Xiapex - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xiapex 0,9 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 0,9 mg mikrobielle Collagenase.

Eine Mischung von zwei Collagenase-Enzymen, die gemeinsam exprimiert und mittels anaerober Fermentation eines phänotypisch gewählten Stammes von Clostridium histolyticum gewonnen werden

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Injiziertes Natrium pro Gelenk bei der Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur:

Metakarpophalangeal (MP)-Gelenk: 0,9 mg

proximale Interphalangeal (PIP)-Gelenke: 0,7 mg

Injiziertes Natrium pro Plaque bei der Behandlung der Peyronie-Krankheit: 0,9 m

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Das Pulver ist ein weißes lyophilisiertes Pulver.

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Xiapex wird angewendet bei:

der Behandlung erwachsener Männer mit Peyronie-Krankheit, bei denen zu Therapiebeginn

eine tastbare Plaque und Penisverkrümmung von mindestens 30 Grad vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

4.2 dosierung und art der anwendung

Dupuytren’sche Kontraktur

Xiapex muss von einem in der richtigen Anwendung des Arzneimittels entsprechend geschulten Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der Dupuytren'schen Kontraktur angewendet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Xiapex beträgt 0,58 mg pro Injektion in einen tastbaren Dupuytren’schen Strang. Das erforderliche Volumen des Lösungsmittels und das in den Dupuytren’schen Strang zu injizierende Volumen des rekonstituierten Xiapex ist von der Art des behandelten Gelenks abhängig (Hinweise zur Rekonstitution siehe Abschnitt 6.6, Tabelle 14).

Bei einem Behandlungsbesuch kann Xiapex gemäß der Injektionsanleitung in bis zu zwei Stränge oder zwei betroffene Gelenke derselben Hand injiziert werden. Bei einem Behandlungsbesuch kann das Arzneimittel an zwei Stellen in zwei tastbare Stränge, die zwei Gelenke betreffen, oder einen tastbaren Strang, der zwei Gelenke desselben Fingers betrifft, injiziert werden. Jede Injektion enthält eine Dosis von 0,58 mg. Falls die Erkrankung zu mehrfachen Kontrakturen geführt hat, können zusätzliche Stränge bei weiteren Behandlungsbesuchen in etwa 4-wöchigen Intervallen behandelt werden.

Ungefähr 24–72 Stunden nach der Injektion sollte, soweit erforderlich, eine Fingerstreckung durchgeführt werden, um so die Lösung des Strangs zu unterstützen. Falls kein zufriedenstellendes Ergebnis erreicht wird, können Injektion und Fingerstreckung nach etwa 4 Wochen nochmals wiederholt werden. Injektion und Fingerstreckung können insgesamt bis zu dreimal pro Strang in etwa 4-wöchigen Intervallen wiederholt werden.

Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Xiapex ist derzeit auf bis zu 3 Injektionen pro Strang und bis zu 8 Injektionen insgesamt beschränkt.

Peyronie-Krankheit

Xiapex muss durch einen Arzt angewendet werden, der in der richtigen Anwendung des Arzneimittels entsprechend geschult ist und Erfahrung bei der Diagnose und Behandlung männlicher urologischer Erkrankungen aufweist. Patienten mit einer Peniskrümmung > 90° wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Die Behandlung dieser Gruppe kann daher nicht empfohlen werden.

Dosierung

Die empfohlene Xiapex-Dosis beträgt 0,58 mg pro durchgeführte Injektion in eine Peyronie-Plaque. Das in die Plaque zu verabreichende Volumen des rekonstituierten Xiapex beträgt 0,25 ml (Hinweise zur Rekonstitution siehe Abschnitt 6.6, Tabelle 14). Sind mehrere Plaques vorhanden, sollte die Injektion ausschließlich in die für die Verkrümmung verantwortliche Plaque vorgenommen werden.

Eine Behandlung besteht aus maximal 4 Behandlungszy­klen. Jeder Behandlungszyklus besteht aus zwei Xiapex-Injektionen und einer Penis-Modellierungspro­zedur. Die zweite Xiapex-Injektion wird 1 bis 3 Tage nach der ersten Injektion verabreicht. Eine Penis-Modellierungspro­zedur wird 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion eines jeden Behandlungszyklus durchgeführt. Das Intervall zwischen den Behandlungszyklen beträgt ungefähr sechs Wochen.

Spezielle Patientenpopu­lationen.

Ältere Patienten

Da bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur keine quantifizierbare systemische Exposition mit Xiapex und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit eine minimale und kurzfristige systemische Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur keine quantifizierbare systemische Exposition mit Xiapex und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit eine minimale und kurzfristige systemische Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur keine quantifizierbare systemische Exposition mit Xiapex und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit eine minimale und kurzfristige systemische Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Verwendung von Xiapex bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis

18 Jahren bei der Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur.

Da die Peyronie-Krankheit ausschließlich bei erwachsenen männlichen Patienten auftritt, gibt es keine relevante Verwendung von Xiapex bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren bei der Behandlung der Peyronie-Krankheit.

Art der Anwendung

Intraläsionale Anwendung.

Xiapex darf vor der intraläsionalen Injektion nur mit dem beigefügten Lösungsmittel und nur auf das entsprechende Volumen rekonstituiert werden (siehe Abschnitt 6.6).

Zur Entnahme des Volumens der rekonstituierten Lösung sollte eine Spritze für den Einmalgebrauch mit Graduierungen zu jeweils 0,01 ml mit einer dauerhaft fixierten 27-Gauge-Nadel von 12 oder 13 mm Länge (liegt nicht bei) verwendet werden. Ein kleiner Rest der rekonstituierten Lösung verbleibt in der Durchstechflasche.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Dupuytren’sche Kontraktur

Durchführung der Injektion

Die Anwendung eines Lokalanästhetikums vor der Injektion von Xiapex in einen Dupuytren’schen Strang wird nicht empfohlen, da es das korrekte Setzen der Injektion beeinträchtigen kan­n.

Es sollte eine nochmalige Bestätigung des zu behandelnden Gelenks (metacarpopha­langeal [MP] oder proximal interphalangeal [PIP]) erfolgen; das zur Rekonstitution benötigte Volumen des Lösungsmittels richtet sich nach der Art des Gelenks (für ein PIP-Gelenk ist ein geringeres Volumen für die Injektion erforderlich). Die Durchführung der Injektion wird in der Packungsbeilage und dem Schulungsmaterial für Ärzte ausführlich erläutert und muss befolgt werden.

Die Patienten sollen angewiesen werden:

Fingerstreckung

Beim Kontrollbesuch etwa 24–72 Stunden nach der Injektion ist zu bestimmen, ob sich die Kontraktur aufgelöst hat. Falls eine Strangkontraktur weiterbesteht, ist eine passive Fingerstreckung durchzuführen, um so zu versuchen, den Strang zu lösen. Bei Bedarf können bei der Fingerstreckung Lokalanästhetika eingesetzt werden.

Während das Handgelenk des Patienten in gebeugter Stellung gehalten wird, wird mäßiger Druck zur Dehnung auf den behandelten Strang ausgeübt, indem der Finger für etwa 10 bis 20 Sekunden gestreckt wird. Bei Strängen, die das PIP-Gelenk betreffen, ist die Fingerstreckung mit dem MP-Gelenk in gebeugter Stellung durchzuführen. Falls die erste Fingerstreckung zu keiner Lösung des Strangs führt, kann ein zweiter und dritter Versuch in Zeitintervallen von jeweils 5 bis 10 Minuten durchgeführt werden. Mehr als 3 Versuche pro betroffenem Gelenk zur Lösung eines Strangs werden nicht empfohlen.

Falls der Strang nach 3 Streckversuchen nicht gelöst werden konnte, kann eine Nachkontrolle etwa 4 Wochen nach der Injektion angesetzt werden. Falls der kontrahierte Strang bei dieser Nachkontrolle weiterhin besteht, kann eine erneute Injektion und Fingerstreckung durchgeführt werden.

Nach der Fingerstreckung und dem Anlegen einer Schiene (mit dem behandelten Gelenk in maximaler Streckung) sind die Patienten anzuweisen:

Peyronie-Krankheit

Durchführung der Injektion

Vor der Xiapex-Injektion kann bei Bedarf ein Lokalanästhetikum (Penisblock) oder ein topisches Anästhetikum angewendet werden. In den klinischen Zulassungsstudien erhielten ungefähr 30 % der Patienten vor der Injektion einen Penisblock.

Die Lage des zu behandelnden Zielbereichs im Peyronie-Plaque wird anhand des Punktes der maximalen konkaven Krümmung (oder zentralen Punktes) beim erigierten Penis bestimmt und mit einem chirurgischen Markierstift markiert. Xiapex sollte in die Zielplaque injiziert werden, wenn sich der Penis im erschlafften Zustand befindet. Die Durchführung der Injektion wird in der Packungsbeilage und dem Schulungsmaterial für Ärzte ausführlich erläutert und muss befolgt werden.

Penis-Modellierungspro­zedur

Die Penismodellierung hilft, die Verkrümmung zu verringern und den Penisschaft zu begradigen. In jedem Behandlungszyklus sollte bei der Nachkontrolle 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion der geschulte Arzt eine Penis-Modellierungspro­zedur am erschlafften Penis durchführen, um die zu behandelnde Plaque, die durch Xiapex gelöst wurde, zu dehnen und zu strecken. Lokalanästhetika können bei Bedarf vor der Modellierung angewendet werden. Der Arzt sollte Handschuhe tragen und die Plaque oder den verhärteten Teil des erschlafften Penis etwa 1 cm proximal und distal der Injektionsstelle ergreifen. Direkter Druck auf die Injektionsstelle sollte vermieden werden. Die Zielplaque dient als Mittelpunkt für beide Hände, um einen gleichmäßigen kräftigen Druck zur Dehnung und Streckung der Plaque auszuüben. Das Ziel ist das allmähliche Erreichen einer Krümmung entgegengesetzt zur Peniskrümmung des Patienten, indem bis zum Erreichen eines gemäßigten Widerstandes gestreckt werden sollte.

Auf den Penis sollte 30 Sekunden Druck ausgeübt werden; danach wird nach einer Ruhezeit von 30 Sekunden die Penis-Modellierungspro­zedur wiederholt, wobei insgesamt 3 Modellierun­gsversuche über jeweils 30 Sekunden pro Versuch durchzuführen sind.

Zusätzlich zur ambulanten Penismodellie­rungsprozedur sollen den Patienten Anweisungen hinsichtlich der richtigen Methode gegeben werden, wie sie – im Anschluss an die Modellierung der Penis-Plaque durch den Arzt im Rahmen eines Behandlungszyklus – selber zu Hause über einen Zeitraum von 6 Wochen eine tägliche Penismodellierung durchführen können, entsprechend den genauen Anweisungen in der Packungsbeilage.

Wenn nach dem ersten, zweiten oder dritten Behandlungszyklus die Verkrümmung weniger als 15 Grad beträgt, oder wenn nach Meinung des Arztes eine weitere Behandlung klinisch nicht angezeigt ist, sollten die anschließenden Behandlungszyklen nicht durchgeführt werden.

Die Sicherheit von mehr als einer Behandlung mit Xiapex im Rahmen der Peyronie-Krankheit ist nicht bekannt.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Behandlung von Peyronie-Plaques, welche die Harnröhre des Penis mit einbeziehen, aufgrund des potenziellen Risikos für diese Struktur.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allergische Reaktionen

Nach der Xiapex-Injektion können schwere allergische Reaktionen auftreten, weshalb Patienten vor dem Verlassen der Klinik 30 Minuten lang beobachtet und auf Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion hin überwacht werden sollten, wie z. B. weit ausgebreitete Rötung oder Ausschlag, Schwellungen, Engegefühl im Rachen oder Atembeschwerden. Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten eines dieser Anzeichen oder Symptome umgehend einen Arzt aufzusuchen. Eine Notfallmedikation zur Behandlung möglicher allergischer Reaktionen sollte zur Verfügung stehen.

Eine anaphylaktische Reaktion wurde in einer klinischen Studie nach Markteinführung bei einem Patienten beobachtet, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur erhalten hatte, was darauf hinweist, dass schwere Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, auf Xiapex-Injektionen folgen können. Bei einigen Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur kam es nach aufeinanderfol­genden Xiapex-Injektionen in größerem Ausmaß zur Bildung von IgE-Antikörpern mit hohen Titern.

In der Doppelblindphase der drei placebokontro­llierten Phase-III-Studien zu Dupuytren’schen Kontrakturen hatten 17 % der mit Xiapex behandelten Patienten nach bis zu 3 Injektionen leichte Reaktionen (z. B. Pruritus). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus stieg bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur nach weiteren Xiapex-Injektionen an.

In der Doppelblindphase der zwei placebokontro­llierten Phase-III-Studien zur Peyronie-Krankheit hatte ein größerer Anteil der mit Xiapex behandelten Patienten (4 %) nach bis zu

4 Behandlungszyklen (mit bis zu 8 Xiapex-Injektionen) einen lokalen Pruritus im Vergleich zu den Patienten, die ein Placebo erhielten (1 %). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus war, unabhängig von der Anzahl der angewendeten Injektionen, nach jeder Injektion vergleichbar.

Sehnenruptur oder andere schwerwiegende Schäden/Verlet­zungen am behandelten Finger/an der behandelten Hand bei der Behandlung ein er Dupuytren’schen Kontraktur

Xiapex darf nur in einen Dupuytren’schen Strang injiziert werden. Da Xiapex Collagen auflöst, muss eine Injektion in Sehnen, Nerven, Blutgefäße und andere collagenhaltige Strukturen der Hand vermieden werden. Eine Injektion von Xiapex in collagenhaltige Strukturen kann zu Schäden an denselben führen und möglicherweise zu dauerhaften Schäden wie Sehnenruptur oder Schäden an Bändern führen. In Strängen, welche zur Kontraktur der PIP-Gelenke führen, sollte Xiapex mit Vorsicht injiziert werden, da klinische Studien darauf hindeuten, dass eine Behandlung von PIP-Kontrakturen mit Xiapex zu einem erhöhten Risiko einer Sehnenruptur und Ligamentverletzung führen kann. Dies gilt vor allem für Stränge am PIP-Gelenk des kleinen Fingers. Bei einer Injektion in einen Strang, der ein PIP-Gelenk des kleinen Fingers betrifft, darf die Einstichtiefe der Nadel nicht mehr als 2 bis 3 mm betragen und der Einstich darf nicht mehr als 4 mm distal der palmaren Fingerfurche erfolgen. Die Patienten sollen angewiesen werden, sich an die Behandlungsan­weisungen zu halten (siehe Abschnitt 4.2) und ihren Arzt sofort zu kontaktieren, falls Probleme beim Beugen des Fingers nach Rückgang der Schwellung auftreten sollten (Symptome einer Sehnenruptur).

Die meisten Patienten mit einer Sehnen-/Ligamentruptur oder -verletzung unterzogen sich später einer erfolgreichen chirurgischen Behandlung. Eine frühzeitige Diagnose und sofortige Evaluation und Behandlung sind wichtig, da eine Sehnenruptur/Li­gamentverletzung die allgemeine Handfunktion unter Umständen beeinträchtigen kan­n.

Bei Patienten mit Dupuytren’schen Kontrakturen, die an der Haut haften, besteht aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Xiapex und der Fingerstreckung unter Umständen ein höheres Risiko für Hautläsionen an der Haut, die über dem behandelten Strang liegt.

Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hautverletzungen nach Fingerstreckungen berichtet, die eine Hauttransplantation erforderlich machten. Anzeichen oder Symptome, die nach der Injektion oder

Manipulation auf eine schwerwiegende Verletzung des behandelten Fingers/der behandelten Hand hindeuten, sollten umgehend evaluiert werden, da eine chirurgische Intervention erforderlich sein kann. In einer nach Markteinführung durchgeführten kontrollierten Studie war nach zwei gleichzeitig verabreichten Injektionen in dieselbe Hand eine höhere Rate von Hautverletzungen zu beobachten (siehe auch Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von Fingernekrosen berichtet, die in manchen Fällen zur Amputation von Teilen der Finger führten. Eine vorbestehende Durchblutungsmin­derung wie z. B. ein Raynaud-Syndrom und die Anwendung von Adrenalin in Kombination mit Lokalanästhetika bei diesen Patienten könnten dies möglicherweise begünstigen (siehe auch Abschnitt 4.8).

Es wurden Fälle von Frakturen von Fingergliedern nach dem Manipulationsver­fahren der Finger berichtet. Vorsicht ist geboten bei der Durchführung von Fingerstreckungen bei Patienten mit brüchigen Knochen, die eine Prädisposition für Fingerfrakturen darstellen könnten (z. B. bei Patienten mit Osteopenie/Os­teoporose). Falls es nach der Manipulation zu Fingerverformung, Schmerzen oder vermehrter Schwellung kommt, wird eine bildgebende diagnostische Untersuchung empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Schwellkörperrup­tur (Penisfraktur) oder andere schwerwiegende Schäden/Verl etzungen am Penis bei der Behandlung der Peyronie-Krankheit

Die Injektion von Xiapex in collagenhaltige Strukturen wie das Corpora cavernosa des Penis kann zur Schädigung dieser Strukturen und möglicherweise zu Verletzungen wie einer Schwellkörperruptur (Penisfraktur) führen. Daher darf Xiapex nur in die Peyronie-Plaque injiziert werden, während eine Injektion in die Harnröhre, Nerven, Blutgefäße, das Corpora cavernosa oder andere collagenhaltige Strukturen des Penis sorgfältig vermieden werden muss.

Eine Schwellkörperruptur nach einer Xiapex-Injektion wurde bei 5 von 1.044 Patienten (0,5 %) als schwerwiegende Nebenwirkung in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Peyronie-Krankheit berichtet. Bei anderen mit Xiapex behandelten Patienten (9 von 1.044; 0,9 %) wurde eine Kombination von Ekchymosen oder Hämatomen am Penis, ein plötzliches Erschlaffen des Penis und/oder ein vom Penis ausgehendes „knackendes“ Geräusch oder Gefühl berichtet. In diesen Fällen kann die Diagnose einer Schwellkörperruptur nicht ausgeschlossen werden.

Schwere Hämatome am Penis wurden auch als Nebenwirkung bei 39 von 1.044 Patienten (3,7 %) in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Peyronie-Krankheit berichtet.

Ärzte sollten die Patienten darauf hinweisen, nach der zweiten Injektion eines Behandlungszyklus mindestens 4 Wochen abzuwarten, bevor sie wieder sexuell aktiv werden, und dabei darauf zu achten, dass jegliche Schmerzen und Schwellungen abgeklungen sind. Außerdem sollten die Patienten bei der Wiederaufnahme sexueller Aktivitäten vorsichtig vorgehen.

Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Schädigung des Penis hindeuten, sollen umgehend hinsichtlich einer Schwellkörperruptur oder eines schweren Hämatoms am Penis begutachtet werden. Diese können einen chirurgischen Eingriff erforderlich machen.

Anwendung bei Patienten mit Blutgerinnungsstörun­gen

Bei Patienten mit Blutgerinnungsstörun­gen oder Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, muss Xiapex mit Vorsicht angewendet werden. In den drei doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-III-Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur beschrieben 73 % der mit Xiapex behandelten Patienten Ekchymosen oder eine Kontusion und 38 % beschrieben eine Blutung an der Injektionsstelle. In den zwei doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-III-Studien zur Peyronie-Krankheit traten bei 65,5 % der mit Xiapex behandelten Patienten Hämatome am Penis und bei 14,5 % Ekchymosen am Penis auf. Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Xiapex bei Patienten, die vor der Anwendung von Xiapex andere Antikoagulanzien als bis zu 150 mg Acetylsalicylsäure pro Tag erhalten, sind nicht bekannt. Eine Anwendung von Xiapex bei Patienten, die innerhalb der letzten 7 Tage vor einer Injektion von Xiapex Antikoagulanzien (abgesehen von bis zu 150 mg Acetylsalicylsäure täglich) erhielten, wird nicht empfohlen.

Immunogenität

Wie bei anderen Arzneimitteln auf nicht humaner Proteinbasis können Patienten Antikörper gegen das therapeutische Protein entwickeln. In den klinischen Studien wurden Blutproben von Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur und der Peyronie-Krankheit zu mehreren Zeitpunkten auf Antikörper gegen die Proteinbestandteile des Arzneimittels (AUX-I und AUX-II) geprüft.

In den klinischen Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur wurden 30 Tage nach der ersten Injektion bei 92 % der Patienten Antikörper gegen AUX-I und bei 86 % Antikörper gegen AUX-II festgestellt. Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex waren 92,8 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-I und 93,4 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-II.

Fast alle Patienten wiesen 60 Tage nach zwei gleichzeitigen Injektionen positive Titer für Antikörper gegen AUX-I (97,9 %) und Antikörper gegen AUX-II (97,5 %) auf.

In den klinischen Studien zur Peyronie-Krankheit traten 6 Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus mit Xiapex bei ungefähr 75 % der Patienten Antikörper gegen AUX-I und bei ungefähr 55 % der Patienten Antikörper gegen AUX-II auf. Sechs Wochen nach der achten Injektion (vierter Behandlungszyklus) von Xiapex wurden bei > 99 % der mit Xiapex behandelten Patienten hohe Antikörpertiter sowohl gegen AUX-I als auch AUX-II festgestellt. Tests auf neutralisierende Antikörper wurden bei einer Untergruppe von 70 Proben durchgeführt, die in der

12. Behandlun­gswoche repräsentativ für hohe und niedrige Titer von bindenden Antikörpern waren. Bei jedem Probanden, dem in Woche 12 eine Probe entnommen wurde, wurden die entsprechenden Proben der Wochen 6, 18, 24 und 52 daraufhin getestet, ob diese ebenfalls bindende Antikörper aufwiesen. Neutralisierende Antikörper gegen AUX-I oder AUX-II wurden bei 60 % bzw. 51,8 % der getesteten Patienten gefunden. Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex war die Mehrheit der Behandelten (> 90 %) seropositiv für Antikörper gegen AUX-I und AUX-II. Zusätzlich waren weiterhin neutralisierende Antikörper gegen AUX-I und AUX-II serologisch nachweisbar.

Bei Patienten, die hinsichtlich dieser beiden Indikationen behandelt wurden, wurde kein ersichtlicher Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der Antikörper, den Antikörpertitern oder dem neutralisierenden Status mit dem klinischen Ansprechen oder mit Nebenwirkungen beobachtet.

Da die Enzyme in Xiapex eine gewisse Sequenzhomologie mit humanen Metalloproteinasen (MMP) aufweisen, könnten humane MMP theoretisch durch Anti-Drug-Antikörper (ADA) beeinträchtigt werden. Es wurden bezüglich der Inhibition von endogenen MMP keine Sicherheitsbedenken beobachtet, insbesondere auch keine unerwünschten Ereignisse, die auf eine Entwicklung oder Verschlechterung von Autoimmunerkran­kungen oder die Entwicklung eines muskuloskeletalen Syndroms hinweisen. Es liegen anhand der aktuellen Sicherheitsdaten keine Hinweise für die Entwicklung eines muskuloskeletalen Syndroms nach der Anwendung von Xiapex vor, ein diesbezügliches Potenzial kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Tritt ein solches Syndrom auf, entwickelt es sich in der Regel progredient und zeichnet sich durch eines oder mehrere der folgenden Zeichen und Symptome aus: Arthralgie, Myalgie, Gelenksteifheit, Schultersteifheit, Ödeme an den Händen, Palmarfibrose und Bildung von Verdickungen oder Knötchen in den Sehnen.

Chirurgische Eingriffe nach der Behandlung

Die Auswirkungen einer Behandlung mit Xiapex auf einen etwaigen nachfolgenden chirurgischen Eingriff sind nicht bekannt.

Besondere Zustände/Erkran­kungen des Penis, die nicht Bestandteil klinischer Studien waren Die Behandlung mit Xiapex bei Patienten mit den folgenden Beschwerden wurde nicht untersucht und die Behandlung bei diesen Patienten sollte vermieden werden: verkalkte Plaque, welche die Injektionsmethode behindern könnte, Peniskrümmung mit oder ohne Hypospadie, Thrombosen in der dorsalen Arterie und/oder Vene des Penis, Infiltration einer zur Peniskrümmung führenden benignen oder malignen Raumforderung, Infiltration eines Infektionserregers wie etwa bei Lymphogranuloma venereum , ventrale Krümmung jeglicher Genese und isolierte sanduhrförmige Deformation des Penis.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine formellen Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Xiapex durchgeführt. Bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex-Injektion keine quantifizierbare systemische Exposition vor und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit kommt es lediglich zu einer minimalen und kurzfristigen systemischen Exposition mit Xiapex.

Basierend auf dem Schweregrad der Erektionsstörung zu Behandlungsbeginn oder der gleichzeitigen Anwendung eines Phosphodiesterase-Typ-5(PDE5)-Hemmers kam es nach der Behandlung mit Xiapex zu keinen klinisch bedeutsamen Unterschieden in der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen.

Es liegen keine klinischen Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen Tetracyclin- und Anthracyclin-/Chinolon-Antibiotika sowie Anthrachinonde­rivaten und Xiapex vor, für solche Derivate konnte allerdings in vitro eine Hemmung des durch Matrixmetallo­proteinasen vermittelten Collagenabbaus bei pharmakologisch relevanten Konzentrationen gezeigt werden. Die Anwendung von Xiapex bei Patienten, die Tetracyclin-Antibiotika (z. B. Doxycyclin) in den letzten 14 Tagen vor einer Injektion von Xiapex erhalten haben, wird daher nicht empfohlen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft und Fertilität O>

Für Xiapex liegen bisher keine klinischen Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität, Schwangerschaft oder embryonale/fetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Studien zum Geburtsvorgang oder zur postnatalen Entwicklung wurden bei Tieren nicht durchgeführt, da pharmakokinetische Studien beim Menschen zeigen, dass die Konzentrationen von Xiapex im systemischen Kreislauf nach einer Injektion in einen Dupuytren’schen Strang nicht quantifizierbar sind (siehe Abschnitt 5.1). Patienten entwickeln nach wiederholter Anwendung Anti-Drug-Antikörper (ADA), für die eine Kreuzreaktivität mit den an der Schwangerschaft und den Wehen beteiligten MMP nicht ausgeschlossen werden kann. Das potenzielle Risiko beim Menschen für den Geburtsvorgang und die postnatale Entwicklung ist nicht bekannt. Eine Anwendung von Xiapex während der Schwangerschaft wird daher nicht empfohlen und die Behandlung sollte bis nach der Schwangerschaft aufgeschoben werden.

Da die Peyronie-Krankheit ausschließlich bei erwachsenen männlichen Patienten auftritt, gibt es keine relevanten Informationen zur Anwendung bei Frauen. Im Plasma auswertbarer männlicher Patienten waren bis zu 30 Minuten nach der Verabreichung von Xiapex in die Plaque des Penis von Patienten mit der Peyronie-Krankheit niedrige Xiapex-Spiegel quantifizierbar (siehe Abschnitt 5.2).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die Collagenase aus Clostridium histolyticum in die Muttermilch übergeht.

Vorsicht ist angebracht, wenn Xiapex bei einer stillenden Frau angewendet wird.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Aufgrund von Schwellungen und Schmerzen, die den Gebrauch der behandelten Hand bei der Dupuytren’schen Krankheit beeinträchtigen können, kann Xiapex einen starken Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Zu den weiteren, geringeren Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zählen Schwindel, Parästhesie, Hypoästhesie und Kopfschmerzen, die nach einer Injektion von Xiapex ebenfalls berichtet wurden. Die Patienten müssen angewiesen werden, potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen so lange zu vermeiden, bis diese Tätigkeiten sicher und ohne Gefahr wieder verrichtet werden können, oder die diesbezüglichen Empfehlungen des Arztes zu beachten.

4.8 nebenwirkungen

Dupuytren’sche Kontraktur

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in den klinischen Studien mit Xiapex (272 von 409 Patienten erhielten bis zu drei Einzelinjektionen von Xiapex und 775 Patienten erhielten zwei gleichzeitige Injektionen in dieselbe Hand) waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wie etwa periphere Ödeme (beschränkt auf die Injektionsstelle), Kontusion (einschließlich Ekchymose), Blutung an der Injektionsstelle und Schmerzen an der Injektionsstelle. Reaktionen an der Injektionsstelle waren sehr häufig und wurden bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten beobachtet. Sie waren zumeist leicht bis mäßig und klangen im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach der Injektion ab. Es wurden auch schwerwiegende therapieaasso­ziierte Nebenwirkungen berichtet wie Sehnenruptur (6 Fälle), Tendinitis (1 Fall), andere Ligamentschäden (2 Fälle) und komplexes regionales Schmerzsyndrom (1 Fall). Bei einem zuvor mit Xiapex behandelten Patienten wurde über eine anaphylaktische Reaktion berichtet (1 Fall).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand der folgenden Kategorien angeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, < 1/10) und gelegentlich (>1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten Nebenwirkungen sind jene, die in den doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-III-Studien zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur bei erwachsenen Patienten mit einem tastbaren Strang (AUX-CC-857, AUX-CC-859) sowie in den nach der Markteinführung durchgeführten klinischen Studien (AUX-CC-864, AUX-CC-867) zu zwei gleichzeitigen Injektionen in dieselbe Hand beobachtet wurden.

a von Patienten, die zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex in dieselbe Hand erhalten hatten, mit höherer Inzidenz (sehr häufig) berichtet als von Patienten, die in den placebokontro­llierten Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen Kontraktur bis zu drei Einzelinjektionen erhalten hatten

b „Hautverletzung“ umfasst „Lazeration an der Injektionsstelle“ und „Risswunde“

c „peripheres Ödem” umfasst „Ödem an der Injektionsstelle” und „Ödem”

d siehe auch Abschnitt 4.4

Die Inzidenz von Hautverletzungen (29,1 %) war bei Patienten, die in der historisch kontrollierten klinischen Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, höher als bei Patienten, die in den placebokontro­llierten Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen Kontraktur (CORD I und CORD II) bis zu drei Einzelinjektionen erhalten hatten (8,8 %). Die meisten Hautverletzungen traten am Behandlungstag auf. Eine höhere Inzidenz von Hautverletzungen kann möglicherweise auf kräftigere Fingerstreckungen bei Patienten zurückgeführt werden, deren Hand mit einem Anästhetikum behandelt worden war. In der Studie AUX-CC-867 erhielten die meisten (85 %) der Patienten vor der Fingerstreckung ein Lokalanästhetikum.

Es gab keine weiteren klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex in dieselbe Hand und bis zu drei Einzelinjektionen von Xiapex hinsichtlich der Art der berichteten Nebenwirkungen (d. h., die meisten Nebenwirkungen waren örtlich auf die behandelte Gliedmaße begrenzt und von leichter bis mittlerer Intensität).

Das Gesamtsicherhe­itsprofil war bei den Patienten, die in Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, unabhängig von dem Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion (d. h. 24 Stunden, 48 Stunden und > 72 Stunden nach der Injektion) ähnlich.

Peyronie-Krankheit

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherhe­itsprofil war in den beiden doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-III-Studien (832 männliche Patienten, 551 Patienten erhielten Xiapex) und in einer offenen Phase-III-Studie (189 männliche Patienten) mit Patienten, die zuvor in den kontrollierten Studien Placebo erhalten hatten, ähnlich. In den beiden doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-III-Studien waren die meisten Nebenwirkungen lokale Ereignisse im Penis- und Lendenbereich und der Großteil dieser Ereignisse war von leichtem oder mäßigem Schweregrad, wobei die meisten (79 %) innerhalb von 14 Tagen nach der Injektion abklangen. Das Nebenwirkungsprofil war nach jeder Injektion vergleichbar, unabhängig von der Anzahl der verabreichten Injektionen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (> 25 %) während der kontrollierten klinischen Studien mit Xiapex waren Hämatome am Penis, Penisschwellung und Penisschmerzen. Schwere Hämatome am Penis, einschließlich schwerer Hämatome an der Injektionsstelle, wurden sehr häufig berichtet.

In den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien mit Xiapex bei der Peyronie-Krankheit wurden gelegentlich Schwellkörperrup­turen und andere schwerwiegende Schäden am Penis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ein „knackendes“ Geräusch oder Gefühl im Penis, das manchmal als „Brechen“ oder „Schnalzen“ beschrieben wurde, und welche manchmal mit Erschlaffen, Hämatomen und/oder Schmerzen einhergingen, wurden insgesamt bei 73/551 (13,2 %) der mit Xiapex behandelten Patienten bzw. bei 1/281 (0,3 %) der mit Placebo behandelten Patienten in den beiden Studien 1 und 2 berichtet. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen­.Z'i^

In Tabelle 2 werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand der folgenden Kategorien angeführt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten Nebenwirkungen sind jene, die in den doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-III-Studien beobachtet wurden.

a Umfasst: Von 87 % aller Patienten wurden Hämatome an der Injektionsstelle und am Penis beschrieben, die wörtlich als blaue Flecken am Penis oder an der Injektionsstelle berichtet wurden.

b Umfasst: Schwellung an der Injektionsstelle, Penisödem, Penisschwellung, lokale Schwellung, Skrotumschwellung und Ödem an der Injektionsstelle.

c Umfasst: Schmerzen an der Injektionsstelle, Penisschmerzen und Beschwerden an der Injektionsstelle.

d Umfasst: Kontusion, Ekchymosen, Penisblutung und Blutung an der Injektionsstelle.

* Bericht aus einer klinischen Studie nach Markteinführung von einem Patienten, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur erhalten hatte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Bei Anwendung von Xiapex in Dosen über der empfohlenen Dosis sind verstärkte lokale Reaktionen an der Injektionsstelle zu erwarten. Im Falle einer Überdosierung sind routinemäßige unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, Enzyme; ATC-Code: M09AB02

Xiapex ist ein lyophilisiertes Arzneimittel zur parenteralen Anwendung und enthält mikrobielle Collagenase, die sich aus zwei Collagenasen in einem definierten Massenverhältnis zusammensetzt. Diese beiden Collagenasen mit der Bezeichnung AUX-I und AUX-II sind für die beiden Hauptklassen von Collagenasen (Klasse I und Klasse II), die von Clostridium histolyticum produziert werden, repräsentativ. AUX-I und AUX-II sind einzelne Polypeptidketten, die aus etwa 1.000 Aminosäuren mit bekannter Sequenz mit einem Molekulargewicht von jeweils 114 kDa bzw. 113 kDa bestehen, wie mittels Massenspektrometrie bestimmt wurde. Die beiden Polypeptide werden mittels chromatographischer Schritte gereinigt, wie sie für die Trennung und Isolierung von biotherapeutischen Proteinen üblich sind, um so ein einheitliches, gut charakterisiertes und kontrolliertes Gemisch zweier Collagenaseenzyme zu erhalten.

Da der Prozess der Collagenolyse nach der Anwendung von Xiapex lokal beschränkt ist und keine quantifizierbaren systemischen Konzentrationen von AUX-I und AUX-II erfordert oder zu solchen führt, kann die pharmakodynamische Aktivität von Xiapex bei Patienten nicht untersucht werden und es wurden daher auch keine solchen Studien durchgeführt.

Wirkmechanismus

Collagenasen sind Proteinasen, die Collagen unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren.

Xiapex besteht aus einem Gemisch von clostridialen Collagenasen der Klasse I (AUX-I) und Klasse II (AUX-II) in einem definierten Massenverhältnis. Die beiden Collagenaseklassen zeigen eine ähnliche, aber sich ergänzende Substratspezifität. Beide Collagenasen spalten interstitielles Collagen in wirksamer Weise, jedoch an unterschiedlichen Orten am Molekül; zusätzlich bevorzugen sie auch unterschiedliche Konformationen (Dreifachhelix versus denaturiert oder gespalten). Auf diesen Unterschieden beruht die Fähigkeit dieser beiden Enzymklassen, Collagen in sich ergänzender Art und Weise zu verdauen. Collagenasen der Klasse I (a, ß, y und n) sind Produkte des colG -Gens, beginnen die Collagenhydrolyse nahe an den Amino- und Carboxytermini der Dreifachhelix-Domänen und bilden große proteolytische Fragmente. Die Collagenasen der Klasse II (5, a, und Z) hingegen sind Produkte des colH -Gens, ihre initialen Spaltungsstellen befinden sich im Inneren des Collagenmoleküls und sie bilden kleinere Collagenfragmente. Beide Collagenaseklassen hydrolysieren Gelatine (denaturiertes Collagen) und kleine Collagenpeptide rasch; während jedoch die Klasse II eine höhere Affinität für kleine Collagenfragmente zeigt, spaltet die Klasse I unlösliches Dreifachhelix­Collagen mit stärkerer Affinität als die Collagenasen der Klasse II. Gemeinsam haben diese Collagenasen eine breite hydrolytische Aktivität gegen Collagen.

Dupuytren’sche Kontraktur

Eine Injektion von Xiapex in einen Dupuytren’schen Strang, der zum größten Teil aus interstitiellem Collagen vom Typ I und III besteht, führt zu einer enzymatischen Spaltung des Strangs.

Peyronie-Krankheit

Die Anzeichen und Symptome der Peyronie-Krankheit werden durch eine Collagen-Plaque verursacht. Eine Injektion von Xiapex in eine Peyronie-Plaque, die zum größten Teil aus Collagen besteht, kann zu einer enzymatischen Spaltung der Plaque führen. Nach dieser Spaltung der Plaque werden die Verkrümmung des Penis und die Beeinträchtigung des Patienten aufgrund der Peyronie-Krankheit verringert.

Klinische Wirksamkeit' und Sicherheit

Dupuytren’sche Kontraktur

Die Wirksamkeit von Xiapex (0,58 mg) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Zulassungsstudien – CORD I (AUX-CC-857) und CORD-II (AUX-CC-859) -bei erwachsenen Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht. Die Population der Doppelblindstudien bestand aus 409 Patienten, von denen 272 Xiapex (0,58 mg) und 137 Placebo erhielten. Das mittlere Alter lag bei 63 Jahren (Bereich 33 bis 89 Jahre) und 80 % der Patienten waren Männer. Bei Studieneintritt zeigten die Patienten in diesen klinischen Studien: (1) eine Beugekontraktur mit einem tastbaren Strang an mindestens einem Finger (mit Ausnahme des Daumens) von 20° bis 100° in einem MP-Gelenk oder von 20° bis 80° in einem PIP-Gelenk und (2) einen positiven „Tischplattentest” (Table-Top-Test), definiert als Unfähigkeit, den (die) betroffenen Finger und die Handinnenfläche gleichzeitig flach auf eine Tischplatte zu legen. Der ein ausgewähltes Primärgelenk beeinträchtigende Strang wurde mit bis zu 3 Injektionen a 0,58 mg Xiapex oder Placebo behandelt. Eine Fingerstreckung wurde bei Bedarf ungefähr 24 Stunden nach der Injektion durchgeführt, um die Lösung des Strangs zu erleichtern. Die einzelnen Injektionen wurden in Zeitabständen von ca. 4 Wochen durchgeführt.

Der primäre Endpunkt jeder der beiden Studien war es, den Prozentsatz der Patienten zu bestimmen, bei denen etwa 4 Wochen nach der letzten Injektion für dieses Gelenk eine Verminderung der Kontraktur des gewählten Primärgelenks (MP oder PIP) auf 5° oder weniger von der Normalposition erreicht werden konnte. Zu den weiteren Endpunkten zählten eine Verminderung des Grades der Kontraktur um > 50 % gegenüber dem Ausgangswert, die prozentuelle Veränderung im Grad der Kontraktur gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des Bewegungsumfangs gegenüber dem Ausgangswert, die allgemeine Bewertung der Therapiezufri­edenheit durch den Patienten und die allgemeine Bewertung des Schweregrades durch den Arzt.

Xiapex zeigte einen klinisch signifikanten Nutzen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des Prozentsatzes der Patienten, die ca. 4 Wochen nach der letzten Injektion den primären Endpunkt einer Reduktion der Kontraktur aller behandelten Gelenke (MP plus PIP, nur MP, nur PIP) auf 5° oder weniger erreichten. Bei den Patienten, die im ausgewählten Gelenk eine Kontraktur von 5° oder weniger erreichten, betrug die durchschnittliche Anzahl der Injektionen, die dafür erforderlich waren, in den beiden Studien 1,5 Injektionen pro Strang. Xiapex zeigte auch einen klinisch signifikanten Nutzen im Vergleich zu Placebo bei der Verminderung des Grades der Kontraktur und bei der Verbesserung des Bewegungsumfanges aller behandelten Gelenke (MP plus PIP, nur MP, nur PIP) gegenüber dem Ausgangswert sowie bei der allgemeinen Bewertung der Therapiezufri­edenheit durch den Patienten.

Tabelle 3 zeigt die demographischen und Ausgangswertcha­rakteristika der Studienpopulation, und die Tabellen 4 und 5 zeigen die Ergebnisse für die wichtigsten Wirksamkeitsen­dpunkte, die in den zwei placebokontro­llierten Doppelblindstudien CORD I (AUX-CC-857) und CORD II (AUX-CC-859) gemessen wurden

Tabelle 3:

Demographische Daten und Ausgangswertcha­rakteristika. Doppelblinde, placebokontro­llierte Phase-III-Studien (CORD I, CORD II).

Anmerkung: Umfasst alle Patienten, die zumindest 1 Injektion mit der doppelblinden Studienmedikation (0,58 mg Xiapex oder Placebo) erhalten haben.

1 Wurden zur Berechnung der Prozentsätze der Ausgangswertbe­wertung durch den Arzt nicht berücksichtigt, Berechnung erfolgte anhand von n = 247.

Tabelle 4:

Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger erreicht wurde (nach letzter Injektion).

a Metakarpophalangeal-Gelenk; b Proximales Interphalangeal-Gelenk;

c 2 Primärgelenke waren von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk aus der Placebo-Gruppe wurde nicht bewertet, und 1 Gelenk aus der mit Xiapex behandelten Gruppe zeigte eine Ausgangswertkon­traktur von 0 Grad vor Behandlung).

Tabelle 5:

Durchschnittliche Verbesserung des Bewegungsumfangs gegenüber dem Ausgangswert (nach letzter Injektion).

a Metakarpophalangeal-Gelenk;

b Proximales Interphalangeal-Gelenk

c 2 Primärgelenke waren von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk aus der Placebo-Gruppe wurde nicht bewertet, und 1 Gelenk aus der mit Xiapex behandelten Gruppe zeigte eine Ausgangswertkon­traktur von 0 Grad vor Behandlung).

Alle p-Werte < 0,001 für alle Vergleiche zwischen Xiapex und Placebo – mit Ausnahme der PIP-Gelenke in Studie CORD II, die für die statistische Untersuchung aufgrund eines hierarchischen Untersuchungsver­fahrens nicht berücksichtigt werden konnten.

Die Ärzte bewerteten die Veränderung des Schweregrads der Kontraktur bei 86 % bzw. 80 % der Patienten in der Xiapex-Gruppe als sehr stark verbessert oder stark verbessert, verglichen mit 3 % bzw. 5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe für die Studien CORD I bzw. CORD II (p < 0,001). Anhand der globalen Bewertung der Therapiezufri­edenheit des Patienten gaben mehr als 85 % der Patienten in den Studien CORD I und CORD II an, dass sie mit ihrer Behandlung mit Xiapex ziemlich oder sehr zufrieden waren, gegenüber etwa 30 % der mit Placebo behandelten Patienten (p < 0,001). Die höhere Patientenzufri­edenheit stand auch mit einem verbesserten Bewegungsumfang des Gelenks in Verbindung (r = 0,51, p < 0,001).

Behandlung mit zwei g le ichzeitigen Injektionen

Die Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen von Xiapex in Dupuytren’schen Strängen derselben Hand wurde in der historisch kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie AUX-CC-867 an 715 erwachsenen Patienten (1.450 Xiapex-Injektionen) mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht. Die Fingerstreckungen wurden etwa 24 bis 72 Stunden nach der Injektion durchgeführt.

Primärer Wirksamkeitsen­dpunkt war eine fixierte Beugekontraktur in der Subgruppe der behandelten Gelenkpaare. Nach der Anwendung von zwei gleichzeitigen Injektionen zu 0,58 mg Xiapex (eine Injektion pro Gelenk) in dieselbe Hand wurde insgesamt eine signifikante durchschnittliche Verbesserung (74,4 %) der fixierten Beugekontraktur zwischen dem Ausgangswert und Tag 31 beobachtet, siehe Tabelle 6.

Die Verbesserung wurde unabhängig vom beteiligten Gelenktyp oder Finger beobachtet (Bereich: 60,5 % bis 83,9 %). Die Verbesserung der gesamten fixierten Beugekontraktur wurde ebenfalls unabhängig vom Zeitpunkt der Fingerstreckung (24, 48 oder 72 Stunden nach der Injektion) mit einer durchschnittlichen Verbesserung an Tag 31 um 75,2 %, 74,8 % bzw. 72,4 % beobachtet. Für alle Subgruppen der behandelten Gelenkpaare wurde an Tag 31 zudem eine Verbesserung im Bewegungsumfang gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, siehe Tabelle 6.

Tabelle 6.

Gesamte fixierte Beugekontraktur und Bewegungsumfang nach Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen zu 0,58 mg Xiapex in dieselbe Hand, mITT-Population, Studie AUX-CC-867 (erster Behandlungszyklus)

FBK = Fixierte Beugekontraktur BU = Bewegungsumfang

Die meisten MP-Gelenke (64,6 %) wurden mit zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex (eine pro Gelenk) in dieselbe Hand klinisch erfolgreich (Reduktion der Kontraktur auf < 5° innerhalb von 30 Tagen) behandelt, verglichen mit 28,6 % der PIP-Gelenke nach einer Einzelinjektion pro betroffenem Gelenk. Der Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion hatte keine Auswirkungen auf die klinische Erfolgsrate für MP- oder PIP-Gelenke. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Handfunktion, bestimmt anhand des URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main)-Werts, wurde an Tag 31 (-11,3) und Tag 61 (-12,3) beobachtet.

Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Follow-up-Studie (Jahr 2 – Jahr 5) durchgeführt (AUX-CC-860), um das Wiederauftreten einer Kontraktur sowie die langfristige Sicherheit bei Patienten zu beurteilen, die in einer vorherigen Phase-III-Studie (offen oder doppelblind mit offener Verlängerung) bis zu 8 Einzelinjektionen von 0,58 mg Xiapex erhalten hatten. Bei Patienten, die nach der ersten Injektion von Xiapex in einer vorherigen klinischen Studie über 5 Jahre beobachtet wurden, sind keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten. Die meisten während der langfristigen Follow-up-Phase gemeldeten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und ohne Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex. Diese Daten unterstützen das langfristige Sicherheitsprofil von Xiapex, da während des 5-jährigen Follow-up-Zeitraums keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt wurden.

Ein Wiederauftreten wurde bewertet an erfolgreich behandelten Gelenken (d. h. die Patienten wiesen bei der Beurteilung an Tag 30 nach der letzten Injektion von Xiapex in einer vorherigen Studie eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger auf) und entweder definiert als die Zunahme einer Gelenkkontraktur um mindestens 20° bei gleichzeitigem Vorliegen eines tastbaren Strangs, oder als medizinische oder chirurgische Intervention an diesem Gelenk, primär um eine neue oder sich verschlechternde Dupuytren’sche Kontraktur in diesem Gelenk zu beheben. Die Daten zu den langfristigen Rezidivraten nach erfolgreicher Behandlung mit XIAPEX sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7.

Langfristige Rezidivraten für Gelenke nach erfolgreicher Behandlung mit XIAPEX

a Ein Gelenk wurde als „in einem Intervall“ betrachtet, wenn die Dauer der Bewertung in das Intervall fiel. Die Dauer der Bewertung begann am Tag des Erfolgs (Besuch nach der letzten Injektion, bei der die Messung 0° bis 5° erstmals dokumentiert wurde). Die Dauer der Bewertung endete mit der letzten verfügbaren Messung oder am Tag der medizinischen Intervention für Gelenke ohne Rezidiv und am Tag des Wiederauftretens für Gelenke mit Rezidiv.

b Ein rezidiviertes Gelenk war definitionsgemäß ein Gelenk, bei dem der Prüfarzt eine Verschlechterung einer Dupuytren’schen Kontraktur aufgrund eines tastbaren Strangs feststellte. Als Tag des Wiederauftretens galt der Besuch, bei dem über das Wiederauftreten berichtet wurde, oder der Tag der Intervention, falls ein Gelenk wegen einer sich verschlechternden Dupuytren’schen Kontraktur behandelt wurde. Im Fall von Gelenken, bei denen in einer früheren Studie über ein Wiederauftreten berichtet wurde, galt der erste Besuch mit Messung einer fixierten Beugekontraktur von 20° oder größer nach dem gemeldeten Rezidiv als Tag des Wiederauftretens.

c Die nominale Rezidivrate entsprach der Gesamtanzahl der Rezidive, die vor dem letzten Tag des Intervalls aufgetreten waren, geteilt durch die Gesamtanzahl der Gelenke (x 100).

Erneute Behandlung wiederauftretender Kontrakturen

Die Studie AUX-CC-862 wurde mit Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur durchgeführt, die eine erneute Kontraktur in einem Gelenk hatten, das in einer früheren klinischen Studie erfolgreich mit Xiapex behandelt worden war. Bei den Probanden, die erneut mit Xiapex behandelt wurden, traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und standen im Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex oder mit der Fingerstreckung, die die Lösung des Strangs erleichtern soll. Die klinische Wirksamkeit in Studie AUX-CC-862 war mit der in den Studien CORD I und CORD II berichteten vergleichbar. In Studie AUX-CC-862 stellte sich nach erneuter Behandlung mit bis zu drei Xiapex-Injektionen bei 64,5 % der erneut behandelten MP-Gelenke und 45,0 % der erneut behandelten PIP-Gelenke ein klinischer Erfolg ein.

In der Studie AUX-CC-862 wurden 150 positive Proben für Antikörper gegen AUX-I und 149 positive Proben für Antikörper gegen AUX-II auf eine mögliche Kreuzreaktivität mit der humanen MMP-1, –2, –3, –8 bzw. –13 getestet. Die Ergebnisse zeigten keine Kreuzreaktivität bei den fünf getesteten MMP.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xiapex eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Peyronie-Krankheit

Die Wirksamkeit von Xiapex wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studien – Studie 1 (AUX-CC-803) und Studie 2 (AUX-CC-804) – bei erwachsenen Männern mit Peyronie-Krankheit untersucht. Die Population der Doppelblindstudien bestand aus 832 männlichen Patienten, von denen 551 Patienten Xiapex und 281 Placebo erhielten. Das mediane Alter lag bei 58 Jahren (Bereich 23 bis 84 Jahre). Bei Studieneintritt mussten die Patienten eine Verkrümmung des Penis von mindestens 30 Grad in der stabilen Phase der Peyronie-Krankheit aufweisen. Patienten wurden bei einer ventral ausgerichteten Verkrümmung, einer isolierten sanduhrförmigen Deformation oder einer verkalkten Plaque, welche die Injektionsmethode hätte behindern können, ausgeschlossen. Zu Studienbeginn trat entweder kein Penisschmerz auf oder dieser war bei den meisten Patienten (98 %) von leichter Ausprägung.

In diesen Studien wurden den Patienten in bis zu 4 Behandlungszyklen Xiapex oder Placebo verabreicht (Wochen 0, 6, 12, 18), gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtun­gsperiode (Wochen 24–52). In jedem Behandlungszyklus wurden zwei Injektionen Xiapex (0,58 mg) oder zwei Injektionen Placebo im Abstand von 1 bis 3 Tagen verabreicht. Eine Penis-Modellierungspro­zedur wurde bei den Patienten im Studienzentrum 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion des Zyklus durchgeführt. Der Behandlungszyklus wurde bis zu drei weitere Male in Intervallen von ungefähr sechs Wochen wiederholt, mit einem Maximum von insgesamt 8 Injektionsvor­gängen und insgesamt 4 Modellierun­gsprozeduren. Darüber hinaus wurden die Patienten angewiesen, über einen Zeitraum von sechs Wochen nach jedem Behandlungszyklus die Penismodellierung zu Hause durchzuführen.

In den Studien 1 und 2 waren die gemeinsamen primären Endpunkte:

und

Der Beeinträchtigun­gswert ist aus den folgenden, vom Patienten berichteten Ereignissen zusammengesetzt: Besorgnis hinsichtlich Erektionsschmerzen, Erscheinungsbild der Erektion und Auswirkung der Peyronie-Krankheit auf Geschlechtsverkehr und Häufigkeit des Geschlechtsver­kehrs.

Die Behandlung mit Xiapex führte bei Patienten mit der Peyronie-Krankheit zu einer signifikanten Verbesserung der Penisverkrümmung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 9). Die Verbesserung der Verkrümmung war numerisch gesehen vergleichbar zwischen Patienten mit einer Krümmung zu Studienbeginn von 30 bis 60 Grad und solchen mit einer Verkrümmung von 61 bis 90 Grad.

Xiapex führte zu einer signifikanten Verringerung der von Patienten berichteten Beeinträchtigung im Zusammenhang mit der Peyronie-Krankheit im Vergleich zu Placebo (Tabelle 10). Die Abnahme des Beeinträchtigun­gswerts war numerisch gesehen vergleichbar zwischen Patientengruppen, die entsprechend dem Ausmaß der Verkrümmung zu Studienbeginn stratifiziert worden waren (30 bis 60 Grad und 61 bis 90 Grad).

Tabelle 8 zeigt die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studienpopulation, und die Tabellen 9–10 zeigen die Ergebnisse für die gemeinsamen primären Wirksamkeitsen­dpunkte, die in den beiden placebokontro­llierten Doppelblindstudien AUX-CC-803 und AUX-CC-804 gemessen wurden.

Tabelle 8: Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn von Patientena mit Peyronie-Krankheit (PD)

a

b

Probanden stammten aus der ITT-Population und erhielten mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments in Studie 1 oder 2

Für jede PDQ-Beurteilung war erforderlich, dass die Probanden in den

3 Monaten vor der Beurteilung vaginalen Geschlechtsver­kehr hatten

c Höhere Werte bedeuten schlimmere Symptome

Tabelle 9: Mittlere prozentuelle Veränderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn

und Woche 52 – Studien 1 und 2

basierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung zu Studienbeginn und deren Wechselwirkung und Anwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) in der modifizierten Intent-To-Treat(mITT)-Population. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Probanden, bei denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zu einem oder mehreren späteren Zeitpunkten vorgenommen worden waren.

p-Wert < 0,01

Tabelle 10: Mittlere Veränderung des Beeinträchtigun­gswerts der Peyronie-Krankheit zwischen Studienbeginn und Woche 52 – Studien 1 und 2

a Mittlere Veränderung, Behandlungsun­terschied, 95%-KI und p-Wert basierten alle auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung zu Studienbeginn und deren Wechselwirkung und Anwendung der Last Observation Carried Forward (LOCF) in der modifizierten Intent-To-Treat(mITT)-Population. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Probanden, bei denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zu einem oder mehreren späteren Zeitpunkten vorgenommen worden waren.

b p-Wert < 0,05.

In klinischen Studien wurde Xiapex bei der Behandlung der Peyronie-Krankheit nicht mit einer Verkürzung der Penislänge in Verbindung gebracht.

In der offenen Phase-III-Studie AUX-CC-806 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Xiapex untersucht. Die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie sowie die Behandlungsschemata und die gemeinsamen primären Wirksamkeitsen­dpunkte waren dieselben wie in den Zulassungsstudien AUX-CC-803 und AUX-CC-804. Die Patienten wurden jedoch bis zu 36 Wochen lang beobachtet. Es wurden insgesamt 189 Patienten in die Studie aufgenommen und mit Xiapex behandelt. Alle Patienten hatten an den Studien AUX-CC-803 oder AUX-CC-804 teilgenommen und diese abgeschlossen. In diesen Studien hatten die Patienten Placebo erhalten.

Das mediane Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 60 Jahre und lag zwischen 33 und 77 Jahren. Die mediane Krankheitsdauer betrug 4,9 Jahre (Bereich: 2,0 bis 27,9 Jahre). Eine Erektionsstörung wurde von 52,9 % der Patienten berichtet, und 27,5 % der Patienten berichteten von einer früheren Penisverletzung.

Die Tabellen 11 und 12 zeigen die Ergebnisse der in der offenen Phase-III-Studie AUX-CC-806 bestimmten gemeinsamen primären Wirksamkeitsen­dpunkte.

Tabelle 11: Mittlere prozentuelle Veränderung der Penisverkrümmung zwischen

Studienbeginn und Woche 36 (LOCF) (mITT*-Population) – Studie AUX-CC-806

* Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Probanden, bei denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zu einem oder mehreren späteren Zeitpunkten vorgenommen worden waren.

* Da das 95%-KI für den Mittelwert den Wert Null nicht enthält, wurde die prozentuelle Veränderung gegenüber dem Ausgangwert als statistisch signifikant betrachtet.

Tabelle 12: Mittlere Veränderung des Beeinträchtigun­gswerts der Peyronie-Krankheit zwischen Studienbeginn und Woche 36 (LOCF) (mITT-Population) – Studie AUX-CC-806

* Die mlTT-Population war definiert als alle randomisierten Probanden, bei denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine PDQ-Beurteilung zu Studienbeginn und zu einem oder mehreren späteren Zeitpunkten vorgenommen worden waren.

* Da das 95%-KI für den Mittelwert den Wert Null nicht enthält, wurde die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangwert als statistisch signifikant betrachtet.

Im Rahmen einer explorativen Analyse füllten weibliche Sexualpartner beim Screeningbesuch und in Woche 36 zwei Fragebögen aus: den PDQ für weibliche Sexualpartner (eine angepasste Version der Bereiche Beeinträchtigung durch die Peyronie-Krankheit und psychologische Symptome des PDQ für Männer, mit Werten von 0–12) und den Fragebogen zur weiblichen Sexualfunktion (Female Sexual Function Index [FSFI] mit einer Skala von 2–36, wobei ein höherer Wert eine bessere Sexualfunktion anzeigt). An der Studie nahmen insgesamt 30 Partnerinnen teil. Der Mittelwert (SD) beim PDQ für weibliche Sexualpartner betrug zu Studienbeginn 4,7 (3,61) und in Woche 36 2,7 (3,06), d. h. der Wert hatte sich gegenüber dem Studienbeginn um –2,0 Punkte geändert. Der Mittelwert (SD) beim FSFI betrug zu Studienbeginn 20,56 (10,08) und in Woche 36 26,72 (7,73), eine Änderung gegenüber dem Studienbeginn um 7,54 Punkte.

Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Follow-up-Phase-IV-Studie (AUX-CC-810) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit bis zu 5 Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex in den 12-monatigen doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-III-Zulassungsstudien oder den 9-monatigen offenen Phase-III-Studien zu beurteilen. Während der 5 Jahre andauernden Follow-up-Phase (Tabelle 13) zeigten die Behandelten eine Verbesserung bei der Penisverkrümmung und beim Beeinträchtigun­gswert im PDQ im Vergleich zum zuletzt beobachteten Wert in den vorherigen Phase-III-Studien. Die Werte des International Index of Erectile Function (IIEF)-Fragebogens waren unverändert. Während der 5 Jahre andauernden Follow-up-Phase wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Tabelle 13: Langfristige Wirksamkeitsva­riablen – Studie AUX-CC-810

a Ausgangswert war definiert als letzte Beobachtung vor der ersten Injektion von Xiapex in der

vorherigen Phase-III-Studie (d. h. AUX-CC-802, AUX-CC-803, AUX-CC-804 oder AUX-CC-806) b Referenz war definiert als letzter nach dem Ausgangswert beobachteter angegebener Wert aus der vorherigen Phase-III-Studie (d. h. AUX-CC-802, AUX-CC-803, AUX-CC-804 oder AUX-CC-806) * Hinweis: 29 Behandelte wurden in dieser Analyse nicht berücksichtigt. 9 Behandelte erhielten während des Verlaufs der behandlungsfreien Studie (AUX-CC-810) kommerziell erhältliches Xiapex und 2 Behandelte ein Penisimplantat, und bei 18 Behandelten war im Rahmen ihrer Behandlung der Peyronie-Krankheit bereits ein chirurgischer Eingriff vorgenommen worden.

** Hinweis: 22 Behandelte wurden in dieser Analyse nicht berücksichtigt. 9 Behandelte erhielten während des Verlaufs der behandlungsfreien Studie (AUX-CC-810) kommerziell erhältliches Xiapex und 1 Behandelter ein Penisimplantat, und bei 12 Behandelten war im Rahmen ihrer Behandlung der Peyronie-Krankheit bereits ein chirurgischer Eingriff vorgenommen worden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xiapex eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung der Peyronie-Krankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach der Anwendung entweder einer 0,58 mg-Einzeldosis von Xiapex bei 16 Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur oder zweier gleichzeitig verabreichter Injektionen von 0,58 mg Xiapex in dieselbe Hand bei 12 Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur wurden in der Zeit von 5 Minuten bis 30 Tage nach der Injektion keine quantifizierbaren Konzentrationen von Xiapex im Plasma festgestellt.

Nach jeder von zwei intraläsionalen Anwendungen von Xiapex (0,58 mg), die 24 Stunden auseinanderlagen, in die Penis-Plaques von 19 Patienten mit Peyronie-Krankheit waren die Plasmaspiegel von AUX-I und AUX-II bei Patienten mit quantifizierbaren Spiegeln (82 % für AUX-I und 40 % für AUX-II) sehr niedrig und von kurzer Dauer. Die individuellen maximalen Plasmakonzentra­tionen von AUX-I und AUX-II waren < 29 ng/ml bzw. < 71 ng/ml. 30 Minuten nach der Dosierung lagen alle Plasmaspiegel unter den Nachweisgrenzen. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation nach zwei aufeinanderfol­genden Xiapex-Injektionen, die im Abstand von 24 Stunden verabreicht wurden. Bei keinem Patienten konnten 15 Minuten nach der Modellierung der Plaque an Tag 3 (d. h. 24 Stunden nach Injektion 2 an Tag 2) quantifizierbare Plasmaspiegel nachgewiesen werden.

Verteilung

Es gibt bisher aus den klinischen Studien mit Xiapex bei Anwendung als lokale Injektion in einen Dupuytren’schen Strang oder eine Peyronie-Plaque keine Hinweise auf eine systemische Toxizität.

Biotransformation

Da Xiapex kein Substrat für Cytochrom P450 oder andere.Atzneimittel-metabolisierende Enzymsysteme ist und keine aktiven Metaboliten zu erwarten sind, wurden keine Studien zur Metabolisierung durchgeführt.

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Elimination

Es wurden keine formellen Studien zur Elimination durchgeführt. Bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex-Injektion keine quantifizierbare systemische Exposition vor und bei Patienten mit Peyronie-Krankheit kommt es lediglich zu einer minimalen und kurzfristigen systemischen Exposition.

Spezielle Patientenpopu­latione n.

Es ist keine Dosisanpassung bei speziellen Patientengruppen, z. B. älteren Patienten, Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­seinschränkun­g, oder nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Xiapex wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren nicht untersucht und es liegen daher auch keine pharmakokinetischen Daten vor.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Toxizität bei wiederholter Gabe

In einer Studie mit einer Einzeldosis-Phase oder einer 61-tägigen Phase mit wiederholter Gabe (3-mal pro Woche alle 3 Wochen über 3 Zyklen hinweg) zur Verabreichung der Collagenase aus Clostridium histolyticum in den Penis gab es bei Hunden bei Expositionen, die unter oder gleich der empfohlenen maximalen Dosis beim Menschen auf der Basis mg/m2 lagen, keine Hinweise einer systemischen Toxizität.

Reproduktionsto­xizität

Wenn Xiapex jeden 2. Tag intravenös an männliche und weibliche Ratten vor der Kohabitation und während der Paarung und Implantation verabreicht wurde, wurden bei intravenösen Dosen von bis zu 0,13 mg/Dosis (etwa das 11-Fache der Humandosis auf mg/m2-Basis) keine Wirkungen auf

Östruszyklus, Tubentransport, Implantation und Präimplantati­onsentwicklung und/oder Libido oder epididymale Spermareifung festgestellt. Es zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen auf die frühe embryonale Entwicklung (d. h. kein Hinweis auf eine Teratogenität) bei Ratten. Bei dieser Studie wurde mit keiner Dosierung eine systemische Toxizität beobachtet.

Mutagenität

Bei Salmonella typhimurium (AMES-Test) war die Collagenase aus Clostridium histolyticum nicht mutagen, und sowohl in einem Mikronukleus-Assay in vivo bei Mäusen als auch in einem Chromosomenabe­rrationstest in vitro an humanen Lymphozyten nicht klastogen.

Karzinogenität

Es wurden mit Xiapex keine 2-jährigen Standard-Bioassays bei Nagetieren durchgeführt. Das kanzerogene Risiko ist daher nicht bekannt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Pulver

Sucrose

Trometamol

Salzsäure 2,4 % (zur pH-Einstellung)

Lösungsmittel

Calciumchlorid-Dihydrat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach Rekonstitution wird eine sofortige Anwendung empfohlen. Rekonstituiertes Xiapex kann bei normaler Raumtemperatur (20 – 25°C) bis zu 1 Stunde oder im Kühlschrank (2 – 8°C) bis zu 4 Stunden vor der Anwendung aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung muss die rekonstituierte Lösung vor der Anwendung in etwa 15 Minuten wieder auf normale Raumtemperatur (20 –25°C) gebracht werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 – 8°C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Xiapex Pulver ist in einer Klarglas-Durchstechflasche (3 ml, Glastyp I) mit Gummistopfen, Aluminiumversi­egelung und abnehmbarer Verschlusskappe (Polypropylen) erhältlich.

Lösungsmittel : 3 ml Lösung in einer Klarglas-Durchstechflasche (5 ml, Glastyp I) mit Gummistopfen, Aluminiumversi­egelung und abnehmbaren Verschlusskappe (Polypropylen).

Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Anleitung für die Anwendung und Handhabung

Vorbereitung – Rekonstitution

Die Durchstechflasche mit Xiapex und die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung müssen gekühlt aufbewahrt werden. Vor der Anwendung müssen die Durchstechflasche mit Xiapex und die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel zur Rekonstitution aus dem Kühlschrank entnommen und für mindestens 15 Minuten, aber nicht länger als 60 Minuten bei normaler Raumtemperatur stehen gelassen werden. Jede Durchstechflasche von Xiapex und des sterilen Lösungsmittels zur Rekonstitution darf nur für eine einzelne Injektion verwendet werden. Werden bei einem Behandlungsbesuch zwei Stränge in betroffenen Gelenken derselben Hand behandelt, sind für jede Rekonstitution und Injektion eigene Durchstechflaschen und Spritzen zu verwenden.

Die Rekonstitution muss unter Anwendung einer

ie folgt erfolgen:

1.

Dupuytren’sche Kontraktur: Es sollte eine nochmalige Bestätigung des zu behandelnden Gelenks (MP oder PIP) erfolgen, da das für die Rekonstitution benötigte Volumen des Lösungsmittels sich nach der Art des Gelenks richtet (für ein PIP-Gelenk ist ein geringeres Volumen für die Injektion erforderlich).

Peyronie-Krankheit: Der zu behandelnde Bereich sollte bestimmt und mit einem chirurgischen Markierstift auf dem erigierten Penis markiert werden.

2. Die Plastikverschlüsse sind von beiden Durchstechflaschen abzunehmen. Die Gummistopfen und die umliegenden Oberflächen an der Durchstechflasche mit Xiapex und an der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel sind mit sterilem Alkohol abzutupfen (es darf kein anderes Antiseptikum verwendet werden).

3. Zur Rekonstitution darf nur das beiliegende Lösungsmittel verwendet werden, es enthält Calcium, welches für die Aktivität von Xiapex benötigt wird. Die entsprechende Menge des Lösungsmittels ist mit einer sterilen Spritze mit Graduierungen zu jeweils 0,01 ml zu entnehmen, um so folgendes Volumen zu erhalten:

Tabelle 14: Zur Anwendung benötigtes Volumen

^Hinweis: Das Injektionsvolumen einer zu verabreichenden Dosis von 0,58 mg ist geringer als das zur Rekonstitution verwendete Gesamtvolumen des Lösungsmittels.

4. Das Lösungsmittel ist langsam an die Seiten der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver von Xiapex zu injizieren. Die Durchstechflasche mit der Lösung darf nicht umgedreht oder geschüttelt werden. Die Lösung ist langsam zu schwenken, um sicherzustellen, dass das gesamte lyophilisierte Pulver vollständig gelöst wird. Die zur Rekonstitution verwendete Spritze und Nadel ist danach abzunehmen und zu entsorgen.

5. Die Lösung ist vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell zu überprüfen. Die rekonstituierte Lösung von Xiapex muss klar sein. Falls die Lösung Partikel enthält oder trüb oder verfärbt ist, darf sie nicht injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Schweden

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/671/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Februar 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Januar 2016