Zalmoxis - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zalmoxis 5 – 20 × 106 Zellen/ml Infusionsdispersion

2. qualitative und quantitative zusammensetzung2.1 allgemeine beschreibung

Allogene T-Zellen, die mit einem retroviralen Vektor genetisch modifiziert sind, der eine verkürzte Form des humanen Nervenwachstum­sfaktor-Rezeptors mit niedriger Affinität (ALNGFR) und die Herpes-simplex-Virus-Typ-I-Thymidinkinase (HSV-TK Mut2) codiert.

2.2 qualitative und quantitative zusammensetzung

.......... ,...... „„

Jeder Beutel Zalmoxis enthält 10 – 100 ml gefrorene Dispersion in einer Konzentration von 5–20 × 106 Zellen/ml. Die Zellen sind humanen Ursprungs und mit einem replikationsde­fektiven Y—retroviralen HSV-TK- und ALNGFR-Gene codierenden Vektor genetisch modifiziert, um diese Sequenzen in das Genom der Wirtszellen einzuschleusen.

Die zelluläre Zusammensetzung und die endgültige Anzahl der Zellen sind je nach Gewicht des Patienten unterschiedlich. Neben den T-Zellen können NK-Zellen und Restbestände von Monozyten und B-Zellen vorhanden sein.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jeder Beutel enthält ca. 13,3 mmol (305,63 mg) Natrium pro Dosis.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Infusionsdisper­sion.

Undurchsichtige weißliche gefrorene Dispersion.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Zalmoxis wird angewendet als Begleittherapie bei haploidentischer hämatopoetischer

Stammzelltran­splantation (HSCT) bei Erwachsenen mit hämatologischen Malignitäten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Zalmoxis darf nur unter der Aufsicht eines in HSCT bei malignen hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes angewendet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis und Dosierungsabfolge ist folgendermaßen: 1 ± 0,2 × 107 Zellen/kg als intravenöse Infusion in einem Zeitintervall von 21 – 49 Tagen nach der Transplantation, bei Nichtvorliegen einer spontanen Immunrekonstitution und/oder Entwicklung einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD). Weitere Infusionen werden im Abstand von ca. einem Monat maximal vier Mal verabreicht, bis die Anzahl der zirkulierenden T-Lymphozyten mindestens 100 pro gl beträgt.

Zalmoxis darf nicht verabreicht werden, wenn nach einer haploidentischen HSCT die Zahl der zirkulierenden T-Lymphocyten am Tag der geplanten Infusion > 100 per gl ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Zalmoxis wird daher zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zalmoxis ist ausschließlich zur Anwendung als patientenspezi­fisches Arzneimittel nach einer HSCT bestimmt und wird als intravenöse Infusion angewendet.

Zalmoxis ist intravenös über eine Zeitdauer von 20 – 60 Minuten zu verabreichen. Der gesamte Inhalt des Beutels sollte intravenös verabreicht werden.

Wenn die Infusion unterbrochen werden muss, darf sie nicht fortgesetzt werden, wenn der Infusionsbeutel länger als 2 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C – 30 °C) gehalten wurde.

ung des Arzneimittels

ität des Patienten mit den essentiellen is-Beutels und dem dazugehörigen

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. der Vor der Infusion muss sichergestellt sein, dass die eindeutigen Informationen auf dem Etikett des Zal Analysenzertifikat (CoA) übereinstimmt.

Der Beutel ist aus dem Flüssigstickstoff zu nehmen und in einem Doppelbeutelbehälter in einem vorgewärmten Wasserbad bei 37 °C aufzutauen. Wenn die Zelldispersion vollständig aufgetaut ist, wird der Beutel abgetrocknet, desinfiziert und kann mit der vom Arzt angeordneten Infusionsrate verabreicht werden. Nach der Infusion wird der Beutel 2 bis 3 Mal mit NaCl-Lösung gespült, um Zalmoxis vollständig dem Patienten zuzuführen. Der gesamte Inhalt des Beutels muss intravenös verabreicht werden.

4.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Immunrekonsti­tution, definiert als > 100 pro gl zirkulierende T-Lymphozyten am Tag der geplanten Infusion nach haploidentischer HSCT.

GvHD, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Zalmoxis ist ein patientenspezi­fisches Arzneimittel und darf unter keinen Umständen bei anderen

Patienten angewendet werden. Es darf nicht angewendet werden, wenn folgende Umstände eintreten: a) Infektionen, die zum Zeitpunkt der Infusion mit Ganciclovir (GCV) oder Valganciclovir (VCV) behandelt werden müssen;

b) GvHD, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert;

c) laufende systemische immunsuppressive Therapie oder Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) nach haploidentischer HSCT.

Bei Patienten unter a) kann Zalmoxis 24 Stunden nach Absetzen der antiviralen Behandlung angewendet werden; bei Patienten unter b) und c) kann Zalmoxis nach einer angemessenen Auswaschphase angewendet werden.

Zalmoxis 5 – 20 × 106 Zellen/ml Infusionsdispersion enthält 13,3 mmol (305,63 mg) Natrium pro Dosis. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die auf natriumarme Ernährung achten müssen.

Es wird dringend empfohlen, nach dem Abschluss der Infusion das Produktetikett vom Beutel zu entfernen und in die Patientenakte zu legen.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn nach der Verabreichung von Zalmoxis mit Zalmoxis in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von 3–4 auftreten oder Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von 2 sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf einen Schweregrad von 1 oder niedriger zurückbilden.

Zalmoxis wird aus Spenderblutzellen gewonnen. Auch wenn die Spender im Infektionskran­kheiten untersucht und diese ausgeschlossen werden, ist bei Zalmoxis Vorsicht geboten. Die medizinischen Fachkräfte, die Zalmoxi geeignete Vorkehrungen treffen (Handschuhe und Schutzbrille), um einer möglichen Übertragung von Infektionskran­kheiten vorzubeugen.

ld auf übertragbare andhabung von dhaben, müssen daher

Fälle, bei denen Zalmoxis nicht angewendet / infundiert werden kann

In einigen Fällen kann es vorkommen, dass der Patient Zalmoxis aufgrund von Fertigungsproblemen nicht erhalten kann.

Es kann Fälle geben, bei denen der behandelnde Arzt die Behandlung weiterhin als anstrebenswert beurteilen kann oder sich für eine alternative Behandlung entscheidet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erf

von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Das Risiko der vertikalen Virusübertragung ist theoretisch sehr gering, kann aber dennoch nicht ausgeschlossen werden. Gebärfähige Frauen müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaf­tstest (Serum oder Urin) vorlegen. Sowohl Männer als auch Frauen, die mit Zalmoxis behandelt werden (sollen), und ihre Partnerinnen bzw. Partner müssen während der Behandlung mit Zalmoxis (und bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung) eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zalmoxis bei Schwangeren vor.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt. In Anbetracht der beabsichtigten klinischen Verwendung im Zusammenhang mit einer haploidentischen Knochenmarktran­splantation ist kein Bedarf für eine Behandlung während der Schwangerschaft zu erwarten.

Vorsichtshalber darf Zalmoxis während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht angewendet werden.

Es konnte gezeigt werden, dass Zalmoxis-Zellen noch Jahre nach der letzten Anwendung zirkulieren können. Im Falle einer Schwangerschaft im Anschluss an eine Behandlung mit Zalmoxis sind negative Auswirkungen auf die Schwangerschaft und den sich entwickelnden Fetus nicht zu erwarten, weil Lymphozyten die Plazenta nicht passieren.

Stillzeit

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zalmoxis während der Stillzeit vor.

Immunzellen werden in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Es wird empfohlen, während oder nach der Behandlung mit Zalmoxis nicht zu stillen.

Fertilität

Bisher liegen keine Erfahrungen über die Auswirkungen von Zalmoxis auf die Fertilität vor. Myeloablative Konditionierun­gstherapien, die im Zusammenhang mit einer haploidentischen Knochenmarktran­splantation durchgeführt werden, sind jedoch mit Sterilität assoziiert.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Zalmoxis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aus der Pharmakologie des Arzneimittels lassen sich keine schädigenden Auswirkungen auf diese Aktivitäten ableiten. Bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten beim Ausführen von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fertigkeiten verlangen, ist der klinische Zustand des Patienten und das ADR-Profil von Zalmoxis zu berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

t hämatologischen Malignitäten mit hohem

In der klinischen Studie TK007 erhielten 30 Patiei

Risiko, die sich einer haploidentischen HSCT unterzogen, monatlich Zalmoxis mit maximal vier Infusionen.

Die häufigste von den in der klinischen Studie TK007 mit Zalmoxis behandelten Patienten gemeldete Nebenwirkung war akute GvHD.

Tabellarische Auflistung der Ne irkungen

Die in der klinischen Studie T gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach eit des Auftretens zusammengefasst.

Systemorganklassen und Hä Innerhalb jeder Häufigkei angegeben.

ppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Insgesamt traten akute Episoden von GvHD bei 10 Patienten (33 %) auf, wobei die mittlere Zeit bis zum Auftreten 90 Tage nach HSCT und 42 Tage nach der letzten Infusion mit Zalmoxis-Zellen betrug. Der Schweregrad der akuten GvHD lag in einem Fall (3 %) bei 1, in sieben Fällen (23 %) bei 2, in einem Fall (3 %) bei 3 und in einem Fall (3 %) bei 4. Alle akuten GvHD-Ereignisse klangen nach einer mittleren Dauer von 12 Tagen vollständig ab. Bei nur einem Patienten (3 %) kam es zu einer extensiven chronischen GvHD, die 159 Tage nach HSCT bzw. 129 Tage nach der letzten Infusion auftrat und nach 107 Tagen vollständig abklang. Es kam zu keinen GvHD-bedingten Todesfällen oder langfristigen Komplikationen. Sowohl die akuten als auch die chronischen GvHD-Ereignisse traten nur bei Patienten auf, bei denen es zu einer Immunrekonstitution gekommen war.

Zur Behandlung der Zalmoxis-bedingten GvHD durch Aktivierung des Suizidgens erhielten die Patienten GCV intravenös oder wegen der höheren Patientenfreun­dlichkeit VCV oral. Alle Anzeichen und Symptome von akuter und extensiver chronischer GvHD Grad 2 bis 4 bildeten sich nach einer mittleren Behandlungsdauer von 15 Tagen mit GCV bzw. VCV vollständig zurück. Ein Patient mit akuter GvHD Grad 1 erhielt keine Behandlung. Sieben Patienten benötigten zusätzlich eine immunsuppressive Therapie aus Steroiden, Mycophenolat und/oder Cyclosporin.

Kinder und Jugendliche

Es liegen derzeit keine spezifischen Untersuchungen zu Kindern und Jugendlichen vor. Es wurde nur ein 17-jähriger Junge, der an einem T-lymphoblastischen Lymphom litt, in der TK007-Studie mit zwei Infusionen Zalmoxis behandelt. Bei diesem Patienten wurden keine Nebenwirkungen gemeldet.

Sonstige spezielle Populationen

In der TK007-Studie wurde nur eine 66-jährige Patientin mit einer Infusion Zalmoxis behandelt. Die Patientin hatte keine Nebenwirkungen. Anwendungsauswir­kungen von Zalmoxis bei über 65-jährigen Patienten sind nicht erwiesen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es sind keine durch Überdosierung ausgelösten Symptome bekannt. Für den Fall einer Überdosierung sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen, und eine entsprechende symptomatische Behandlung ist unverzüglich einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Der primäre Wirkmechanismus von Zalmoxis beruht auf seiner Fähigkeit zum Anwachsen und zur Stimulation der Immunrekonsti­tution.

Zalmoxis besteht aus genetisch veränderten T-Lymphozyten eines Spenders zur Expression der HSV-TK Mut2 als Suizidgen. Damit können nach Verabreichung des Prodrug GCV, das durch HSV-TK enzymatisch zu einem aktiven Triphosphat-Analogon phosphoryliert wird, sich teilende Zellen selektiv getötet werden. Triphosphat-GCV hemmt rigoros die Aufnahme von Desoxyguanosin­triphosphat (dGTP) zur Verlängerung der DNA und tötet somit die proliferierenden Zellen.

Wenn GvHD auftritt, wird GCV/VCV gegeben. Die aktivierten, transduzierten T-Lymphozyten, die die GvHD verursachen, sollten das GCV in seine toxische Form konvertieren und dadurch die Apoptose auslösen. Diese Strategie ermöglicht den direkten Angriff auf die T-Lymphozyten, die die GvHD-Reaktion initiieren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Insgesamt erhielten in der klinischen Studie TK007 die 30 behandelten Patienten ihre erste Infusion von Zalmoxis-Zellen durchschnittlich 43 Tage nach HSCT. Der mittlere Abstand zwischen der ersten und den weiteren Infusionen von Zalmoxis-Zellen betrug 30 Tage.

Patienten, bei denen es zu einer Immunrekonstitution kam, erreichten nach durchschnittlich 77 Tagen nach HSCT eine CD3+ Zellzahl von > 100/p.l.

Insbesondere bei der Immunrekonstitution repräsentiert Zalmoxis einen hohen Anteil an zirkulierenden Lymphozyten, wohingegen zu späteren Zeitpunkten der Anteil von Zalmoxis progressiv abnimmt und nicht-transduzierte Lymphozyten aus Spender-Vorläuferzellen expandieren. Ein Jahr nach der Zalmoxis-Anwendung wird der neu rekonstituierte T-Zellenbestand von nicht-transduzierten Zellen mit Spenderursprung dominiert, die ein mit gesunden Personen vergleichbares polyklonales Muster aufwiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Patienten mit hämatologischen

Zalmoxis wurde in einer Phase-I/II-Studie (TK007) bei erwac

Malignitäten mit einem hohen Rezidivrisiko untersucht, die eine Stammzelltran­splantation von einem nicht-identen (humane Leukozyten Antigene, HLA) (ha ntischen) Spender erhalten haben. Zu den mit Zalmoxis behandelten malignen hämatologis rkrankungen mit hohem Risiko gehörten die akute myeloische Leukämie (AML), sekundäre , akute lymphoblastische Leukämie, das myelodysplastische Syndrom und Non-Hodgkin-Lymphome.

Der Behandlungsplan bestand aus der Verabreichung von genetisch modifizierten Spender-T-Lymphozyten (von 1 × 106 bis 1 × 107 Zellen/kg Körpergewicht). Die primären Ziele der TK007-Studie waren die Erforschung der Inzidenz und der Zeit bis zur Immunrekonsti­tution, definiert durch die Anzahl der zirkulierenden CD3+ > 100/p.l an zwei aufeinanderfol­genden Beobachtungen sowie die Inzidenz von GvHD und das Ansprechen auf GCV. Kriterien für die Verabreichung von Zalmoxis-Infusionen waren das Fehlen sowohl einer Immunrekonstitution als auch einer GvHD.

Von den 30 Patienten, die Zalmoxis erhielten, kam es bei 23 Patienten (77 %) zu einer Immunrekonsti­tution, wobei die mittlere Zeitdauer ab der ersten Infusion 31 Tage betrug. Bei den Patienten, bei denen es zu einer Immunrekonstitution kam, wurde eine nicht-Rückfall-assoziierte Mortalität (NRM) von 17 % berichtet, wobei 35 % dieser Patienten nach 5 Jahren krankheitsfrei waren und 34 % nach 10 Jahren noch lebten.

Die Ergebnisse einer Matched-Pair-Analyse, die 36 Zalmoxis Patienten (22 aus der Studie TK007 und 14 aus der laufenden Phase-III-Studie TK008) und 127 Kontrollpa­tienten umfasste, zeigte, dass die mit Zalmoxis behandelten Patienten, die die ersten 3 Wochen nach der Transplantation ohne Rückfall überlebt hatten, bezüglich des 1-Jahres-Gesamtüberlebens (OS) (40 % vs. 51 % (p = 0,03)) und 1-Jahres-NRM (42 % vs. 23 % (p = 0,04)) profitierten. Es gab keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf das Leukämie-freie-Überleben und die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zalmoxis eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in folgendem Rahmen gewährt: Begleittherapie bei hämatopoetischer Zelltransplantation (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach der Art und beabsichtigten Verwendung des Arzneimittels sind konventionelle Studien zur Pharmakokinetik, wie z. B. Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung nicht zutreffend.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Konventionelle Studien zur Toxikologie, Karzinogenität, Mutagenität und reproduktiven Toxikologie wurden nicht durchgeführt.

Nicht-klinische Daten zur Sicherheit bei zwei verschiedenen immundefizienten Tiermodellen für GvHD lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, lassen jedoch nur sehr eingeschränkte Sicherheitsanalysen zu. In-vitro -Untersuchungen des onkologischen Potenzials zeigen, dass das Risiko einer malignen Transformation niedrig ist.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Humanes Serum-Albumin

Dimethylsulfoxid

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate bei Aufbewahrung in Flüssigstickstof­fdampf.

Das Arzneimittel ist nach dem Auftauen sofort anzuwenden. Die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen unter Verwendung betragen bei Raumtemperatur (15 °C – 30 °C) maximal 2 Stunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In Flüssigstickstof­fdampf aufbewahren.

6.5 art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder die implantation

Individuelle Einzeldosis in einem im Kunststoffbeutel 50 – 500 ml enthaltenen Ethylenvinyla­cetatKryobeutel, der wiederum in einem Metallbehälter verpackt ist.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Zalmoxis ist ein patientenspezi­fisches Arzneimittel. Die Identität des Patienten muss vor der Infusion mit den essentiellen eindeutigen Spenderdaten abgeglichen werden und übereinstimmen.

Zalmoxis wird aus Spenderblutzellen gewonnen. Auch wenn die Spender im Vorfeld auf übertragbare Infektionskran­kheiten untersucht, und diese ausgeschlossen werden, sind bei der Handhabung von Zalmoxis geeignete Vorkehrungen zu treffen (siehe Abschnitt 4.4).

Enthält genetisch modifizierte Zellen. Im Hinblick auf die Handhabung und Entsorgung von Arzneimitteln, die genetisch veränderte Zellen enthalten, oder entsprechenden Abfallmaterialien, sind die lokal geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit zu beachten.

Arbeitsoberflächen und -materialien, die möglicherweise mit Zalmoxis in Kontakt gekommen sind, müssen mit geeigneten Desinfektionsmit­teln dekontaminiert werden.

7. inhaber der zulassung

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano

Italien

+39–02–212771

+39–02–21277220

E-Mail:

8. zulassungsnummer

EU/1/16/1121/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG