbbeschwer­den) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20–25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte Vyxeos liposomal in der gleichen Dosis und Infusionsrate mit Prämedikation gegeben werden.

Bei schweren/leben­sbedrohlichen Überempfindlichke­itssymptomen (z. B. eine den Einsatz von Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, Bronchodilata­tionstherapie erfordernde Atemnot, generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20–25 mg) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt, sollten zusätzlich Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nicht wieder aufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal ist dauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Versäumte Dosis

Wenn eine geplante Dosis von Vyxeos liposomal versäumt wird, sollte die Dosis so schnell wie möglich gegeben und der Dosierungsplan unter Beibehaltung des Behandlungsin­tervalls entsprechend angepasst werden.

Kardiotoxizität

Vor Beginn der Behandlung wird eine Beurteilung der Herzfunktion empfohlen, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko für kardiale Toxizität. Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Kardiomyopathie entwickeln, sollte die Behandlung mit Vyxeos liposomal abgesetzt werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [CrCL] 60 ml/min bis 89 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung [C-G]) oder mäßig (CrCL 30 ml/min bis 59 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCL 15 ml/min bis 29 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankung. Vyxeos liposomal sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit einem Bilirubinspiegel kleiner oder gleich 50 |imol/l ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt keine Erfahrung mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen, die zu einem Bilirubinspiegel von mehr als 50 gmol/l führen. Vyxeos liposomal sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei Kindern im Alter von 0–18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Vyxeos liposomal ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es darf nicht intramuskulär, intrathekal oder subkutan angewendet werden.

Vyxeos liposomal wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten angewendet. Um das Risiko einer Gewebsnekrose zu vermeiden, sollte darauf geachtet werden, dass keine Paravasate entstehen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Schwere Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile in der Vorgeschichte.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Andere Daunorubicin- und/oder Cytarabin-haltige Produkte

Vyxeos liposomal darf nicht mit anderen Daunorubicin und/oder Cytarabin-haltigen Arzneimitteln ausgetauscht oder abgewechselt werden. Aufgrund erheblicher Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern unterscheiden sich die Empfehlungen für die Dosis und das Dosierungsschema von Vyxeos liposomal von denen für Daunorubicinhy­drochlorid-Injektionen, Cytarabin-Injektionen, Daunorubicincitrat-Liposomen-Injektionen und Cytarabin-Liposomen-Injektionen. Der Arzneimittelname und die Dosis müssen vor der Anwendung überprüft werden, um Dosierungsfehler zu vermeiden.

Schwere Myelosuppression

Schwere Myelosuppression (einschließlich tödlicher Infektionen und hämorrhagischer Ereignisse) wurde bei Patienten nach der Anwendung einer therapeutischen Dosis von Vyxeos liposomal berichtet. Schwere oder tödliche hämorrhagische Ereignisse, einschließlich tödlicher Blutungen des Zentralnerven­systems (ZNS), die mit einer schweren Thrombozytopenie einhergehen, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Vyxeos liposomal behandelt wurden. Vor Therapiebeginn sollten die Blutwerte beurteilt werden. Während der Behandlung mit Vyxeos liposomal sollten die Patienten sorgfältig auf mögliche klinische Komplikationen durch Myelosuppression überwacht werden. Aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von Vyxeos liposomal kann die Zeit bis zur Erholung der ANC und der Thrombozyten verlängert sein und eine zusätzliche Überwachung erfordern.

Solange eine starke Neutropenie besteht, können prophylaktisch Antiinfektiva (einschließlich antibakterieller Mittel, Virostatika und Antimykotika) gegeben werden, bis sich der ANC-Wert auf 500/gl oder höher erholt hat. Beim Auftreten von myelosuppressiven Komplikationen sollten geeignete unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden, z. B. Antiinfektiva, koloniestimuli­erende Faktoren oder Transfusionen. Die Blutwerte sollten bis zur Erholung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität ist ein bekanntes Risiko einer Anthracyclinbe­handlung. Eine vorherige Therapie mit Anthracyclinen (dies schließt auch die Patienten ein, die zuvor die empfohlenen maximalen kumulierten Dosen von Doxorubicin oder Daunorubicinhy­drochlorid erhalten haben), eine vorbestehende Herzerkrankung (einschließlich einer beeinträchtigten Herzfunktion), eine frühere Strahlentherapie des Mediastinums oder die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Produkten kann das Risiko einer durch Daunorubicin induzierten Herztoxizität erhöhen.

Nicht-liposomales Daunorubicin in kumulierten Gesamtdosen von > 550 mg/m2 wurden mit einer erhöhten Inzidenz von behandlungsbe­dingter kongestiver Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht. Bei Patienten, die eine Strahlentherapie des Mediastinums erhalten haben, scheint dieser Grenzwert niedriger (400 mg/m2) zu sein. Der Zusammenhang zwischen der kumulierten Vyxeos liposomal-Dosis und dem Risiko einer kardialen Toxizität wurde nicht bestimmt. Die kumulierte Gesamtexposition gegenüber Daunorubicin ist in der Tabelle unten beschrieben.

Tabelle 2: Kumulierte Exposition gegenüber Daunorubicin pro Vyxeos

liposomal-Therapiezyklus

Therapie	Daunorubicin pro Dosis	Anzahl Dosen pro Zyklus	Daunorubicin pro Zyklus
Erste Induktion	44 mg/m2	3	132 mg/m2
Zweite Induktion	44 mg/m2	2	88 mg/m2
Einzelne Konsolidierung	29 mg/m2	2	58 mg/m2

Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn die Herzfunktion mittels Elektrokardiogramm (EKG) und einer quantitativen Radionuklidven­trikulographi­e/Herzbinnenrau­mszintigraphie (MUGA) oder einer Echokardiographie (ECHO) zu beurteilten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte kardiale Toxizität. Die Herzfunktion sollte engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion sollte die Behandlung mit Vyxeos liposomal abgebrochen werden, es sei denn, der Vorteil einer eingeleiteten oder fortgesetzten Behandlung überwiegt das Risiko (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Schwangerschaf­tswarnung/gebärfähi­ge Frauen

Die Patientinnen sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Vyxeos liposomal eine Schwangerschaft zu vermeiden. Männliche Patienten und gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und nach der letzten Dosis von Vyxeos liposomal noch 6 Monate lang eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Überempfindlichke­itsreaktionen

Mit Daunorubicin und Cytarabin sind schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen berichtet worden.

Bei mäßigen Überempfindlichke­itssymptomen (z. B. mäßiger Ausschlag, Hitzegefühl, leichte Atemnot, Brustkorbbeschwer­den) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20–25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte Vyxeos liposomal mit der gleichen Dosis und Infusionsrate und mit Prämedikation gegeben werden.

Bei schweren/leben­sbedrohlichen Überempfindlichke­itssymptomen (z. B. eine den Einsatz von Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, eine Bronchodilata­tionstherapie erfordernde Atemnot, generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20–25 mg) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt, sollten zusätzlich Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nicht wieder aufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal ist dauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Gewebsnekrose

Daunorubicin wurde mit lokaler Gewebsnekrose an Paravasationsste­llen des Arzneimittels in Verbindung gebracht. In klinischen Studien mit Vyxeos liposomal trat 1 Paravasation­sereignis auf, es wurde jedoch keine Nekrose beobachtet. Es sollte darauf geachtet werden, dass bei der Gabe von Vyxeos liposomal keine Paravasation entsteht. Vyxeos liposomal darf nur intravenös angewendet werden. Es darf nicht intramuskulär, intrathekal oder subkutan angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beurteilung der Leber- und Nierenfunktion

Eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion kann das mit Daunorubicin und Cytarabin assoziierte Toxizitätsrisiko erhöhen. Es wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion vor der Gabe von Vyxeos liposomal und regelmäßig während der Behandlung mittels konventioneller klinischer Labortests zu beurteilen. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit prätherapeutischen Serum-Bilirubinwerten > 50 gmol/l. mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder mit terminaler Nierenerkrankung. Vyxeos liposomal sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion nur dann angewendet werden. wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.2).

Labortests

Vyxeos liposomal kann eine Hyperurikämie infolge einer schnellen Lyse der leukämischen Zellen hervorrufen. Der Harnsäurespiegel im Blut sollte überwacht und im Falle einer Hyperurikämie eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Wilson-Krankheit oder andere kupferbedingte Erkrankungen in der Vorgeschichte

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Kupfergluconat. was 14 mg elementarem Kupfer entspricht. Bei Patienten mit Wilson-Krankheit oder einer anderen kupferbedingten Erkrankung in der Vorgeschichte sollte Vyxeos liposomal nur angewendet werden. wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 6.1). Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer akuten Kupfertoxizität ist Vyxeos liposomal abzusetzen.

Immunsuppresso­rische Wirkungen/Erhöhte Infektionsanfällig­keit

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch Chemotherapeutika immungeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Bei Patienten, die Vyxeos liposomal erhalten, muss eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen angewendet werden; allerdings ist ein vermindertes Ansprechen auf diese Impfstoffe möglich.

Gastrointestinale Mukositis und Diarrhö

Es ist zu berücksichtigen, dass die Aufnahme von oraler Begleitmedikation durch die häufig in Verbindung mit einer intensiven Chemotherapie auftretende gastrointestinale Mukositis und/oder Diarrhö erheblich beeinflusst werden kann.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mit Vyxeos liposomal wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Abgabe von Daunorubicin und Cytarabin in der liposomalen Formulierung von Vyxeos liposomal sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen verringern, da die systemischen freien Wirkstoffkonzen­trationen von Daunorubicin und Cytarabin viel niedriger sind als bei Anwendung der nicht-liposomalen Formulierung.

Kardiotoxische Wirkstoffe

Die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Wirkstoffen kann das Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen. Die Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten, die zuvor Doxorubicin erhalten haben, erhöht das Risiko einer Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4). Vyxeos liposomal darf nicht in Kombination mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen angewendet werden, sofern die Herzfunktion des Patienten nicht engmaschig überwacht wird.

Hepatotoxische Wirkstoffe

Hepatotoxische Arzneimittel können die Leberfunktion beeinträchtigen und die Toxizität erhöhen. Da Daunorubicin von der Leber metabolisiert wird, können durch Begleittherapien hervorgerufene Veränderungen der Leberfunktion den Metabolismus, die Pharmakokinetik, die therapeutische Wirksamkeit und/oder die Toxizität von Vyxeos liposomal beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Wenn Vyxeos liposomal zusammen mit hepatoxischen Mitteln verabreicht wird, sollte die Leberfunktion häufiger überwacht werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen/Empfängnis­verhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Therapie mit Vyxeos liposomal nicht schwanger werden. Gebärfähige Frauen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie oder ihr männlicher Partner eine Behandlung erhalten. Gebärfähige Frauen sollten erst dann behandelt werden, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist.

Gebärfähige Frauen sollten vor Beginn der Therapie mit Vyxeos liposomal einen Schwangerschaf­tstest durchführen. Männer mit gebärfähigen Sexualpartnerinnen und gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung und nach der letzten Dosis von Vyxeos liposomal noch 6 Monate lang eine wirksame Verhütung anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Schwangeren vor. Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkmechanismus sollte Vyxeos liposomal nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung und rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fetus (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Vyxeos liposomal schwanger wird, muss sie über die potenziellen Risiken für den Fetus informiert werden. In jedem Fall werden eine kardiologische Untersuchung und ein Blutbild bei Feten und Neugeborenen empfohlen, deren Mütter während der Schwangerschaft behandelt wurden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vyxeos liposomal in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern durch Vyxeos liposomal sollte Müttern geraten werden, während der Vyxeos liposomal-Therapie nicht zu stillen.

Fertilität

Präklinische Befunde deuten darauf hin, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Vyxeos liposomal beeinträchtigt werden kann (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Vyxeos liposomal hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Vyxeos liposomal wurde über Ermüdung und Schwindelgefühl berichtet. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (UAWs) waren Überempfindlichkeit einschließlich Ausschlag (66,9 %), febrile Neutropenie (63,5 %), Ödem (52,3 %), Diarrhö/Kolitis (49,9 %), Mukositis (49,9 %), Ermüdung (46,4 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,5 %), Abdominalschmerz (36,3 %), verminderter Appetit (33,9 %), Husten (33,9 %), Kopfschmerz (32,3 %), Schüttelfrost (31,2 %), Arrhythmie (30,4 %), Fieber (29,6 %), Schlafstörungen (25,1 %) und Hypotonie (23,7 %).

Die schwerwiegendsten und am häufigsten auftretenden UAWs waren Infektion (58,7 %), Kardiotoxizität (18,7 %) und Blutung (13,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der Tabelle unten sind die UAWs in der entsprechenden Kategorie und mit der höchsten Häufigkeit aufgeführt, wie sie in den der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurden.

Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zur Klassifikation von UAWs der Schweregrade 3–5 ist eine umfassende Liste beim NCI unter NCI CTCAE verfügbar. Die Toxizität wird mit spezifischen Parametern je nach betroffenem Organsystem als leicht (Grad 1), mäßig (Grad 2), schwer (Grad 3) oder lebensbedrohlich (Grad 4) eingestuft. Zur Bezeichnung eines Todesfalls wird für einige der Kriterien „Tod“ (Grad 5) verwendet.

Tabelle 3: UAWs, die in klinischen Studien bei den mit Vyxeos liposomal behandelten Patienten (n = 375) berichtet wurden

Systemorganklasse	UAWs/Häufigkeit (%)	UAWs der Schweregrade 3–5/Häufigkeit (%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig Infektion (78,1)	Sehr häufig Infektion (58,7)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig Febrile Neutropenie (63,5) Häufig Thrombozytopenie (4,5) Neutropenie (3,7) Anämie (3,2)	Sehr häufig Febrile Neutropenie (62,4) Häufig Thrombozytopenie (3,7) Neutropenie (3,5) Anämie (2,1)
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr häufig Überempfindlichkeit (einschließlich Ausschlag) (66,9)	Häufig Überempfindlichkeit (einschließlich Ausschlag) (9,1)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Häufig Tumorlyse-Syndrom (7,5)	Häufig Tumorlyse-Syndrom (2,7)
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufig Schlafstörungen (25,1) Angstgefühl (17,3) Delir (15,5)	Häufig Delir (2,4) Gelegentlich Schlafstörungen (0,5)
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig Kopfschmerz (32,3) Schwindelgefühl (23,2)	Häufig Kopfschmerz (1,1) Gelegentlich Schwindelgefühl (0,8)
Augenerkrankungen	Sehr häufig Sehverschlechterung (10,4)	Gelegentlich Sehverschlechterung (0,3)
Herzerkrankungen	Sehr häufig Kardiotoxizität (72) Arrhythmie3 (30,4) Brustkorbschmer­z (17,6)	Sehr häufig Kardiotoxizität (18,7) Häufig Arrhythmiea (4,3) Brustkorbschmerz (1,9)
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig Blutung (69,1) Hypotonie (23,7) Hypertonie (17,3)	Sehr häufig Blutung (13,1) Häufig Hypertonie (6,9) Hypotonie (4,5)

Systemorganklasse	UAWs/Häufigkeit (%)	UAWs der Schweregrade 3–5/Häufigkeit (%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig Dyspnoe (36,5) Husten (33,9) Pleuraerguss (13,9)	Sehr häufig Dyspnoe (13,1) Gelegentlich Pleuraerguss (0,8)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig Übelkeit (51,7) Diarrhö/Kolitis (49,9) Mukositis (49,9) Obstipation (42,7) Abdominalschmerz (36,3) Appetit vermindert (33,9) Erbrechen (27,7) Häufig Dyspepsie (9,6)	Häufig Diarrhö/Kolitis (6,1) Abdominalschmerz (2,9) Mukositis (2,1) Appetit vermindert (1,6) Obstipation (1,1) Übelkeit (1,1) Gelegentlich Dyspepsie (0,5) Erbrechen (0,3)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Sehr häufig Pruritus (17,3) Hyperhidrosis (10,1) Häufig Nächtliche Schweißausbrüche (8,3) Alopezie (3,2) Gelegentlich Palmar-plantares Erythrodysästhe­siesyndrom (0,8)	Gelegentlich Hyperhidrosis (0,3)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,5)	Häufig Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (5,1)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig Niereninsuffizienz (10,4)	Häufig Niereninsuffizienz (6,4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erab reichungsort	Sehr häufig Ödem (52,3) Ermüdung (46,4) Schüttelfrost (31,2) Fieber (29,6)	Sehr häufig Ermüdung (10,4) Häufig Fieber (3,2) Ödem (2,7) Gelegentlich Schüttelfrost (0,3)

a Die Gruppenbezeichnung Arrhythmie beinhaltet Vorhofflimmern, Bradykardie, und die am häufigsten berichtete Arrhythmie war Tachykardie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Wegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Neutropenie waren Infektionen verschiedener Art sehr häufige UAWs. In der klinischen Studienpopulation waren Pneumonie, Sepsis und Bakteriämie die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden Infektions-UAWs. Die Inzidenz von

Infektionsere­ignissen betrug 78,1 %; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Infektionsere­ignissen betrug 73,1 %; die Inzidenz von schwerwiegenden Infektionsere­ignissen betrug 28,5 %; die Inzidenz von Infektionen, die zu einem Therapieabbruch führten, betrug 0,5 %. Die Inzidenz tödlicher Infektionen betrug 6,9 %. Die aufgetretenen tödlichen Infektionen waren Sepsis und Pneumonie (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen

Wegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Thrombozytopenie wurden in den klinischen Studien verschiedene Blutungsereignisse beobachtet. Das häufigste Blutungsereignis war Epistaxis, und die Mehrzahl dieser Ereignisse wurde als nicht schwerwiegend betrachtet (29,1%). Die Inzidenz von Blutungsereignissen betrug 69,1%; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Blutungsereignissen betrug 67,2%; die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen betrug 5,6%; die Inzidenz von Blutungsereig­nissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0. Die Inzidenz von tödlichen Blutungsereignissen betrug 2,1%. Schwerwiegende oder tödliche Blutungsereignisse, einschließlich tödlicher Blutungen des Zentralnerven­systems (ZNS), die mit einer schweren Thrombozytopenie einhergehen, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Vyxeos liposomal behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiotoxizität

In den klinischen Studien mit Vyxeos liposomal wurden Fälle von Kardiotoxizität beschrieben. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden UAWs waren verminderte Auswurffraktion und kongestives Herzversagen. Kardiotoxizität ist ein bekanntes Risiko einer Anthracyclinbe­handlung. Die Inzidenz aller Kardiotoxizitätse­reignisse betrug 72,0%; die Inzidenz nicht schwerwiegender Kardiotoxizitätse­reignisse betrug 68,5 %; die Inzidenz schwerwiegender Kardiotoxizitätse­reignisse betrug 9,1%; die Inzidenz von Kardiotoxizitätse­reignissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0,5%. Die Inzidenz tödlicher Kardiotoxizitätse­reignisse betrug 0,5%. Herzstillstand wurde als ein tödliches Ereignis berichtet; bei dem Patienten waren Thrombozytopenie und Neutropenie aufgetreten, die zum Herzstillstand beitrugen (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichke­it

In den klinischen Studien mit Vyxeos liposomal waren Überempfindlichke­itsreaktion sehr häufige UAWs. Die am häufigsten berichtete Überempfindlichke­its-UAW war Ausschlag, und die Mehrzahl dieser Ereignisse war nicht schwerwiegend (38,9%). Die Inzidenz aller Überempfindlichke­itsereignisse betrug 66,9%; die Inzidenz nicht schwerwiegender Überempfindlichke­itsereignisse betrug 66,4%, davon waren 38,9% Ausschlag. Die Inzidenz schwerwiegender Überempfindlichke­itsereignisse betrug 1,1%; die Häufigkeit von Überempfindlichke­itsereignissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0. Die Häufigkeit von tödlichen Überempfindlichke­itsereignissen betrug 0 (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es gibt keine spezifischen Erfahrungen im Umgang mit Überdosierungen bei Patienten. Im Falle einer Überdosierung wird eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen von Vyxeos liposomal erwartet, und bis zur Genesung des Patienten ist eine unterstützende Behandlung (einschließlich Antiinfektiva, Blut- und Blutplättchen­transfusionen, koloniestimuli­erender Faktoren und gegebenenfalls Intensivpflege) angezeigt. Der Patient ist im Therapieverlauf sorgfältig auf Anzeichen von Kardiotoxizität zu überwachen und je nach klinischer Indikation entsprechend unterstützend zu behandeln.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Kombinationen von antineoplastischen Mitteln, ATC-Code: L01XY01.

Wirkmechanismus

Vyxeos liposomal ist eine liposomale Formulierung einer festen Kombination von Daunorubicin und Cytarabin im Molverhältnis 1:5. Es hat sich in vitro und in vivo gezeigt, dass ein Molverhältnis von 1:5 die synergistische Antitumoraktivität bei AML maximiert.

Daunorubicin hat eine antimitotische und zytotoxische Aktivität. Diese basiert auf der Bildung von Komplexen mit DNA, einer Hemmung der Topoisomerase-II-Aktivität, einer Hemmung der DNA-Polymerase-Aktivität, einer Beeinflussung der Regulation der Genexpression und der Produktion von DNA-schädigenden freien Radikalen.

Cytarabin ist ein zellzykluspha­senspezifisches antineoplastisches Mittel, das nur während der S-Phase der Zellteilung wirkt. Intrazellulär wird Cytarabin in Cytarabin-5-Triphosphat (Ara-CTP) umgewandelt, den aktiven Metaboliten. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig bekannt, Ara-CTP wirkt anscheinend vor allem durch eine Hemmung der DNA-Synthese. Der Einbau in die DNA und RNA könnte ebenfalls zur Zytotoxizität von Cytarabin beitragen. Cytarabin ist zytotoxisch für proliferierende Säugetierzellen in Kultur.

Vyxeos liposomal-Liposomen weisen eine verlängerte Plasma-Halbwertszeit nach intravenöser Infusion auf. Dabei bleiben mehr als 99% des Daunorubicins und des Cytarabins im Plasma in den Liposomen verkapselt. Vyxeos liposomal gibt über einen längeren Zeitraum eine synergistische Kombination von Daunorubicin und Cytarabin an Leukämiezellen ab. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Vyxeos liposomal-Liposomen im Knochenmark akkumulieren und in hoher Konzentration verbleiben und dort bevorzugt intakt in einem aktiven Umfließungsprozess von Leukämiezellen aufgenommen werden. Bei leukämietragenden Mäusen werden die Liposomen in stärkerem Maße von Leukämiezellen aufgenommen als von normalen Knochenmarkzellen. Nach der Internalisierung werden die Vyxeos liposomal-Liposomen abgebaut. Dabei werden Daunorubicin und Cytarabin in der intrazellulären Umgebung freigesetzt, wodurch die Arzneimittel ihre synergistische antineoplastische Wirkung entfalten können.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei Erwachsenen zur Behandlung neu diagnostizierter AML wurde in einer kontrollierten klinischen Studie (Studie 301) beurteilt.

Studie 301 bei Patienten mit unbehandelter Hochrisiko-AML

Die Studie 301 war eine randomisierte, multizentrische, offene, Parallelgruppen-Überlegenheit­sstudie der Phase 3, in der Vyxeos liposomal gegenüber einer Standardkombination von Cytarabin und Daunorubicin (7+3) bei 309 Patienten im Alter von 60 bis 75 Jahren mit unbehandelter Hochrisiko-AML beurteilt wurde. Patienten mit den folgenden AML-Subtypen wurden in die Studie aufgenommen: therapieassoziierte (t-AML),Myelodysplasie-AML (MDS AML) und chronische myelomonozytäre Leukämie-AML (CMMoL AML) mit dokumentierter Vorgeschichte von MDS oder CMMoL vor der Transformation zu AML, und de novo- AML mit den für Myelodysplasie charakteristischen Veränderungen des Karyotyps (nach den WHO-Kriterien 2008).

Die Studie umfasste 2 Phasen: 1) Behandlungsphase, in der die Patienten bis zu 2 Induktions- und 2 Konsolidierun­gszyklen erhielten, und 2) eine Nachsorge-Phase, die 30 Tage nach dem letzten Induktions- oder Konsolidierun­gszyklus begann und bis zu 5 Jahre nach der Randomisierung andauerte. Die Anzahl der Induktionen und Konsolidierungen, die ein Patient erhielt, war davon abhängig, ob ein vollständiges Ansprechen (CR: Complete Response) oder ein vollständiges Ansprechen mit unvollständiger Erholung (CRi: Complete Response with incomplete recovery) erreicht wurde, was anhand einer Beurteilung des Knochenmarks bestätigt wurde. Nur in den klinischen Studien wurde Vyxeos liposomal als 100 Einheiten/m2/Tag

(entspricht 44 mg/100 mg/m2) intravenös über 90 Minuten verabreicht, und zwar im ersten Induktionszyklus an den Tagen 1, 3 und 5 sowie bei Patienten, die eine zweite Induktion benötigten, an den Tagen 1 und 3. Für Patienten, die im ersten Induktionszyklus keine CR oder CRi erreichten, wurde eine zweite Induktion sehr empfohlen. Für Patienten, die eine Reduktion des Blasten-Anteils von mehr als 50% erreichten, war sie obligatorisch. Eine Post-Remissionstherapie mit hämatopoetischer Stammzelltran­splantation (HSCT) wurde entweder anstelle oder nach einer Konsolidierungs-Chemotherapie erlaubt. Bei Konsolidierun­gszyklen wurde die Vyxeos liposomal-Dosis an den Tagen 1 und 3 auf 65 Einheiten/m2/Tag (entspricht 29 mg/65 mg/m2), nur in klinischen Studien, verringert. Im 7+3-Arm bestand die erste Induktion aus Cytarabin 100 mg/m2/Tag an den Tagen 1 bis 7 durch kontinuierliche Infusion und Daunorubicin 60 mg/m2/Tag an den

Tagen 1, 2 und 3, während in der zweiten Induktion und der Konsolidierung Cytarabin an den Tagen 1 bis 5 und Daunorubicin an den Tagen 1 und 2 gegeben wurde.

Es wurden 153 Patienten dem Vyxeos liposomal-Arm und 156 Patienten dem 7+3-Kontrollarm randomisiert zugewiesen. Das mediane Alter der randomisierten Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 60–75 Jahre); 61% waren männlich und 88% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0–1. Bei Therapiebeginn hatten 20% t-AML, 54% hatten AML mit einer vorhergehenden hämatologischen Erkrankung und 25% hatten de novo AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen; 34% waren zuvor mit einer hypomethylierenden Substanz wegen MDS behandelt worden; 54% hatten einen ungünstigen Karyotyp.

Die demographischen Merkmale und die prätherapeutischen Charakteristika der Erkrankung waren im Allgemeinen zwischen den Studienarmen ausgewogen. Eine FLT3-Mutation wurde bei 15% (43/279) der getesteten Patienten und NPM1-Mutation bei 9% (25/283) der Patienten identifiziert.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, gemessen vom Datum der Randomisierung bis zum Tod durch beliebige Ursache. Für Vyxeos liposomal konnte in der ITT-Population eine Überlegenheit im Gesamtüberleben gegenüber dem 7+3-Behandlungsschema mit Vergleichspräparat gezeigt werden (Abbildung 1). Die mediane Überlebenszeit für den Vyxeos liposomal-Behandlungsarm betrug 9,56 Monate, im Vergleich zu 5,95 Monaten für den 7+3-Behandlungsarm (Hazard-Ratio = 0,69, 95%-KI = 0,52, 0,90, zweiseitiger Log-Rank-Test p = 0,005).

Die Gesamtrate der HSCT betrug 34% (52/153) im Vyxeos liposomal-Arm und 25% (39/156) im Kontrollarm.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben, ITT-Population

Tabelle 4: Wirksamkeitser­gebnisse für die Studie 301

	Vyxeos liposomal N = 153	7+3 N = 156
Gesamtüberleben
Medianes Überleben, Monate (95%-KI)	9,56 (6,60, 11,86)	5,95 (4,99, 7,75)
Hazard-Ratio (95%-KI)	0,69 (0,52, 0,90)
p-Wert (2-seitig)a	0,005
Ereignisfreies Überleben
Medianes Überleben, Monate (95%-KI)	2,53 (2,07, 4,99)	1,31 (1,08, 1,64)
Hazard-Ratio (95%-KI)	0,74 (0,58, 0,96)
p-Wert (2-seitig)a	0,021
Vollständige Ansprechrate
CR, n (%)	57 (37)	40 (26)
Odds-Ratio (95%-KI)	1,69 (1,03, 2,78)
p-Wert (2-seitig)b	0,040
CR + CRi, n (%)	73 (48)	| 52 (33)
Odds-Ratio (95%-KI)	1,77 (1,11, 2,81)
p-Wert (2-seitig)b	0,016

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR= Vollständiges Ansprechen; CRi= Vollständiges Ansprechen mit unvollständiger Erholung

a p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test, mit Stratifikation nach Alter und AML-Subtyp

b p-Wert aus stratifiziertem Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Stratifikation nach Alter und AML-Subtyp

60-Monate-Nachverfolgung

Die Rate des Gesamtüberlebens nach 60 Monaten war im Behandlungsarm mit Vyxeos liposomal höher (18%) als im 7+3-Behandlungsarm (8%); die Hazard-Ratio betrug 0,70, 95-%-KI = 0,55; 0,91.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vyxeos liposomal eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in AML gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin, angewendet als Vyxeos liposomal, wurde bei erwachsenen Patienten untersucht, die eine Dosis von Daunorubicin 44 mg/m2 und Cytarabin 100 mg/im2 als 90-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1, 3 und 5 erhielten. Die Pharmakokinetik jedes Arzneimittels wurde anhand der Gesamtkonzentra­tionen im Plasma (d. h. verkapseltes plus nicht verkapseltes Arzneimittel) bestimmt. Nach der am Tag 5 verabreichten Dosis betrug die mittlere (% Variationskoef­fizient [VK]) maximale Plasmakonzentration (Cmax) für Daunorubicin 26,0 mcg/ml (32,7%) und für Cytarabin 62,2 mcg/ml (33,7%). Die mittlere (% VK) Fläche unter der Kurve (AUC) während eines Dosierintervalls für Daunorubicin betrug 637 mcg.h/ml (38,4%) und für Cytarabin 1.900 mcg.h/ml (44,3%).

Wenn Daunorubicin und Cytarabin als Bestandteile von Vyxeos liposomal gegeben werden, scheinen die Liposomen ihre Gewebeverteilung und Eliminierungsraten zu steuern. Während die nicht liposomalen Arzneimittel deutlich unterschiedliche Clearances (CL), Verteilungsvolumina (V) und terminale Halbwertszeiten (t1/2) haben, bewirkt Vyxeos liposomal, dass diese pharmakokinetischen Parameter sich angleichen.

Das Akkumulationsver­hältnis betrug 1,3 für Daunorubicin und 1,4 für Cytarabin. Es gab keine Hinweise auf zeitabhängige Kinetik oder größere Abweichungen von der Dosisproporti­onalität im Bereich von 1,3 mg/3 mg pro m2 bis 59 mg/134 mg pro m2 (0,03– bis 1,3-Faches der empfohlenen Dosis).

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (% VK) für Daunorubicin beträgt 6,6 l (36,8%) und für Cytarabin 7,1 l (49,2%). Die Plasmaprotein­bindung wurde nicht untersucht.

Metabolismus und Biotransformation

Ähnlich wie nicht liposomales Daunorubicin und Cytarabin werden nach der Freisetzung aus den Vyxeos liposomal-Liposomen sowohl Daunorubicin als auch Cytarabin im Körper weitgehend metabolisiert. Daunorubicin wird überwiegend durch hepatische und nichthepatische Aldo-Keto-Reduktase und Carbonyl-Reduktase zum aktiven Metaboliten Daunorubicinol katalysiert. Cytarabin wird durch Cytidin-Desaminase zu dem inaktiven Metaboliten 1-ß (beta)-D-arabinofurano­syluracil (AraU) metabolisiert. Anders als nicht liposomales Daunorubicin und Cytarabin, die rasch zu den jeweiligen Metaboliten verstoffwechselt werden, sind Daunorubicin und Cytarabin nach Vyxeos liposomal-Verabreichung freie Basen, die in Liposomen verkapselt sind. Die Plasmakonzentra­tions-Zeit-Profile von 13 bis 26 Patienten, die Vyxeos liposomal 100 Einheiten/m2 (dies entspricht 44 mg/m2 Daunorubicin und 100 mg/m2 Cytarabin) an den Tagen 1, 3 und 5 erhielten, zeigen, dass das mittlere AUClast-Verhältnis von Metabolit:Mut­tersubstanz für Daunorubicinol zu Daunorubicin 1,79% und für AraU zu Cytarabin 3,22% betrug, was unter den normalerweise für nicht liposomale Produkte berichteten Werten liegt, die bei etwa 40–60% für Daunorubicinol-zu-Daunorubicin und etwa 80% für AraU-zu-Cytarabin liegen. Die niedrigeren Prozentsätze des Metabolit:Mut­tersubstanz Verhältnisses nach der Vyxeos liposomal-Gabe deuten darauf hin, dass der größte Teil des gesamten Daunorubicins und Cytarabins im Blutkreislauf in den Vyxeos liposomal-Liposomen eingeschlossen ist, wo sie für Arzneimittel metabolisierende Enzyme nicht zugänglich sind.

Elimination

Vyxeos liposomal weist eine verlängerte Halbwertszeit (% VK) von 31,5 h (28,5%) für Daunorubicin und 40,4 h (24,2%) für Cytarabin auf, wobei > 99% des Daunorubicins und Cytarabins im Plasma in den Liposomen verkapselt bleiben. Die Clearance (% VK) beträgt 0,16 l/h (53,3%) für Daunorubicin und 0,13 l/h (60,2%) für Cytarabin.

Die Harnausscheidung von Daunorubicin und Daunorubicinol macht 9% der verabreichten Daunorubicin-Dosis aus. Die Harnausscheidung von Cytarabin und AraU macht 71% der verabreichten Cytarabin-Dosis aus.

Besondere Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, Body-Mass-Index und die Leukozytenzahl haben keine klinisch wichtige Wirkung auf die Daunorubicin- bzw. Cytarabin-Gesamtexposition nach Anpassung der Dosis anhand der Körperoberfläche.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten wurden nicht genügend PK-Daten erhoben, um Schlussfolgerungen ziehen zu können.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Vyxeos liposomal bei Patienten im Alter von > 85 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik des Gesamt-Daunorubicins und Gesamt-Cytarabins war bei Patienten mit Bilirubin-Werten < 50 |imol/l nicht verändert. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Bilirubin-Werten > 50|imol/l ist nicht bekannt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wie eine populationsphar­makokinetische Analyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien an Patienten zeigte, wurde hinsichtlich der Clearance von Daunorubicin oder Cytarabin kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit vorbestehender leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (60 ml/min > bis < 89 ml/min Kreatinin-Clearance [CrCL] bei leicht eingeschränkter, und 30 ml/min > bis < 59 ml/min Kreatinin-Clearance [CrCL]bei mäßig eingeschränkter Funktion) im Vergleich zu Patienten mit prätherapeutisch normaler Nierenfunktion (CrCL > 90 ml/min) beobachtet. Die möglichen Auswirkungen einer schweren Nierenfunktion­sstörung (CrCL 15 ml/min > bis < 29 ml/min, C-G) und einer terminalen Nierenerkrankung auf die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin in Vyxeos liposomal-Form sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die Toxizität von Vyxeos liposomal bei wiederholter Gabe wurde in zwei zyklischen Studien mit intravenöser Infusion und 28-tägigen Erholungsphasen an Ratten und Hunden getestet. Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen von Vyxeos liposomal traten bei allen getesteten Dosierungen auf (niedriger bis nicht vorhandener Sicherheitsabstand bei den systemischen Expositionen), sie entsprachen im Allgemeinen den für nicht liposomales Daunorubicin und/oder Cytarabin bekannten Wirkungen, hauptsächlich gastrointestinale und hämatologische Toxizität. Obwohl in diesen Studien die Parameter des zentralen Nervensystems (ZNS) und des kardiovaskulären Systems eingeschlossen wurden, war aufgrund der beobachteten Morbidität und Mortalität eine zusammenfassen­deBeurteilung der Sicherheitsphar­makologie von Vyxeos liposomal nicht möglich. Vyxeos liposomal enthält Daunorubicin, das für sein hohes Kardiotoxizitätspo­tenzial bekannt ist, und Cytarabin, das bekanntlich mit ZNS-Toxizität assoziiert ist.

Studien zur Karzinogenität, Mutagenität und Reproduktionsto­xizität wurden mit Vyxeos liposomal nicht durchgeführt.

Während Cytarabin kein Karzinogen ist, ist Daunorubicin ein mögliches Karzinogen. Daher kann Vyxeos liposomal mit karzinogenem Potential assoziiert sein. Sowohl Daunorubicin als auch Cytarabin sind genotoxisch wirksam, daher kann Vyxeos liposomal genotoxisch wirken.

Eine hohe Inzidenz an Brusttumoren wurde etwa 120 Tage nach einer einmaligen intravenösen Gabe von Daunorubicin bei Ratten beobachtet (bei etwa der 1,7-fachen humantherapeu­tischen Dosis, bezogen auf mg/m2). Daunorubicin war in vitro mutagen (Ames-Assay, V79-Hamsterzellen-Assay) sowie klastogen in vitro (CCRF-CEM humane Lymphoblasten) und in vivo (SCE (Schwesterchromatid-Austausch) -Assay im Knochenmark der Maus).

Cytarabin war in vitro mutagen und klastogen (Chromosomena­berrationen und Schwesterchromatid-Austausch in menschlichen Leukozyten) und in vivo klastogen (Chromosomena­berrationen und Schwesterchromatid-Austausch im Knochenmark von Nagern, Maus-Micronucleus-Test). Cytarabin bewirkte in vitro die Transformation von Embryozellen des Hamsters und H-43-Zellen der Ratte.

Cytarabin wirkte klastogen auf Meiosezellen.

Sowohl Daunorubicin als auch Cytarabin zeigten einzeln getestet in tierexperimentellen Studien teratogene und embryotoxische Wirkungen. Darüber hinaus verursachte Daunorubicin bei Hunden Hodenatrophie und totale Aplasie der Samenzellen in den Samenleitern, während Cytarabin Fehlbildungen des Spermienkopfes bei Mäusen verursachte. Eine Einzeldosis Cytarabin, die am Tag 14 der Trächtigkeit verabreicht wurde, reduzierte die pränatale und postnatale Hirngröße und verursachte eine dauerhafte Beeinträchtigung der Lernfähigkeit.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])

Wie die Untersuchung der Risiken für die Umwelt gezeigt hat, ist nicht zu erwarten, dass Vyxeos liposomal persistierend, bioakkumulierbar oder umwelttoxisch ist.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Colfoscerilstearat

1,2-Distearoyl-sn-glycero(3)phos­pho(3)-sn-glycerol

Cholesterol

Kupfer(II)-D-gluconat

Trolamin (zur pH-Einstellung)

Sucrose

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

30 Monate

Stabilität der rekonstituierten Suspension in der Durchstechflasche

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ist für einen Zeitraum von 4 Stunden nachgewiesen, wenn sie aufrecht stehend bei 2°C bis 8°C aufbewahrt wird.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, dass aufgrund des beim Öffnen/bei der Rekonstitution/Ver­dünnung angewendeten Verfahrens das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung ausgeschlossen werden kann.

Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Stabilität der verdünnten Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraum von 4 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, dass aufgrund des beim Öffnen/bei der Rekonstitution/Ver­dünnung angewendeten Verfahrens das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung ausgeschlossen werden kann.

Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Die maximale kombinierte Aufbewahrungszeit für das rekonstituierte Produkt in der

Durchstechflasche und das in einem Infusionsbeutel verdünnte rekonstituierte Produkt beträgt bei 2 °C bis 8 °C bis zu 4 Stunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufrecht stehend lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

50 ml-Durchstechflasche (Typ-1-Glas) mit einem Stopfen (Chlorobutyl-Kautschuk) und einem Aluminiumsiegel, die 44 mg Daunorubicin und 100 mg Cytarabin enthält.

Jede Packung enthält entweder 1 Durchstechflas­che, 2 Durchstechflas­chen oder 5 Durchstechflas­chen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Vyxeos liposomal ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Die geltenden speziellen Verfahren zur Handhabung und Entsorgung sind einzuhalten. Das Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Substanzen zu beseitigen.

Anweisungen für die Zubereitung:

Dosis und Anzahl der Vyxeos liposomal-Durchstechflaschen anhand der KOF des Patienten bestimmen, wie in Abschnitt 4.2 angegeben. Die entsprechende Anzahl von Vyxeos liposomal-Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank nehmen und 30 Minuten lang auf Raumtemperatur (15°C bis 30°C) bringen. Anschließend jede Durchstechflasche unter Verwendung einer 20-ml-Spritze mit 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren und sofort danach einen 5-Minuten-Kurzzeitmesser starten. Den Inhalt der Durchstechflasche 5 Minuten lang vorsichtig verwirbeln und die Durchstechflasche dabei alle 30 Sekunden vorsichtig auf den Kopf drehen. Nicht erhitzen, vortexen oder stark schütteln. Produkt nach der Rekonstitution 15 Minuten ruhen lassen. Das rekonstituierte Produkt sollte eine opake, violette, homogene Dispersion sein, die im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln ist. Wenn das rekonstituierte Produkt nicht sofort in einem Infusionsbeutel verdünnt wird, ist bis zu 4 Stunden lang eine Aufbewahrung im Kühlschrank (2°C bis 8°C) möglich. Nach Aufbewahrung des rekonstituierten Produkts in der Durchstechflasche bei 2 °C bis 8 °C

über bis zu 4 Stunden in aufrechter Position muss das rekonstituierte Produkt unverzüglich zu einer Infusionslösung verdünnt werden und die 90-minütige Infusion erfolgen.

o Das rekonstituierte Produkt in der Durchstechflasche und das zu einer Infusionslösung verdünnte rekonstituierte Produkt sind bei Aufbewahrung bei 2 °C bis 8 °C für eine maximale kombinierte Aufbewahrungszeit von bis zu 4 Stunden stabil. Die 4-stündige Stabilität des rekonstituierten Produkts in der Durchstechflasche erlaubt keine weiteren 4 Stunden Stabilität, nachdem die entsprechende Dosis aus der rekonstituierten Durchstechflasche zu einer Infusionslösung verdünnt wurde.

o Die 4-stündige Stabilität bei Aufbewahrung des im Infusionsbeutel verdünnten

rekonstituierten Produkts bei 2 °C bis 8 °C beinhaltet weder die benötigte Zeit für die Rekonstitution noch den 90-minütigen Infusionszeitraum.

o Die verdünnte Infusionslösung muss nach Ablauf der bis zu 4-stündigen Stabilitätsdauer unverzüglich über einen Infusionszeitraum von 90 Minuten infundiert werden.

Das benötigte Volumen an rekonstituiertem Vyxeos liposomal mit Hilfe der folgenden Formel berechnen: erforderliches Volumen (ml) = Dosis von Daunorubicin (mg/m2) x KOF des Patienten (m2)/2,2 (mg/ml)]. Die Konzentration der rekonstituierten Lösung beträgt 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) Daunorubicin und 100 mg/20 ml (5 mg/ml) Cytarabin. Jede Durchstechflasche vor dem Entnehmen des Konzentrats für die Verdünnung 5-mal vorsichtig auf den Kopf drehen. Das berechnete Volumen an rekonstituiertem Vyxeos liposomal mit einer sterilen Spritze aseptisch aus der (den) Durchstechflas­che(n) aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 500 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5%-iger Glucoselösung übertragen. Möglicherweise befindet sich noch Restprodukt in der Durchstechflasche. Nicht verwendetes Arzneimittel entsorgen. Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Durch die Verdünnung des rekonstituierten Produktes entsteht eine tiefviolette, transluzente, homogene Dispersion. Wenn die verdünnte Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist bis zu 4 Stunden lang eine Aufbewahrung im Kühlschrank (2°C bis 8°C) möglich. Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung nach dem Kühlen zu mischen.

Anweisungen für die Verabreichung

Vyxeos liposomal darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit anderen Arzneimitteln als Infusion verabreicht werden. Vyxeos liposomal wird über eine Infusionspumpe durch einen zentralen Venenkatheter oder einen peripher eingesetzten zentralen Katheter als konstante intravenöse Infusion über 90 Minuten verabreicht. Für die intravenöse Infusion von Vyxeos liposomal kann ein Inline-Membranfilter verwendet werden, sofern die Filterporengröße mindestens 15 gm oder mehr im Durchmesser beträgt. Die Leitung nach der Verabreichung mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Injektionslösung spülen.

Dieses Arzneimittel könnte aufgrund der zytotoxischen und antimitotischen Aktivität ein potenzielles Risiko für die Umwelt darstellen, das sich auf die Reproduktionsfun­ktion auswirken könnte. Alle für die Verdünnung und die Verabreichung verwendeten Materialien sollten gemäß den örtlichen Verfahren für die Entsorgung von antineoplastischen Mitteln beseitigt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Substanzen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd

5th Floor

Waterloo Exchange

Waterloo Road

Dublin

D04 E5W7

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/18/1308/001 1 Durchstechflasche

EU/1/18/1308/002 2 Durchstechflas­chen

EU/1/18/1308/003 5 Durchstechflas­chen

9. datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2018