Yasnal 5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES

ARZNEIMITTELS

Yasnal® 5 mg Filmtabletten

Yasnal® 10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI

VE ZUSAMMENSETZUNG

Yasnal 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg

Donepezilhydrochlo­rid, entsprechend

4,56 mg Donepezil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält

79,18 mg Lactose.

Yasnal 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg

Donepezilhydrochlo­rid, entsprechend

9,12 mg Donepezil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält

158,35 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Yasnal 5 mg Filmtabletten

Weiße bis fast weiße, runde (Durchmesser ca. 7mm), biconvexe Filmtabletten.

Yasnal 10 mg Filmtabletten

Gelblich-braune, runde (Durchmesser ca. 9 mm), biconvexe Filmtabletten.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Yasnal ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

4.2    dosierung und art der anwendung dosierung

Erwachsene/alte Menschen

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen. Die 5 mg-Dosis sollte für mindestens einen Monat beibehalten werden, um eine Beurteilung des frühesten klinischen

Ansprechens auf die Behandlung zu

ermöglichen und damit Steady-State-

Konzentrationen von Donepezil erreicht werden. Nach einer einmonatigen

klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg pro Tag kann die Dosis auf 10 mg Donepezilhydrochlo­rid pro Tag

(Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis pro Tag beträgt 10 mg. Dosen, die 10 mg pro Tag überschreiten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte durch einen in der Diagnose und Therapie der AlzheimerDemenz erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Die Diagnose sollte gemäß anerkannter Richtlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Die Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn der Patient eine Bezugsperson hat, die die regelmäßige Arzneimittele­innahme überwacht. Die Therapie kann fortgeführt werden, solange der Patient einen therapeutischen Nutzen davon hat. Der klinische Nutzen von Donepezil sollte daher regelmäßig beurteilt werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn ein therapeutischer Effekt nicht länger nachweisbar ist. Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Donepezil kann im Einzelfall nicht vorausgesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung wird ein langsames Abklingen der günstigen Wirkung von Donepezil beobachtet.

Funktionsstörungen von Nieren und Leber: Bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlo­rid hierdurch nicht beeinflusst wird.

Aufgrund der Möglichkeit erhöhter Wirkstoffspiegel bei leichten bis

mittelschweren Funktionsstörungen der Leber (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung entsprechend der

individuellen Verträglichkeit erfolgen. Zu Patienten mit schwerer

Leberfunktion­seinschränkung liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Yasnal wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Art der Anwendung

Yasnal sollte am Abend kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Bei Schlafstörungen einschließlich abnormer Träume, Albträume oder Schlaflosigkeit (siehe Abschnitt 4.8) kann die morgendliche Einnahme von Yasnal in Erwägung gezogen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Piperidinderivaten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen     für     die

Obwohl entsprechende Nebenwirkungen in klinischen Studien zu Donepezil nicht beobachtet wurden, können

Cholinomimetika zu

Blasenentleerun­gsstörungen führen.

Neurologische Störungen

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewissses Potenzial besitzen, generalisierte Krampfanfälle auszulösen. Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein.

Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) Über MNS, einen potentiell

lebensbedrohlichen Zustand, charakterisiert durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, vegetative Instabilität, Veränderungen des Bewusstseins und Erhöhung der

Creatinkinase (CK), wurde sehr selten im Zusammenhang mit Donepezil berichtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika einnahmen. Weitere Symptome können eine Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes

Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome eines MNS entwickelt oder unklares, hohes Fieber hat ohne eine zusätzliche klinische Manifestation des MNS, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Erkrankungen der Atemwege

Aufgrund ihrer cholinomimetischen

Wirkungsweise sollten

Cholinesterase­hemmer Patienten mit

Asthma oder obstruktiven

Lungenerkrankungen in der Anamnese nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Yasnal sollte nicht zusammen mit anderen Acetylcholines­terasehemmern sowie mit Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems angewendet werden.

Schwere Leberfunktion­sstörung

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung vor.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz

In drei sechsmonatigen klinischen Studien wurden Patienten untersucht, die die NINDS-AIREN Kriterien für

wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN Kriterien wurden entwickelt zur Identifikation von Patienten, deren Demenz ausschließlich vaskulär bedingt ist und zum Ausschluss derer mit Alzheimer Erkrankung. In der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 2/198 (1,0 %) für

Donepezilhydrochlo­rid 5 mg, bei 5/206 (2,4 %) für Donepezilhydrochlo­rid 10 mg und 7/199 (3,5 %) für Placebo. In der zweiten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 4/208 (1,9 %) für Donepezilhydrochlo­rid 5 mg, bei 3/215 (1,4 %) für Donepezilhydrochlo­rid 10 mg und 1/193 (0,5 %) für Placebo. In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7 %) für Donepezilhydrochlo­rid 5 mg und 0/326 (0 %) für Placebo.

Die Mortalitätsrate der drei Studien zu vaskulärer Demenz zusammengefasst war prozentual höher in der Donepezilhydrochlo­rid-Gruppe (1,7 %) verglichen mit der Placebogruppe (1,1 %). Dieser Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle der Patienten, die entweder Donepezilhydrochlo­rid oder Placebo erhielten, scheint in verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen begründet zu sein, was bei einer älteren Population mit vaskulärer Erkrankung zu erwarten ist. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht tödlichen und tödlichen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezilhydrochlo­rid-Gruppe verglichen mit der Placebogruppe.

In gepoolten Studien zur Alzheimer Erkrankung (n=4146), und wenn diese Studien zur Alzheimer Erkrankung gepoolt wurden mit anderen Demenz-Studien inklusive der Studien zur vaskulären Demenz (total n=6888), war die Mortalitätsrate in der Placebogruppe prozentual höher als in der Donepezilhydrochlo­rid- Gruppe.

Yasnal enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Glucose-Intoleranz, völligem Laktasemangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten Yasnal nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Donepezilhydrochlo­rid und/oder dessen Metaboliten hemmen beim Menschen nicht den Stoffwechsel von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Stoffwechsel von Donepezilhydrochlo­rid wird durch eine gleichzeitige Anwendung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst.

In-vitro -Untersuchungen haben gezeigt, dass die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und – in geringerem Maß – 2D6, am Metabolismus von Donepezil beteiligt sind. In-vitro-Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen haben

gezeigt, dass Ketoconazol und Chinidin, die Inhbitoren für CYP3A4 und 2D6 darstellen, den Metabolismus von Donepezil hemmen. Daher könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, wie Itraconazol und

Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, wie Fluoxetin, den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30 %.

Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen. Da das Ausmaß der Hemmung oder Induktion nicht genau bekannt ist, sollten solche Arzneimittelkom­binationen nur mit Vorsicht angewandt werden.

Donepezilhydrochlo­rid verfügt über das Potential, die Wirkung anderer Arzneimittel mit anticholinerger Aktivität zu beeinflussen. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Arzneimitteln mit neuro-muskulärer

Blockwirkung oder cholinergen Agonisten sowie Beta-Blockern, die eine Wirkung auf die kardiale Erregungsleitun­g haben.

Im Zusammenhang mit Donepezil wurden Fälle von QTc-Intervallverlänge­rung und Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn Donepezil in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein. Beispiele sind:

– Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B.

Chinidin)

– Antiarrhythmika der Klasse III (z. B.

Amiodaron, Sotalol)

– Bestimmte Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram, Amitriptylin)

– Andere Antipsychotika (z. B. Pheno-thiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid, Ziprasidon)

– Bestimmte Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin)

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donepezil nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit:

Donepezil geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlo­rid beim Menschen in die Milch übergeht, und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht stillen.

Fertilität:

In Untersuchungen am Tier wurden keine Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Hinsichtlich der

Wirkungen auf die Fertilität beim Menschen liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Donepezil hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Demenz kann zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, führen. Außerdem kann Donepezil Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe verursachen, am ehesten zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung. Die Fähigkeit von mit Donepezil behandelten Alzheimer-Patienten, am Straßenverkehr

teilzunehmen oder komplizierte Maschinen zu bedienen, sollte regelmäßig vom behandelnden Arzt überprüft werden.

4.8    nebenwirkungen

* Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkopen oder Krampfanfällen sollte die Möglichkeit eines Herzblocks

oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Halluzinationen, ungewöhnliche Träume, Albträume, Erregungszustände und aggressives Verhalten waren Dosisreduzierung oder Absetzen der Behandlung reversibel.

*** In Fällen nicht erklärbarer Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil erwogen werden.

**** Berichten zufolge trat Rhabdomyolyse unabhängig von einem malignen neuroleptischen Syndrom und in engem zeitlichem Zusammenhang mit Beginn einer Donepezil-Therapie oder infolge einer Donepezil-Dosiserhöhung auf.

nach

Meldung des Verdachts auf

Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlo­rid nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis an Mäusen und Ratten lag bei 45 bzw. 32 mg/kg oder etwa dem 225– bzw. 160fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis von 10 mg pro Tag. An Tieren wurden dosisbezogene Anzeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet: dazu gehörten Herabsetzung der Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang,

Tränenabsonderung, klonische

Konvulsionen, Atemdepression,

Speichelfluss, Pupillenverengung,

Faszikulationen und erniedrigte

Oberflächentem­peratur des Körpers.

Eine Überdosierung von Cholinesterase­Hemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss,

Schweißausbrüche, Bradykardie,

Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet ist.

Zunehmende Muskelschwäche ist möglich, was bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tode führen kann.

Behandlung

Wie bei allen anderen Überdosierungen sollten allgemeine

Unterstützungsmaßnah­men zur Anwendung kommen. Tertiäre Anticholinergika wie z. B. Atropin können als Antidot bei einer Überdosis von Yasnal eingesetzt werden. Auf Wirkung titriertes intravenöses Atropinsulphat wird empfohlen: eine

Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i. v. mit nachfolgenden Dosen auf der Basis des klinischen Ansprechens. Bei anderen Cholinomimetika wurden atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet, wenn diese gleichzeitig mit quaternären

Anticholinergika wie z. B. Glycopyrrolat angewendet wurden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlo­rid und/oder dessen Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Die Plasmakonzentra­tionen und die Fläche unter der Kurve steigen proportional zur Dosis an. Die terminale Halbwertszeit liegt etwa bei 70 Stunden, so dass die Verabreichung von je einer Tagesdosis über mehrere Tage langsam zu einem Steady state führt. Ein näherungsweiser SteadyState wird innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Wenn der Steady state einmal erreicht ist, zeigen die Donepezil-hydrochlorid-

Plasmakonzentra­tionen und die zugehörige pharmakodynamische Aktivität nur geringe Tagesschwankungen. Die Resorption von Donepezilhydrochlo­rid wurde durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

zeigt), Donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7 %) und das Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepezil (3 %). Etwa 57 % der gesamten verabreichten Radioaktivität wurden aus dem Urin (17 % als unverändertes Donepezil) und 14,5 % aus den Fäzes wiedergewonnen. Dies legt den Schluss nahe, dass Biotransformation und Ausscheidung über den Urin die primären Eliminationswege darstellen. Es bestehen keine Nachweise für die Annahme, dass eine enterohepatische Rezirkulation von

Donepezilhydrochlo­rid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Ratten in der 50fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

Donepezilhydrochlo­rid

und/oder

irgendeines seiner Metaboliten stattfindet.

Der Abfall der Donepezil-Konzentrationen im Plasma erfolgt mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden.

Weitere spezielle Patientengruppen

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentra­tionen von

Donepezilhydrochlo­rid.

Die

Verteilung

Donepezilhydrochlo­rid ist beim Menschen zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasma-Protein-Bindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyl-Donepezil ist

nicht bekannt. Die Verteilung

Donepezilhydrochlo­rid

in

von den

Pharmakokinetik von Donepezil wurde nicht bei älteren gesunden Menschen oder bei Alzheimer-Patienten oder Patienten mit vaskulärer Demenz untersucht. Jedoch stimmen die mittleren Plasmaspiegel bei Patienten weitgehend mit denen von jungen gesunden Probanden überein.

verschiedenen Geweben des Körpers ist nicht endgültig untersucht worden. In einer

an gesunden männlichen

vorgenommenen

Studie

Probanden zum

Substanzgleichge­wicht konnten jedoch 240 Stunden nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezilhydrochlo­rid etwa 28 % der markierten Substanz nicht wiedergewonnen werden. Dies legt den Schluss nahe, dass Donepezilhydrochlo­rid und/oder dessen Metaboliten möglicherweise für mehr als 10 Tage im Körper verbleiben.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung der Leber wiesen im Steady-State höhere Konzentrationen von Donepezil auf: Erhöhung der mittleren AUC um 48 %, der mittleren Cmax um 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

Biotransforma­tion/Eliminati­on

Donepezilhydrochlo­rid wird sowohl

mit

dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden als auch durch das Cytochrom P450-System zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt, von denen nicht alle identifiziert wurden. Nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezilhydrochlo­rid lag die Plasmaradioak­tivität, ausgedrückt als Prozentsatz der applizierten Dosis, in erster

Linie

als

unverändertes

Donepezilhydrochlo­rid vor (30 %), 6-O-

Desmethyl-Donepezil (11 %

–

Metabolit,

der

eine

einziger dem

Donepezilhydrochlo­rid ähnliche Aktivität

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Breit angelegte Tests an Versuchstieren zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen ausübt, die von der beabsichtigten pharmakologischen Wirkung abweichen und die mit seiner Wirkung als cholinerges Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9). Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady state. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere genotoxische Effekte beobachtet. LangzeitKanze­rogenitätsstu­dien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug: Titandioxid (E 171) Hypromellose Macrogol 400

Yasnal 10 mg Filmtabletten zusätzlich Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyethylen (HDPE)-Tablettendosen mit

einem

originalitätsge­sichertem

Polypropylen (PP)-Schraubverschluss: 250 Filmtabletten in einem Umkarton (Klinikpackung).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Yasnal 5 mg Filmtabletten

84564.00.00

Yasnal 10 mg Filmtabletten

84565.00.00

9.    datum der erteilung der

ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17.

August 2011

Datum der letzten Verlängerung der

Zulassung: 11. Juli 2017

10.    stand der information

Oktober 2022