Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Xultophy
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Xultophy 100 Einheiten/ml + 3,6 mg/ml Injektionslösung.
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
1 ml Lösung enthält 100 Einheiten Insulin degludec* und 3,6 mg Liraglutid.
Gentechnisch hergestellt in Saccharomyces cerevisiae durch rekombinante DNS-Technologie.
Ein Fertigpen enthält 3 ml entsprechend 300 Einheiten Insulin degludec und 10,8 mg Liraglutid.
Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin degludec und 0,036 mg Liraglutid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Injektionslösung.
Klare, farblose, isotonische Lösung.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Xultophy wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität in Ergänzung zu anderen oralen antidiabetisch wirksamen Arzneimitteln angewendet, um die glykämische Kontrolle zu verbessern. Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle sowie untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Xultophy wird einmal täglich durch subkutane Injektion gegeben. Xultophy kann unabhängig von der Tageszeit angewendet werden, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Tageszeit.
Xultophy muss entsprechend des Bedarfes des einzelnen Patienten dosiert werden. Es wird empfohlen, die Blutzuckereinstellung über eine Dosisanpassung anhand der Nüchternplasmaglucose zu optimieren.
Eine Anpassung der Dosis kann bei verstärkter körperlicher Aktivität, Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder während Begleiterkrankungen notwendig sein.
Patienten, die eine Dosis vergessen haben, werden angewiesen, sich diese zu geben, sobald sie es bemerken, und anschließend zu ihrem gewohnten einmal täglichen Dosierungsschema zurückzukehren. Es müssen immer mindestens 8 Stunden zwischen den Injektionen liegen. Dies gilt auch dann, wenn eine Verabreichung zur gleichen Tageszeit nicht möglich ist.
Xultophy wird in Dosisschritten verabreicht. Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin degludec und 0,036 mg Liraglutid. Der Fertigpen kann pro Einzelinjektion 1 bis 50 Dosisschritte in Abstufungen von einem Dosisschritt abgeben. Die Tageshöchstdosis von Xultophy beträgt 50 Dosisschritte
(50 Einheiten Insulin degludec und 1,8 mg Liraglutid). Die Dosisanzeige am Pen zeigt die Anzahl der Dosisschritte an.
Zusatz zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
Die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy beträgt 10 Dosisschritte (10 Einheiten Insulin degludec und 0,36 mg Liraglutid).
Xultophy kann zusätzlich zu einer bestehenden oralen antidiabetischen Behandlung gegeben werden. Wird Xultophy zusätzlich zu einer Sulfonylharnstoff-Therapie gegeben, sollte eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Umstellung von einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Die Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten muss vor Aufnahme der Xultophy Therapie abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einer Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten beträgt die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin degludec und 0,6 mg Liraglutid) (siehe Abschnitt 5.1). Die empfohlene anfängliche Dosis sollte nicht überschritten werden. Bei Umstellung von einem langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z. B. mit einmal wöchentlicher Gabe) sollte die verlängerte Wirkung berücksichtigt werden. Die Behandlung mit Xultophy sollte zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis des langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden würde, begonnen werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den nachfolgenden Wochen wird empfohlen.
Umstellung von , jeglichem Insulinregime, das eine Basalinsulin-Komponente enthält
Eine Therapie mit einem anderen Insulinregime muss vor Aufnahme der Xultophy Therapie abgesetzt werden. Bei der Umstellung von jeglichem anderen Insulinregime, das eine Basalinsulin-Komponente enthält, beträgt die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin degludec und 0,6 mg Liraglutid) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die empfohlene anfängliche Dosis sollte nicht überschritten werden, kann aber in ausgewählten Fällen reduziert werden, um eine Hypoglykämie zu vermeiden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers während der Umstellung und in den nachfolgenden Wochen wird empfohlen.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Xultophy kann bei älteren Patienten angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers muss intensiviert und die Dosis individuell angepasst werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Anwendung von Xultophy bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion muss die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Dosis individuell angepasst werden. Xultophy kann zur Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht empfohlen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Xultophy kann bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion angewendet werden. Die Überwachung des Blutzuckers muss intensiviert und die Dosis individuell angepasst werden.
Aufgrund der Liraglutid-Komponente wird Xultophy nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Xultophy bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Xultophy ist nur für die subkutane Anwendung bestimmt. Xultophy darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
Xultophy wird subkutan mittels Injektion in den Oberschenkel, den Oberarm oder das Abdomen verabreicht. Innerhalb desselben Bereichs sind die Injektionsstellen stets regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4. und 4.8). Weitere Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Xultophy darf nicht aus der Patrone des Fertigpens in eine Spritze aufgezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die Patienten müssen angewiesen werden, immer eine neue Nadel zu verwenden. Die Wiederverwendung von Nadeln eines Insulinpens erhöht das Risiko von verstopften Nadeln, was eine Unter- oder Überdosierung verursachen kann. Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanleitung, die der Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen (siehe Abschnitt 6.6).
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen einen oder beide Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Xultophy darf nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Hypoglykämie
Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Dosis von Xultophy höher als erforderlich ist. Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante, anstrengende körperliche Aktivität kann zu einer Hypoglykämie führen. Bei Kombination mit Sulfonylharnstoff kann das Risiko einer Hypoglykämie durch Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis gesenkt werden. Begleiterkrankungen der Nieren, Leber oder Erkrankungen mit Einfluss auf Nebennieren, Hirnanhang- oder Schilddrüse können eine Anpassung der Xultophy Dosis erforderlich machen. Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Therapie deutlich verbessert hat, können die üblichen Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen und müssen dementsprechend beraten werden. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetes mellitus verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome (siehe Abschnitt 4.8) einer Hypoglykämie. Die länger anhaltende Wirkung von Xultophy kann die Erholung von einer Hypoglykämie verzögern.
Hyperglykämie
Eine unzureichende Dosierung und/oder das Unterbrechen der antidiabetischen Behandlung können zu Hyperglykämie und möglicherweise zu hyperosmolarem Koma führen. Falls die Behandlung mit Xultophy abgesetzt wird, muss sichergestellt werden, dass die Anweisungen zur Initiierung einer alternativen antidiabetischen Behandlung befolgt werden. Darüber hinaus können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen, zu Hyperglykämie führen und dadurch einen erhöhten Antidiabetika-Bedarf bewirken. Die ersten Symptome einer Hyperglykämie entwickeln sich gewöhnlich allmählich über einen Zeitraum von Stunden oder Tagen. Dazu gehören Durstgefühl, verstärkter Harndrang, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit, gerötete trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit sowie nach Aceton riechender Atem.
In Situationen mit schwerer Hyperglykämie sollte die Anwendung von schnell wirkendem Insulin erwogen werden. Unbehandelte Hyperglykämien können zu hyperosmolarem Koma/diabetischer Ketoazidose führen, die tödlich sein können.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risiko einer verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nicht betroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechsel der Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.
Kombination von Pioglitazon und Insulinarzneimitteln
Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulinarzneimitteln insbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz gegeben wurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit einer Kombination von Pioglitazon und Xultophy erwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird, müssen die Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen beobachtet werden. Pioglitazon muss beim Auftreten jeder Verschlechterung kardialer Symptome abgesetzt werden.
Augenerkrankungen
Eine Intensivierung der Therapie mit Insulin, einem Bestandteil von Xultophy, mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellung kann mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie verbunden sein, während eine langfristige Verbesserung der Blutzuckereinstellung das Risiko für ein Fortschreiten der diabetischen Retinopathie verringert.
Bildung von Antikörpern
Die Anwendung von Xultophy kann die Bildung von Antikörpern gegen Insulin degludec und/oder Liraglutid verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassung der Xultophy Dosis zur Korrektur der Entwicklung von Hyper- oder Hypoglykämien erforderlich machen. Sehr wenige Patienten entwickelten durch die Behandlung mit Xultophy Insulin degludec-spezifische Antikörper, kreuzreagierende Antikörper gegen Humaninsulin oder gegen Liraglutid gerichtete Antikörper. Die Bildung von Antikörpern war nicht mit einer verminderten Wirksamkeit von Xultophy verbunden.
Akute Pankreatitis
Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten, einschließlich Liraglutid, beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Xultophy abzusetzen; wird eine akute Pankreatitis bestätigt, ist die Behandlung mit Xultophy nicht wieder aufzunehmen.
Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Schilddrüse
Über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Schilddrüse, wie Struma, wurde in klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten einschließlich Liraglutid, insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung, berichtet. Xultophy sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Entzündliche Darmerkrankung und diabetische Gastroparese
Es liegen keine Erfahrungen mit Xultophy bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese vor. Xultophy wird daher für diese Patienten nicht empfohlen.
Dehydrierung
Anzeichen und Symptome von Dehydrierung einschließlich Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutem Nierenversagen wurden in klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten einschließlich Liraglutid, einem Bestandteil von Xultophy, berichtet. Patienten, die mit Xultophy behandelt werden, müssen auf das potenzielle Dehydrierungsrisiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverluste treffen.
Vermeidung von Medikationsfehlem
Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Pen-Etikett zu überprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen Xultophy und anderen injizierbaren DiabetesArzneimitteln zu vermeiden.
Die Patienten müssen die eingestellten Einheiten auf der Dosisanzeige des Pens visuell überprüfen. Voraussetzung für eine Selbstinjektion durch den Patienten ist also, dass dieser die Dosisanzeige auf dem Pen ablesen kann. Blinde oder sehbehinderte Patienten müssen aufgefordert werden, sich immer von einer gut sehenden Person helfen zu lassen, die im Umgang mit dem Insulininjektionsgerät geschult wurde.
Um Dosierungsfehler und eine potentielle Überdosierung zu vermeiden, dürfen Patienten und medizinisches Fachpersonal niemals eine Spritze zum Aufziehen des Arzneimittels aus der Patrone im Fertigpen verwenden.
Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanleitung, die der Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen (siehe Abschnitt 6.6).
Nicht untersuchte Populationen
Die Umstellung auf Xultophy von Basalinsulin mit einer Dosierung < 20 und > 50 Einheiten wurde nicht untersucht.
Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadiums IV, daher wird die Anwendung von Xultophy bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Sonstige Bestandteile
Xultophy enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das Arzneimittel ist daher nahezu „natriumfrei“.
Rückverfol gbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Es wurden keine Interaktionsstudien mit Xultophy durchgeführt.
Von einer Vielzahl von Substanzen ist bekannt, dass sie den Glucosestoffwechsel beeinflussen und möglicherweise eine Anpassung der Xultophy Dosis erfordern.
Die folgenden Substanzen können den Bedarf an Xultophy senken:
Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), Betarezeptorenblocker, AngiotensinConverting-Enzym (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroide und Sulfonamide.
Die folgenden Substanzen können den Bedarf an Xultophy erhöhen:
Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika, Wachstumshormone und Danazol.
Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. Octreotid/Lanreotid kann den Bedarf an Xultophy sowohl senken als auch erhöhen. Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Xultophy verstärken oder verringern.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
In-vitro -Daten lassen darauf schließen, dass sowohl für Liraglutid als auch für Insulin degludec das Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen in Bezug auf CYP-Interaktion und Proteinbindung gering ist.
Die durch Liraglutid leicht verzögerte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Interaktionsstudien zeigten keine klinisch relevante Verzögerung der Resorption.
Warfarm und andere Cumarin-Derivate
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Wirkstoffen wie Warfarin, die eine geringe Löslichkeit oder einen engen therapeutischen Bereich haben, können nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen CumarinDerivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Xultophy eine häufigere Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.
Paracetamol
Nach einer Einzeldosis von 1.000 mg Paracetamol führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der Gesamtexposition von Paracetamol. Die Cmax von Paracetamol war um 31 % verringert, die mittlere tmax war um bis zu 15 min verzögert. Bei begleitender Anwendung von Paracetamol ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Atorvastatin
Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin führte Liraglutid zu keiner klinisch relevanten Änderung der Gesamtexposition von Atorvastatin. Es ist deshalb keine Dosisanpassung von Atorvastatin erforderlich, wenn es gemeinsam mit Liraglutid gegeben wird. Mit Liraglutid war die Cmax von Atorvastatin um 38 % verringert, die mittlere tmax war um 1 bis 3 Stunden verzögert.
Griseofulvin
Nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin führte Liraglutid nicht zu einer Änderung der Gesamtexposition von Griseofulvin. Die Cmax von Griseofulvin erhöhte sich um 37 %, während die mittlere tmax unverändert blieb. Dosisanpassungen von Griseofulvin und anderen Präparaten mit geringer Löslichkeit und hoher Permeabilität sind nicht erforderlich.
Digoxin
Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 1 mg Digoxin führte zu einer Verringerung der AUC von Digoxin um 16 %; die Cmax nahm um 31 % ab. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) von Digoxin war um 1 bis 1,5 Stunden verzögert.
Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin erforderlich.
Lisinopril
Die Gabe von Liraglutid zusammen mit einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril führte zu einer Verringerung der AUC von Lisinopril um 15 %; die Cmax nahm um 27 % ab. Mit Liraglutid war die mittlere tmax von Lisinopril um 6 bis 8 Stunden verzögert. Ausgehend von diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Lisinopril erforderlich.
Orale Kontrazeptiva
Nach Gabe einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums senkte Liraglutid die Cmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12 % bzw. 13 %. Die tmax war bei Anwendung mit Liraglutid bei beiden Wirkstoffen um 1,5 Stunden verzögert. Es gab keine klinisch relevante Auswirkung auf die Gesamtexposition von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel. Folglich ist zu erwarten, dass die kontrazeptive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Liraglutid nicht beeinträchtigt wird.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Xultophy, Insulin degludec oder Liraglutid bei Schwangeren vor. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, sollte die Behandlung mit Xultophy abgebrochen werden.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Insulin degludec haben hinsichtlich der Embryotoxizität und Teratogenität keine Unterschiede zwischen Insulin degludec und Humaninsulin gezeigt.
Tierexperimentelle Studien mit Liraglutid haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, siehe Abschnitt 5.3. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Stillzeit
Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Xultophy während der Stillzeit vor. Es ist nicht bekannt, ob Insulin degludec oder Liraglutid in die Muttermilch übergehen. Aufgrund mangelnder Erfahrung soll Xultophy in der Stillzeit nicht angewendet werden.
Bei Ratten ging Insulin degludec in die Milch über; die Konzentration in der Milch war jedoch geringer als im Plasma. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass der Übergang von Liraglutid und strukturell eng verwandten Metaboliten in die Muttermilch gering war. Präklinische Studien mit Liraglutid zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine Abnahme des neonatalen Wachstums von gesäugten Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
Fertilität
Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Auswirkungen von Xultophy in Bezug auf die Fertilität vor.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien haben bei Insulin degludec keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt. Abgesehen von einer leichten Reduktion der Implantationsrate zeigten Tierstudien mit Liraglutid bezüglich Fertilität keine schädlichen Effekte.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.
Patienten müssen angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeugs ratsam ist.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das klinische Entwicklungsprogramm für Xultophy umfasste etwa 1.900 mit Xultophy behandelte Patienten.
Die während der Behandlung mit Xultophy am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Hypoglykämie und gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die mit Xultophy assoziierten Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| MedDRA Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Urtikaria |
| Gelegentlich | Überempfindlichkeit | |
| Nicht bekannt | Anaphylaktische Reaktion | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig | Hypoglykämie |
| Häufig | Verminderter Appetit | |
| Gelegentlich | Dehydrierung | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, Gastritis, abdominale Schmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, abdominelles Spannungsgefühl |
| Gelegentlich | Ruktus, Flatulenz | |
| Nicht bekannt | Pankreatitis (einschließlich nekrotisierender Pankreatitis) | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Cholelithiasis |
| Gelegentlich | Cholezystitis | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Gelegentlich | Ausschlag |
| Gelegentlich | Pruritus | |
| Gelegentlich | Erworbene Lipodystrophie | |
| Nicht bekannt | Kutane Amyloidosef | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Reaktion an der Injektionsstelle |
| Nicht bekannt | Peripheres Ödem | |
| Untersuchungen | Häufig | Erhöhte Lipase |
| Häufig | Erhöhte Amylase | |
| Gelegentlich | Erhöhte Herzfrequenz |
f Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Dosis von Xultophy höher als erforderlich ist. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einer vorübergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Diese können sein: kalter Schweiß, kalte blasse Haut, Ermattung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen. Zur Häufigkeit von Hypoglykämien, siehe Abschnitt 5.1.
Allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen (manifestiert durch Anzeichen und Symptome wie Urtikaria (0,3 % der mit Xultophy behandelten Patienten), Ausschlag (0,7 %), Pruritus (0,5 %) und/oder Schwellung des Gesichts (0,2 %)) wurden bei Anwendung von Xultophy berichtet. Einige Fälle anaphylaktischer Reaktionen mit zusätzlichen Symptomen wie niedrigem Blutdruck, Herzklopfen, Atemnot und Ödemen wurden bei der Anwendung von Liraglutid nach der Markteinführung gemeldet.
Anaphylaktische Reaktionen können potenziell lebensbedrohlich sein.
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Gastrointestinale Nebenwirkungen können vermehrt zu Beginn der Xultophy Therapie auftreten und verschwinden unter fortgesetzter Behandlung üblicherweise innerhalb weniger Tage oder Wochen. Bei 7,8 % der Patienten wurde Übelkeit berichtet, die bei den meisten Patienten von vorübergehender Natur war. Der Anteil der Patienten, der innerhalb einer Woche von Übelkeit berichtete, lag zu jedem Zeitpunkt der Behandlung unter 4 %. Diarrhoe und Erbrechen wurden bei 7,5 % bzw. 3,9 % der Patienten berichtet. Die Häufigkeitskategorisierung für Übelkeit und Diarrhoe war „Häufig“ bei Xultophy und „Sehr häufig“ bei Liraglutid. Zusätzlich wurden bei bis zu 3,6 % der mit Xultophy behandelten Patienten Obstipation, Dyspepsie, Gastritis, abdominale Schmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, abdominelles Spannungsgefühl, Ruktus, Flatulenz und verminderter Appetit berichtet.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Bei 2,6 % der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, wurden Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Hämatome, Schmerzen, Hämorrhagien, Erythemen, Knötchen, Schwellungen, Verfärbungen, Juckreiz, Wärme und Ablagerungen an der Injektionsstelle) berichtet. Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und vorübergehend und verschwinden normalerweise im Laufe der Behandlung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmäßiges Wechseln der Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zu reduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt 4.4).
Erhöhte Herzfrequenz
In klinischen Studien mit Xultophy wurde eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz von 2 bis 3 Schlägen pro Minute gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In der LEADER Studie wurden keine klinischen Langzeitauswirkungen durch die Erhöhung der Herzfrequenz auf das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse mit Liraglutid (einem Bestandteil von Xultophy) beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Zur Überdosierung von Xultophy liegen nur begrenzte Daten vor.
Eine Hypoglykämie kann sich entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe Xultophy Dosen gegeben werden:
Nicht schwere Hypoglykämien können durch orale Gabe von Glucose bzw. anderen zuckerhaltigen Lebensmitteln behandelt werden. Der Patient sollte deshalb immer zuckerhaltige Lebensmittel bei sich haben. Schwere Hypoglykämien, bei denen sich der Patient nicht selbst helfen kann, können mit intramuskulärer oder subkutaner Injektion von Glucagon (0,5 bis 1 mg), die von einer geschulten Person gegeben wird, oder der intravenösen Gabe von Glucose durch einen Arzt behandelt werden. Spricht der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an, ist Glucose intravenös zu geben. Sobald der Patient wieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sich die orale Gabe von Kohlenhydraten, um einen Rückfall zu vermeiden.5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika. Insuline und Analoga zur Injektion, lang wirkend. ATC-Code: A10AE56.
Wirkmechanismus
Xultophy ist ein Kombinationsarzneimittel aus Insulin degludec und Liraglutid, die einander ergänzende Wirkmechanismen für die Verbesserung der Blutzuckereinstellung besitzen.
Insulin degludec ist ein Basalinsulin, welches bei der subkutanen Injektion lösliche Multihexamere bildet. Dadurch entsteht ein Depot, aus dem langsam und gleichmäßig Insulin degludec in den Blutkreislauf resorbiert wird, wodurch eine flache und stabile blutzuckersenkende Wirkung von Insulin degludec mit einer geringen Tag-zu-Tag-Variabilität der Insulinwirkung entsteht.
Insulin degludec bindet spezifisch an den Humaninsulinrezeptor und führt zur selben pharmakologischen Wirkung wie Humaninsulin.
Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin degludec beruht auf der verstärkten Aufnahme von Glucose nach Bindung von Insulin an Insulinrezeptoren in Muskel- und Fettzellen und der gleichzeitigen Hemmung der Freisetzung von Glucose aus der Leber.
Liraglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 97 % zum humanen GLP-1, das an den GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) bindet und diesen aktiviert. Das protrahierte Wirkprofil nach subkutaner Gabe basiert auf drei Mechanismen: Selbstassoziation, die zu einer langsamen Resorption führt, Bindung an Albumin und höhere enzymatische Stabilität gegenüber Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) und der neutralen Endopeptidase (NEP), was zu einer langen Plasmahalbwertszeit führt.
Die Wirkung von Liraglutid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermittelt und verbessert die Blutzuckereinstellung durch Senken des postprandialen und des Nüchternblutzuckers. Liraglutid stimuliert die Insulinsekretion und senkt eine unangemessen hohe Sekretion von Glucagon glucoseabhängig. Folglich wird bei hohem Blutzuckerspiegel die Sekretion von Insulin stimuliert und die von Glucagon gehemmt. Während einer Hypoglykämie verringert Liraglutid dagegen die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens einher.
Liraglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch Mechanismen, die ein schwächeres Hungergefühl und geringere Energieaufnahme mit sich bringen.
GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, doch der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig bekannt. In tierexperimentellen Studien führte die periphere Verabreichung von Liraglutid zu einer Aufnahme in bestimmten Hirnregionen, die mit der Appetitregulierung assoziiert sind, wo Liraglutid über die spezifische Aktivierung von GLP-1R zu einem Anstieg der wichtigsten Sättigungssignale und einer Abnahme der wichtigsten Hungersignale führte und damit zu einem geringeren Körpergewicht.
GLP-1-Rezeptoren sind auch in spezifischen Regionen des Herzens, des Gefäßsystems, des Immunsystems und der Nieren exprimiert. In Mausmodellen für Atherosklerose beugte Liraglutid der Entwicklung aortischer Plaques vor und reduzierte Entzündungen in den Plaques. Zusätzlich zeigte Liraglutid positive Auswirkungen auf die Plasmalipide. Liraglutid verringerte nicht die Plaque-Größe bereits bestehender Plaques.
Pharmakodynamische Wirkungen
Xultophy weist ein stabiles pharmakodynamisches Profil mit einer der Kombination der individuellen Wirkprofile von Insulin degludec und Liraglutid entsprechenden Wirkdauer auf, das eine einmal tägliche Verabreichung von Xultophy zu einer beliebigen Tageszeit mit oder ohne Nahrungsaufnahme gestattet. Xultophy verbessert die Blutzuckereinstellung durch die anhaltende Absenkung des Nüchternplasmaglucose- und des postprandialen Glucosespiegels nach allen Mahlzeiten.
Die Senkung des postprandialen Blutzuckers wurde in einer 4-stündigen standardisierten Mahlzeitentest-Substudie bei Patienten bestätigt, die unter Metformin (allein oder in Kombination mit Pioglitazon) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erfuhren. Xultophy führte zu einer signifikant stärkeren Reduktion der postprandialen Plasmaglucoseauslenkung (Mittelwert über 4 Stunden) als Insulin degludec. Die Ergebnisse waren für Xultophy und Liraglutid ähnlich.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xultophy wurden in sieben randomisierten, kontrollierten, Phase-3-Studien im Parallelgruppen-Design mit unterschiedlichen Populationen von Personen mit Diabetes mellitus Typ 2, definiert durch eine vorangegangene antidiabetische Behandlung, untersucht. Die Vergleichsbehandlungen umfassten die Therapie mit Basalinsulin, GLP-1 Rezeptor-Agonisten, Placebo und ein Basal-Bolus-Regime. Die Studien dauerten 26 Wochen, zwischen 199 und 833 Patienten wurden Xultophy zugeteilt. Eine Studie wurde auf 52 Wochen verlängert. In allen Studien wurde die Startdosis entsprechend der zugelassenen Dosierungsempfehlung gegeben und ein zweimal wöchentliches Titrationsregime wurde für Xultophy benutzt (siehe Tabelle 2). Derselbe Titrationsalgorithmus wurde für die Vergleichspräparate mit Basalinsulin benutzt. In sechs Studien zeigte Xultophy klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle, gemessen am glykierten Hämoglobin A1C (HbA1c) gegenüber den Vergleichspräparaten, wohingegen in einer Studie eine vergleichbare HbA1c-Senkung in beiden Behandlungsarmen gemessen wurde.
Tabelle 2. Titration von Xultophy
| Plasmaglucose vor dem Frühstück | Dosisanpassung (zweimal wöchentlich) Xultophy (Dosisschritte) | |
| mmol/l | mg/dl | |
| < 4,0 | < 72 | –2 |
| 4,0 – 5,0 | 72 – 90 | 0 |
| > 5,0 | > 90 | +2 |
Plasmaglucose-Selbstmessung. In der Studie zur Untersuchung von Xultophy als Zusatz zu Sulfonylharnstoff war der Zielwert 4,0–6,0 mmol/l
Liraglutid behandelten Patienten beobachteten Anteil (57,7 %, Odds-Verhältnis 1,13; p = 0,3184). Abbildung 1 und Tabelle 3 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.
Unabhängig von der Blutzuckerkontrolle waren die Raten bestätigter Hypoglykämien mit Xultophy niedriger als mit Insulin degludec, siehe Abbildung 1. Die Rate schwerer Hypoglykämien – definiert als Episoden, bei denen Fremdhilfe erforderlich war – pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) lag bei 0,01 (2 Patienten von 825) für Xultophy, bei 0,01 (2 Patienten von 412) für Insulin degludec und bei 0,00 (0 Patienten von 412) für Liraglutid. Die Rate nächtlicher hypoglykämischer Ereignisse war bei der Behandlung mit Xultophy und mit Insulin degludec ähnlich.
Bei mit Xultophy behandelten Patienten traten insgesamt weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auf als bei mit Liraglutid behandelten Patienten. Ursächlich hierfür ist möglicherweise die langsamere Dosiserhöhung des Bestandteils Liraglutid zu Beginn der Behandlung bei Anwendung von Xultophy verglichen mit der alleinigen Anwendung von Liraglutid.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy hielten über einen Behandlungszeitraum von bis zu 52 Wochen an. Bezogen auf den Ausgangswert betrug die Senkung des HbA1c-Werts nach 52 Wochen bei Xultophy 1,84 % mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von –0,65 % im Vergleich zu Liraglutid (p < 0,0001) und –0,46 % im Vergleich zu Insulin degludec (p < 0,0001). Die Abnahme des Körpergewichts betrug 0,4 kg mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von –2,80 kg (p < 0,0001) zwischen Xultophy und Insulin degludec. Die Rate bestätigter Hypoglykämien betrug unverändert 1,8 Ereignisse pro Patientenjahr der Exposition, was nach wie vor eine signifikante Reduktion des Gesamtrisikos bestätigter Hypoglykämien im Vergleich zu Insulin degludec darstellt.
Zeit seit Randomisierung (Woche)
Bei den Kurven handelt es sich um auf Grundlage eines negativen Binomialmodells mit eindeutigen Behandlungsverläufen bestimmte mittlere Hypoglykämieraten, die Symbole zeigen die beobachteten Hypoglykämieraten vs. Mittleren HbAic nach Quantilen.
IDegLira = Xultophy, IDeg = Insulin degludec, Lira = Liraglutid, beob. Rate = beobachtete Rate, PYE = Patientenjahr der Exposition (patient year of exposure )
Abbildung 1. Mittlerer HbA 1c -Wert (%) nach Behandlungswoche (links) und Rate bestätigter Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition gegenüber mittlerer HbA 1c -Wert (%) (rechts) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Metformin allein oder in Kombination mit Pioglitazon
Xultophy als Zusatz zu Sulfonylharnstoff allein oder in Kombination mit Metformin wurde im Rahmen einer 26-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie untersucht. Abbildung 2 und Tabelle 3 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 1S 20 22 24 26 28
Zeit seit Randomisierung (Woche)
IDegLira = Xultophy
Abbildung 2. Mittlerer HbA 1c -Wert (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Sulfonylharnstoff allein oder in Kombination mit Metformin
Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) lag bei 0,02 (2 Patienten von 288) für Xultophy und bei 0,00 (0 Patienten von 146) für Placebo.
Tabelle 3. Ergebnisse nach 26 Wochen – Zusatz zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
| Zusatz zu Metformin ± Pioglitazon | Zusatz zu Sulfonylharnstoff ± Metformin | ||||
| Xultophy | Insulin degludec | Liraglutid | Xultophy | Placebo | |
| N | 833 | 413 | 414 | 289 | 146 |
| HbA i c (%) Ausgangswert ^ Studienende Änderung im Mittel Geschätzte Differenz | 8,3 ^ 6,4 –1,91 | 8,3 ^ 6,9 –1,44 -0,47AB [-0,58; –0,36] | 8,3 ^ 7,0 –1,28 -0,64A [-0,75; –0,53] | 7,9 ^ 6,4 –1,45 | 7,9 ^ 7,4 –0,46 -1,02a [-1,18; -0,87] |
| Patienten (%), die einen HbA 1c -Wert < 7 % erreichen Alle Patienten Geschätztes OddsVerhältnis | 80,6 | 65,1 2,38B [1,78; 3,18] | 60,4 3,26B [2,45; 4,33] | 79,2 | 28,8 11,95b [7,22; 19,77] |
| Patienten (%), die einen HbA ic -Wert < 6,5 % erreichen Alle Patienten Geschätztes OddsVerhältnis | 69,7 | 47,5 2,82B [2,17; 3,67] | 41,1 3,98b [3,05; 5,18] | 64,0 | 12,3 16,36B [9,05; 29,56] |
| Rate bestätigter Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Prozentsatz der Patienten) Geschätztes Verhältnis | 1,80 (31,9 %) | 2,57 (38,6 %) 0,68 AC [0,53; 0,87] | 0,22 (6,8 %) 761 [5,17; 11,21] | 3,52 (41,7 %) | 1,35 (17,1 %) 3,74B [2,28; 6,13] |
| Körpergewicht (kg) Ausgangswert ^ Studienende Änderung im Mittel Geschätzte Differenz | 87,2 ^ 86,7 –0,5 | 87,4 ^ 89,0 1,6 -2,22ab [-2,64; –1,80] | 87,4 ^ 84,4 –3,0 2,44 [2,02; 2,86] | 87,2 ^ 87,7 0,5 | 89,3 ^ 88,3 –1,0 1,48 B [0,90; 2,06] |
| Nüchternplasmaglucose (mmol/l) Ausgangswert ^ Studienende Änderung im Mittel Geschätzte Differenz | 9,2 ^ 5,6 –3,62 | 9,4 ^ 5,8 –3,61 -0,17[-0,41; 0,07] | 9,0 ^ 7,3 –1,75 -1,76b [-2,0; –1,53] | 9,1 ^ 6,5 –2,60 | 9,1 ^ 8,8 –0,31 -2,30b [-2,72; -1,89] |
| Dosis am Studienende Insulin degludec (Einheiten) | 38 | 53 | – | 28 | – |
| Liraglutid (mg) | 1,4 | – | 1,8 | 1,0 | – |
| Geschätzte Differenz, Insulin degludec-Dosis | -14,90ab [-17,14; -12,66] | - |
Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last Observation Carried Forward). In eckigen Klammern „[]“: Angabe des 95 %-Konfidenzintervalls
Bestätigte Hypoglykämie ist definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, bei der Fremdhilfe erforderlich war) und/oder nicht schwere
Hypoglykämie (Plasmaglucose < 3,1 mmol/l ohne Berücksichtigung etwaiger Symptome)
A Endpunkt mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy gegenüber Vergleichspräparat
B p < 0,0001
C p < 0,05
In einer unverblindeten Studie, die den Unterschied der Sicherheit und Wirksamkeit von Xultophy und Insulin glargin 100 Einheiten/ml, beide als Zusatz zu SGLT2i-Inhibitoren (alleine oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika untersuchte, war Xultophy gegenüber Insulin glargin bei der Reduzierung des mittleren HbA1c nach 26 Wochen mit 1,9 % (von 8,2 % auf 6,3 %) gegenüber 1,7 % (von 8,4 % auf 6,7 %), mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von –0,36 % [-0,5; –0,21], überlegen. Im Vergleich zum Ausgangswert führte die Gabe von Xultophy zu einem unveränderten, durchschnittlichen Körpergewicht, im Vergleich zu einer durchschnittlichen Gewichtszunahme von 2,0 kg bei Patienten, die mit Insulin glargin behandelt wurden (geschätzte Behandlungsdifferenz –1,9 kg [95 % KI: –2,64; –1,19]). Der prozentuale Anteil an Patienten, bei denen eine schwere oder symptomatische, durch Blutzuckermessung bestätigte Hypoglykämie auftrat, lag bei 12,9 % in der Xultophy-Gruppe und bei 19,5 % in der Insulin glargin-Gruppe (geschätztes Behandlungsverhältnis 0,42 [95 % KI: 0,23; 0,75]). Die durchschnittliche Insulin-Tagesdosis bei Studienende lag bei 36 Einheiten für Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden und bei 54 Einheiten für Patienten, die mit Insulin glargin behandelt wurden.
Umstellung von einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Die Umstellung von einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten auf Xultophy im Vergleich zur unveränderten Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten (Dosierung gemäß Kennzeichnung) wurde in einer 26-wöchigen randomisierten, unverblindeten Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die unzureichend mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Metformin allein (74,2 %) oder in Kombination mit Pioglitazon (2,5 %), Sulfonylharnstoff (21,2 %) oder beiden (2,1 %) eingestellt waren, untersucht.
Abbildung 3 und Tabelle 4 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.
9.0
8.5
Co 8.0 ox
6.5
6.0
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Zeit seit Randomisierung (Wochen)
IDegLira = Xultophy, GLP-1 RA = GLP-1-Rezeptor-Agonist
Abbildung 3. Mittlerer HbA 1c -Wert (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) lag bei 0,01 (1 Patient von 291) für Xultophy und bei 0,00 (0 Patienten von 199) für GLP-1-Rezeptor-Agonisten.
Tabelle 4. Ergebnisse nach 26 Wochen – Umstellung von GLP-l-Rezeptor-Agonisten
| Umstellung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten | ||
| Xultophy | GLP-1-Rezeptor-Agonist | |
| N | 292 | 146 |
| HbA i c (%) Ausgangswert- Studienende Änderung im Mittel Geschätzte Differenz | 7,8–6,4 –1,3 | 7,'7–7,4 –0,3 -0,94 A [-1,11; –0,78] |
| Patienten (%), die einen HbA1c < 7 % erreichen Alle Patienten Geschätztes Odds-Verhältnis | 75,3 | 35,6 6,84 B [4,28; 10,94] |
| Patienten (%), die einen HbA1c < 6,5 % erreichen Alle Patienten Geschätztes Odds-Verhältnis | 63,0 | 22,6 7,53b [4,58; 12,38] |
| Rate bestätigter Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Prozentsatz der Patienten) Geschätztes Verhältnis | 2,82 (32,0 %) | 0,12 (2,8 %) 25,36b [10,63; 60,51] |
| Körpergewicht (kg) Ausgangswert-Studienende Änderung im Mittel Geschätzte Differenz | 95,6–97,5 2,0 | 95,5–94,7 –0,8 2,89 [2,17; 3,62] |
| Nüchternplasmaglucose (mmol/L) Ausgangswert-Studienende Änderung im Mittel Geschätzte Differenz | 9,0—6,0 –2,98 | 9,4–8,8 –0,60 -2,64b [-3,03; –2,25] |
| Dosis am Studienende Insulin degludec (Einheiten) Liraglutid (mg) Geschätzte Differenz, Insulin degludec-Dosis | 43 1,6 | Die Dosis des GLP-1 RezeptorAgonisten wurde unverändert vom Ausgangswert beibehalten |
Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last Observation Carried Forward). In eckigen Klammern „[]“: Angabe des 95 %-Konfidenzintervalls
Bestätigte Hypoglykämie ist definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, bei der Fremdhilfe erforderlich war) und/oder nicht schwere Hypoglykämie (Plasmaglucose < 3,1 mmol/l ohne Berücksichtigung etwaiger Symptome)
A Endpunkt mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy gegenüber Vergleichspräparat B p < 0,001
Umstellung von Basalinsulintherapien
Die Umstellung von Patienten von Insulin glargin (100 Einheiten/ml) auf Xultophy oder die Intensivierung von Insulin glargin bei Patienten, deren Blutzucker mit Insulin glargin unzureichend eingestellt war (20 – 50 Einheiten) und Metformin wurden in einer 26-wöchigen Studie untersucht. Die maximal erlaubte Dosis in der Studie war 50 Dosisschritte für Xultophy, während es für Insulin glargin keine Maximaldosis gab. 54,3 % der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, erreichten einen HbA1c-Zielwert von < 7 % ohne bestätigte hypoglykämische Episoden gegenüber 29,4 % der Patienten, die mit Insulin glargin behandelt wurden (Odds-Verhältnis 3,24; p < 0,001).
Abbildung 4 und Tabelle 5 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.
IDegLira = Xultophy, IGlar = Insulin glargin
Abbildung 4. Mittlerer HbA 1c (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin glargin
Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) betrug 0,00 (0 Patienten von 278) für Xultophy und 0,01 (1 Patient von 279) für Insulin glargin. Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war mit Xultophy signifikant niedriger gegenüber Insulin glargin (geschätztes Behandlungsverhältnis 0,17; p < 0,001).
In einer zweiten 26-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studie wurde die Umstellung von Basalinsulin auf Xultophy oder Insulin degludec bei Patienten, deren Blutzuckereinstellung mit Basalinsulin (20 – 40 Einheiten) und Metformin allein oder in Kombination mit Sulfonylharnstoff/Gliniden unzureichend war, untersucht. Basalinsulin und Sulfonylharnstoff/Glinide wurden zum Zeitpunkt der Randomisierung abgesetzt. Die maximal zulässige Dosis betrug 50 Dosisschritte für Xultophy bzw. 50 Einheiten für Insulin degludec. 48,7 % der mit Xultophy behandelten Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert < 7 % ohne bestätigte hypoglykämische Episoden. Dieser Anteil war signifikant höher als der bei den mit Insulin degludec behandelten Patienten (15,6 %, Odds-Verhältnis 5,57; p < 0,0001). Abbildung 5 und Tabelle 5 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.
Zeit seit Randomisierung (Woche)
IDegLira = Xultophy, IDeg = Insulin degludec
Abbildung 5. Mittlerer HbA 1c -Wert (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Basalinsulin
Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) lag bei 0,01 (1 Patient von 199) für Xultophy und bei 0,00 (0 Patienten von 199) für Insulin degludec. Die Rate nächtlicher hypoglykämischer Ereignisse war bei der Behandlung mit Xultophy und mit Insulin degludec ähnlich.
Tabelle 5. Ergebnisse nach 26 Wochen – Umstellung von Basalinsulin
| Umstellung von Insulin glargin (100 E/ml) | Umstellung von Basalinsulin (NPH, Insulin detemir, Insulin glargin) | ||||
| Xultophy | Insulin glargin, keine Dosisbeschränkung | Xultophy | Insulin degludec, maximal 50 Einheiten erlaubt | ||
| N | 278 | 279 | 199 | 199 | |
| HbA i c(%) Ausgangswert^Studienende Änderung im Mittel | 8,46,6 –1,81 | 8,27,1 –1,13 | 8,76,9 –1,90 | 8,88,0 –0,89 | |
| Geschätzte Differenz | -0,59 AB [-0,74; –0,45] | -1,05AB[-1,25; –0,84] | |||
| Patienten (%), die einen HbA 1c - Wert < 7 % erreichen Alle Patienten Geschätztes Odds-Verhältnis | 71,6 | 47,0 3,15' [2,36; 5,05] | 60,3 | 23,1 5,44 [3,42; 8,66] | |
| Patienten (%), die einen HbA 1c - Wert < 6,5 % erreichen Alle Patienten Geschätzes Odds-Verhältnis | 55,4 | 30,8 3,29b [2,27; 4,75] | 45,2 | 13,1 5,66b [3,37; 9,51] | |
| Rate bestätigter Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Prozentsatz der Patienten) Geschätztes Verhältnis | 2,23 (28,4 %) | 5,05 (49,1 %) 0,43a [0,30;0,61] | 1,53 (24,1 %) | 2,63 (24,6 %) 0,66 [0,39; 1,13] | |
| Körpergewicht (kg) Ausgiiiigswert—Studieiieiide Änderung im Mittel Geschätzte Differenz | 88,3–86,9 –1,4 | 87,3–89,1 1,8 -3,20 A [-3,77; - 2,64] | 95,4–92,7 –2,7 | 93,593,5 0,0 -2,51b [-3,21; –1,82] | |
| Nüchternplasmaglucose (mmol/l) Ausgiiiigswert—Studieiieiide Änderung im Mittel Geschätzte Differenz | 8,96,1 –2,83 | 8,96,1 –2,77 -0,01 [-0,35;0,33] | 9,7–6,2 –3,46 | 9,67,0 –2,58 -0,73 C [-1,19; –0,27] | |
| Dosis am Studienende Insulin (Einheiten) Liraglutid (mg) Geschätzte Differenz, Basalinsulin Dosis | 41 1,5 | 66 D – -25,47B [-28,90;- 22,05] | 45 1,7 | 45 – -0,02 [-1,88; 1,84] |
Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last Observation Carried Forward). In eckigen Klammern „[]“: Angabe des 95 %-Konfidenzintervalls
*Bestätigte Hypoglykämie ist definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, bei der Fremdhilfe erforderlich war) und/oder nicht schwere Hypoglykämie (Plasmaglucose < 3,1 mmol/l ohne Berücksichtigung etwaiger Symptome)
A Endpunkt mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspäparat
B p < 0,0001
C p < 0,05
D die durchschnittliche Dosis von Insulin glargin vor der Studie war 32 Einheiten
Die Behandlung mit Xultophy wurde in einer 26-wöchigen Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die unzureichend mit Insulin glargin und Metformin eingestellt waren im Vergleich mit einer Basal-Bolus-Insulintherapie, bestehend aus einem Basalinsulin (Insulin glargin 100 Einheiten/ml) in Kombination mit Bolusinsulin (Insulin aspart), untersucht, und zeigte eine vergleichbare Reduktion des HbA1c in den beiden Gruppen (Mittelwert von 8,2 % auf 6,7 % in beiden Gruppen). In beiden Gruppen erreichten 66 % – 67 % der Patienten einen HbAic von< 7 %. Verglichen mit den Ausgangswerten wurde mit Xultophy eine mittlere Reduktion des Körpergewichts um 0,9 kg und mit einer Basal-Bolus-Therapie ein mittlerer Anstieg des Körpergewichts um 2,6 kg beobachtet. Der Behandlungsunterschied betrug –3,57 kg [95 % KI: –4,19; –2,95]. Der Anteil der Patienten, die eine schwere oder durch Blutzucker bestätigte symptomatische Hypoglykämie hatten, betrug 19,8 % in der Xultophy Gruppe und 52,6 % in der Basal-Bolus-Insulin-Gruppe, das Inzidenzratenverhältnis betrug 0,11 [95 % KI: 0,08–0,17]. Die Tagesgesamtinsulindosis betrug am Ende der Studie 40 Einheiten für Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden und 84 Einheiten (52 Einheiten Basalinsulin und 32 Einheiten Bolusinsulin) für Patienten, die mit einer Basal-Bolus-Insulintherapie behandelt wurden.
Kardiovaskuläre Sicherheit
Mit Xultophy wurden keine kardiovaskulären Endpunkt-Studien durchgeführt.
Liraglutid (Victoza)
Die Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) Studie war eine multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie. 9.340 Patienten wurden randomisiert entweder Liraglutid (4.668) oder Placebo (4.672) zugeteilt, beides als Ergänzung zu einer Standardtherapie für HbA1c und kardiovaskuläre (KV) Risikofaktoren. Der primäre Endpunkt oder der Gesundheitszustand am Ende der Studie war für 99,7 % bzw. 99,6 % der Teilnehmer, die zu Liraglutid bzw. Placebo randomisiert waren, verfügbar. Die Dauer des Beobachtungszeitraums betrug mindestens 3,5 und höchstens 5 Jahre. Die Studienpopulation umfasste Patienten > 65 Jahre (n = 4.329) und > 75 Jahre (n = 836) und Patienten mit leichter (n = 3.907), mittelschwerer (n = 1.934) oder schwerer (n = 224) Einschränkung der Nierenfunktion. Das Durchschnittsalter war 64 Jahre und der durchschnittliche BMI (body mass index ) 32,5 kg/m2. Die durchschnittliche Dauer des Diabetes war 12,8 Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Liraglutid war hinsichtlich der Prävention von MACE gegenüber Placebo überlegen (Abbildung 6).
| Hazard Ratio Liraglutid n Placebo n (95 % KI) (%) (%) | |
| FAS Primärer Endpunkt – MACE ----■---- | 4.668 4.672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78–0,97) (13,0) (14,9) |
| Komponenten von MACE: Kardiovaskulärer Tod --------■--------- Nicht-tödlicher Schlaganfall ■----- | 0,78 219 278 (0,66–0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72–1.11) (3,4) (3,8) |
| Nicht-tödlicher Myokardinfarkt --------■------ Erweiterte MACE ----■ Zusätzliche Komponenten erweiterter MACE: Instabile Angina pectoris (stationärer _______________ Aufenthalt) Koronare Revaskularisation ■ | 0,88 281 317 (0,75–1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1.062 (0,81–0,96) (20,3) (22,7) ____________ 0,98 122 124 (0,76–1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80–1,04) (8,7) (9,4) |
| Herzinsuffizienz (stationärer Aufenthalt) ----------■------- Andere sekundäre Endpunkte: Todesfälle jeglicher Ursachen ■------- Nicht-kardiovaskuläre Todesfälle “ i i i FAS: Gesamtanalyse (full analysis set ) KI: Konfidenzintervall 0,7 0,8 0,9 MACE: Major Adverse Cardiovascular Event Begünstigt %: Anteil der Patienten mit Ereignis in Prozent Liraglutid n: Anzahl der Patienten | 0,87 218 248 (0,73–1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74–0,97) (8,2) (9,6) _________ 0,95 162 169 (0,77–1,18) (3,5) (3,6) i i 1,1 1,2 Begünstigt Placebo |
Abbildung 6: Forest plot der Analyse individueller kardiovaskulärer Ereignisarten -Gesamtgruppe (FAS, Full Analysis Set)
Eine Reduktion des HbA1c-Werts wurde von Behandlungsbeginn bis zu Monat 36 mit Liraglutid gegenüber Placebo, als Ergänzung zu einer Standardtherapie, beobachtet (-1,16 % gegenüber –0,77 %; geschätzter Behandlungsunterschied [ETD (estimated treatment difference)] –0,40 % [-0,45; –0,34]).
Insulin degludec (Tresiba)
DEVOTE war eine randomisierte, dopppelblinde und Ereignis-getriebene klinische Studie mit einer mittleren Dauer von 2 Jahren, in der die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec gegenüber Insulin glargin (100 Einheiten/ml) bei 7.637 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem hohen kardiovaskulären Risiko verglichen wurde.
Die primäre Analyse umfasste die Zeit ab der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE) mit 3 Komponenten, die als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall definiert wurden. Die Studie wurde als Nicht-Unterlegenheitsstudie entworfen, um eine prä-spezifizierte Risikospanne von 1,3 für das Hazard Ratio (HR) von MACE im Vergleich von Insulin degludec mit Insulin glargin auszuschließen. Die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin degludec im Vergleich mit Insulin glargin wurde bestätigt (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Abbildung 7).
Zu Beginn betrug der HbA1c in beiden Behandlungsgruppen 8,4 % und nach 2 Jahren sowohl mit Insulin degludec als auch mit Insulin glargin 7,5 %.
| Hazard Ratio Insulin degludec Insulin glargin (95% KI) N (%) N (%) | |||||
| Primäre Analyse (3-Punkt MACE) M | 0,91 (0,78–1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) | ||||
| CV Tod | noňffivň i 1Q6 n sm id? n 77'1 | ||||
| Nicht-tödlicher Schlaganfall | |||||
| 0,90 (0,65–1,23) 71 (1,86) 79 (2,0 7) | |||||
| Nicht-tödlicher MI | n RS Cd AR 1 HM 14.4. 77A 1 iSQ 74. 4.7'1 | ||||
| Todesfälle jeglicher Ursache | |||||
| 0,91 (0,75–1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) | |||||
| 0.7 0.9 Begünstigt Insulin degludec | 1.1 1.3 Begünstigt Insulin glargin | ||||
N: Anzahl der Patienten mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis während der Studie. %: Prozentsatz der Patienten mit einem ersten EAC-bestätigten Ereignis im Verhältnis zur Anzahl der randomisierten Patienten. EAC: Event adjudication committee. CV: kardiovaskulär; MI: Myokardinfarkt. KI: 95 % Konfidenz-Intervall.
Abbildung 7: Forest plot der Analyse des kombinierten 3-Punkt MACE und individueller kardiovaskulärer Endpunkte in DEVOTE
Insulinsekretion/BetazellfunktionXultophy verbessert im Vergleich zu Insulin degludec die Betazellfunktion (bestimmt durch HOMA-ß-Messungen [homeostasis model assessment for beta-cell function ]). Nach 52-wöchiger Behandlung wurde bei 260 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine verbesserte Insulinsekretion in Reaktion auf einen standardisierten Mahlzeitentest im Vergleich zu Insulin degludec nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor, die über die 52 Behandlungswochen hinausgehen.
BlutdruckBei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein oder in Kombination mit Pioglitazon unzureichend eingestellt war, senkte Xultophy den mittleren systolischen Blutdruck um 1,8 mmHg verglichen mit einer Senkung von 0,7 mmHg mit Insulin degludec und 2,7 mmHg mit Liraglutid. Bei Patienten, deren Blutzucker mit Sulfonylharnstoff allein oder in Kombination mit Metformin, unzureichend eingestellt war, betrug die Senkung 3,5 mmHg mit Xultophy und 3,2 mmHg mit Placebo. Die Differenzen waren statistisch nicht signifikant. In drei Studien mit Patienten, deren Blutzucker mit Basalinsulin unzureichend eingestellt war, wurde der systolische Blutdruck mit Xultophy um 5,4 mmHg und mit Insulin degludec um 1,7 mmHg gesenkt, mit einem statistisch signifikanten geschätzten Behandlungsunterschied von –3,71 mmHg (p = 0,0028), um 3,7 mmHg mit Xultophy gegenüber 0,2 mmHg mit Insulin glargin, mit einem statistisch signifkanten geschätzten Behandlungsunterschied von –3,57 mmHg (p < 0,001) und um 4,5 mmHg mit Xultophy gegenüber 1,16 mmHg mit Insulin glargin 100 Einheiten/ml plus Insulin aspart, mit einem statistisch signifikanten geschätzten Behandlungsunterschied von –3,70 mmHg (p = 0,0003).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xultophy eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Diabetes mellitus Typ 2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Insgesamt zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Insulin degludec und Liraglutid bei der Verabreichung als Xultophy im Vergleich zu unabhängigen Injektionen von Insulin degludec und Liraglutid.
Die nachstehenden Angaben spiegeln die pharmakokinetischen Eigenschaften von Xultophy wider, sofern nicht angegeben ist, dass die aufgeführten Daten aus der alleinigen Anwendung von Insulin degludec oder Liraglutid hervorgehen.
Resorption
Die Gesamtexposition von Insulin degludec war nach der Anwendung von Xultophy äquivalent zu der nach der Anwendung von Insulin degludec allein, die Cmax lag jedoch um 12 % höher. Die Gesamtexposition von Liraglutid war nach der Anwendung von Xultophy äquivalent zu der nach der Anwendung von Liraglutid allein, die Cmax lag jedoch um 23 % niedriger. Es ist nicht anzunehmen, dass die Unterschiede eine klinische Relevanz besitzen, da Beginn und Titrierung der Behandlung mit Xultophy individuell auf Grundlage der Blutzuckerzielwerte des jeweiligen Patienten durchgeführt werden.
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Datenanalyse ergab, dass die Insulin degludec- und die Liraglutid-Exposition über den gesamten Dosisbereich proportional mit der Xultophy Dosis zunahmen.
Das pharmakokinetische Profil von Xultophy gestattet eine einmal tägliche Anwendung und die Steady-State-Konzentration von Insulin degludec und Liraglutid wird bei täglicher Anwendung nach 2 bis 3 Tagen erreicht.
Verteilung
Insulin degludec und Liraglutid sind stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 % bzw. > 98 %).
Biotransformation
Insulin degludec
Der Abbau von Insulin degludec erfolgt ähnlich dem von Humaninsulin. Alle gebildeten Metaboliten sind inaktiv.
Liraglutid
In den 24 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis radioaktiv markierten [3H]-Liraglutids bei gesunden Probanden war intaktes Liraglutid die Hauptkomponente im Plasma. Zwei Nebenmetabolite wurden nachgewiesen (< 9 % und < 5 % der gesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma). Liraglutid wird auf ähnliche Weise wie große Proteine metabolisiert, ohne dass ein bestimmtes Organ als Haupteliminationsweg identifiziert wurde.
Elimination
Die Halbwertszeit von Insulin degludec beträgt ca. 25 Stunden; die Halbwertszeit von Liraglutid beträgt ca. 13 Stunden.
Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Ausgehend von Ergebnissen einer populationsbezogene pharmakokinetischen Datenanalyse bei mit Xultophy behandelten erwachsenen Patienten bis 83 Jahre hatte das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Xultophy.
Geschlecht
Ausgehend von Ergebnissen einer populationsbezogene pharmakokinetischen Datenanalyse hatte das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Xultophy.
Ethnische Zugehörigkeit
Ausgehend von Ergebnissen einer populationsbezogene pharmakokinetischen Datenanalyse bei weißen, schwarzen, indischen, asiatischen und lateinamerikanischen Personen hatte die ethnische Zugehörigkeit keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Xultophy.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Insulin degludec
Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin degludec zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Nierenfunktionsstörung.
Liraglutid
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz war die Liraglutid-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance, CrCl 50 –80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 –50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutid-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 26 % vermindert.
Ebenso war in einer 26-wöchigen klinischen Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 30 –59 ml/min) die Liraglutid-Exposition, im Vergleich zu Patienten einer separaten Studie mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler oder leichter Einschränkung der Nierenfunktion, um 26 % reduziert.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Insulin degludec
Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Insulin degludec zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Leberfunktionsstörung.
Liraglutid
In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Liraglutid bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die Liraglutid-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13 –23 % vermindert. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) war die Exposition deutlich geringer (44 %).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen zur Anwendung von Xultophy bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren durchgeführt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Das präklinische Entwicklungsprogramm für Insulin degludec/Liraglutid umfasste pivotale Toxizitätsstudien der Kombination von bis zu 90 Tagen Dauer an einer einzelnen relevanten Spezies (Wistar-Ratten) zur Unterstützung des klinischen Entwicklungsprogramms. Die lokale Toleranz wurde an Kaninchen und Schweinen beurteilt.
Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Sicherheitsdaten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die lokalen Gewebereaktionen in den beiden Studien an Kaninchen und Schweinen beschränkten sich auf leichte entzündliche Reaktionen.
Studien zur Evaluierung einer Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fertilität bei Anwendung der Kombination Insulin degludec/Liraglutid wurden nicht durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Studien zur Anwendung von Insulin degludec und Liraglutid als Monotherapie.
Insulin degludec
Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Das Verhältnis der mitogenen in Relation zur metabolischen Potenz bei Insulin degludec entspricht dem von Humaninsulin.
Liraglutid
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten und Mäusen traten nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse auf. Bei Ratten wurde ein No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) nicht beobachtet. Bei Affen, die 20 Monate lang behandelt wurden, wurden diese Tumoren nicht beobachtet. Diese Befunde bei Nagetieren werden durch einen nichtgenotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren festgestellt.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädigende Wirkung hinsichtlich Fertilität, aber bei der höchsten Dosis eine leicht erhöhte Embryonensterblichkeit in frühen Stadien. Eine Anwendung von Liraglutid während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion des mütterlichen Gewichts und des Fötuswachstums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippen von Ratten und Skelettveränderungen bei Kaninchen. Unter Einwirkung von Liraglutid war bei Ratten das neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeit nach dem Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch eine geringere Milchaufnahme aufgrund einer direkten GLP-1-Wirkung oder durch geringere Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme verursacht wird.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Glycerol
Phenol
Zinkacetat
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Stoffe, die zu Xultophy hinzugefügt werden, können zum Abbau der Wirkstoffe führen.
Xultophy darf nicht zu Infusionsflüssigkeiten hinzugefügt werden.
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre.
Nach dem ersten Öffnen kann das Arzneimittel für bis zu 21 Tage bei einer maximalen Temperatur von 30 °C gelagert werden. Das Arzneimittel muss 21 Tage nach dem ersten Öffnen entsorgt werden.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Vor dem ersten Öffnen: Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Vom Kühlaggregat fernhalten. Nicht einfrieren. Die Kappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach dem ersten Öffnen: Bei maximal 30 °C lagern oder im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Kappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
3 ml Lösung in einer Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einem Stopfen (Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol.
Packungsgrößen von 1, 3, 5 und eine Bündelpackung mit 10 (2 Packungen zu je 5) Fertigpens.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Der Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoTwist oder NovoFine Injektionsnadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm und einem minimalen Außendurchmesser von 32 G vorgesehen.
Der Fertigpen darf nur von einer Person verwendet werden.
Xultophy darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.
Einmal gefrorenes Xultophy darf nicht mehr verwendet werden.
Vor jeder Verwendung muss immer eine neue Nadel aufgesetzt werden. Nadeln dürfen nicht wiederverwendet werden. Der Patient muss die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.
Im Falle von verstopften Nadeln müssen Patienten den Anweisungen in der Bedienungsanleitung, die der Gebrauchsinformation angehängt ist, folgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Für eine detaillierte Bedienungsanleitung siehe Packungsbeilage.
7. inhaber der zulassung
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsv^rd
Dänemark
8. zulassungsnummern
EU/1/14/947/001
EU/1/14/947/002
EU/1/14/947/003
EU/1/14/947/004
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2014
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Juli 2019