Zenapax - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

4.1 Anwendungsgebiete

Zenapax ist zur Prophylaxe akuter Abstoßungsreak­tionen nach de novo allogener Nierentransplan­tation angezeigt. Zenapax wird zusammen mit einer immunsuppressiven Standardtherapie, die Ciclosporin und Corticosteroide einschließt, an nicht-hochimmunisierte Patienten verabreicht.

• 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zenapax soll nur von Ärzten angewendet werden, die über die notwendige Erfahrung mit einer immunsuppressiven Therapie nach einer Organtransplan­tation verfügen.

Die für Zenapax empfohlene Dosis beträgt für Erwachsene und Kinder 1 mg pro kg. Die Menge Zenapax, die die entsprechende Dosis enthält, wird zu 50 ml steriler 0,9%iger Kochsalzlösung hinzu gegeben und intravenös über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht. Die Infusion kann sowohl über eine periphere als auch über eine zentrale Vene erfolgen.

Die erste Dosis Zenapax sollte innerhalb von 24 Stunden vor der Transplantation gegeben werden. Die nächste sowie alle weiteren Dosen werden im Abstand von jeweils 14 Tagen verabreicht, bis insgesamt fünf Dosen erreicht sind.

Anwendung bei älteren Patienten

Da nur selten bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre) eine Nierentransplan­tation durchgeführt wird, liegen wenige Erfahrungen mit Zenapax bei diesen Patienten vor; jedoch gibt es keine Hinweise, dass ältere Patienten eine andere Dosierung als jüngere Patienten benötigen.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

Für Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen liegen keine Daten vor.

Eine Anleitung zur Herstellung der Zenapax Infusionslösung ist in Abschnitt 6.6 zu finden.

4.3 gegenanzeigen

Zenapax ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Daclizumab od sonstigen Bestandteile dieses Präparates kontraindiziert (siehe Abschnitt 6.1).

Zenapax ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Es liegen keine Erfahrungen mit Zenapax bei hochimmunisierten Patienten vor.

Nach der Verabreichung von Proteinen kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Selten ist über schwere akute Überempfindlichke­itsreaktionen (Beginn innerhalb von 24 Stunden) sowohl nach initialer als auch nach weiterer Verabreichung von Zenapax berichtet worden. Die klinischen Manifestationen dieser Ereignisse schließen Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie, Dyspnoe, Stenoseatmung, Kehlkopfödem, Lungenödem, Hitzewallung, Schwitzen, Temperaturanstieg, Exanthem und Juckreiz ein. Dennoch sollten Medikamente für die sofortige Behandlung von schweren Überempfindlichke­itsreaktionen nach der Verabreichung bereitliegen.

Bei Patienten, die nach einer Transplantation mit Immunsuppressiva behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko der Entwicklung lymphoprolife­rativer Erkrankungen (LPDs) und opportunistischer Infektionen. Obwohl Zenapax ein Immunsuppressivum ist, wurde bis jetzt bei Patienten, die mit Zenapax behandelt wurden, kein vermehrtes Auftreten von LPDs oder opportunistischen Infektionen beobachtet.

• ♦ v)

Für Transplantatem­pfänger liegen keine Erfahrungen bezüglich eines zweiten oder weiteren Behandlungszyklus mit Zenapax vor.

In einer einzelnen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie an Empfängern eines Herztransplantates, in der Zenapax mit Placebo verglichen wurde, beides in Kombination mit Mycophenolatmofetil (CellCept 1,5 g zweimal täglich), Ciclosporin und Corticosteroiden, gab es bei den Patienten, die Zenapax erhalten hatten, mehr infektionsbedingte Todesfälle. Ein Jahr nach Transplantation waren 14 von 216 Patienten (6,5 %), die Zenapax erhalten hatten, und 4 von 207 Patienten (1,9 %), die Placebo erhalten hatten, an einer Infektion verstorben, ein Unterschied von 4,6 % (95 %-Konfidenzintervall: 0,3 %; 8,8 %). Von diesen 14 Patienten, die Zenapax erhalten hatten, starben 4 nach mehr als 90 Tagen nachdem sie ihre letzte Dosis Zenapax erhalten hatten, weshalb Zenapax als Ursache für diese infektionsbedingten Todesfälle unwahrscheinlich ist. Insgesamt war die Anwendung einer Therapie mit polyklonalen Antilymphozyten-Antikörpern (OKT3, ATG, ATGAM) vergleichbar bei den Patienten, die Zenapax erhalten hatten, und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten (18,5 % bzw. 17,9 %). Von den 40 Patienten, die sowohl Zenapax als auch eine Antilymphozyten­therapie erhalten hatten, starben jedoch 8 (20 %), während von den 37 Patienten, die Placebo und eine Antilymphozyten­therapie erhalten hatten, 2 Patienten (5,4 %) starben. Die gleichzeitige Anwendung von Zenapax mit einer anderen Antilymphozyten-Antikörpertherapie zusammen mit einer intensiven Immunsuppression mit Ciclosporin, Mycophenolatmofetil und Corticosteroiden kann zu letalen Infektionen führen.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Zenapax ein Immunglobulin ist, sind keine metabolischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Folgende in der Transplantati­onsmedizin angewendete Arzneimittel wurden zusammen mit Zenapax in klinischen Studien verwendet, ohne dass es zu einer Interaktion kam: Ciclosporin, Mycophenolatmo­fetil, Ganciclovir, Aciclovir, Tacrolimus, Azathioprin, Antithymozyten-Immunglobulin, Muromonab-CD3 (OKT3) und Corticosteroide.

• 4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Daclizumab bei Schwangeren vor. Eine Studie an Cynomolgus Affen zeigte keine teratogenen Effekte, aber einen Anstieg früher Aborte, die innerhalb der bekannten Rate der Spontanaborte lagen (siehe Abschnitt 5.3).inische Relevanz ist unbekannt.

Zenapax darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zenapax sowie in den 4 Monaten nach Abschluss der Therapie wirksame empfängnisver­hütende Maßnahmen anwenden.

Stillzeit

Daclizumab tritt bei Cynomolgus Affen in die Muttermilch über (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Zenapax in humane Muttermilch übertritt. Jedoch ist wegen des Potenzials schädigender Wirkungen auf das Neugeborene das Stillen während der Behandlung und bis zu 4 Monaten nach der letzten Dosis von Zenapax kontraindiziert.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zenapax hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Zenapax wurde im Vergleich zu Placebo bei Patienten untersucht, die gleichzeitig eine immunsuppressive Behandlung mit Ciclosporin und Corticosteroiden allein oder zusätzlich mit Azathioprin oder mit Mycophenolatmofetil erhielten. Die Daten aus 4 Studien (O14392, O14393, O14874 und O15301) zeigten, dass die Häufigkeit und die Art der unerwünschten Ereignisse bei den mit Placebo und bei den mit Zenapax behandelten Patienten ähnlich waren. Über unerwünschte Ereignisse wurde bei 95 % der mit Placebo und bei 96 % der mit Daclizumab behandelten Patienten berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 44,4 % der mit Placebo und bei 39,9 % der mit Zenapax behandelten Patienten berichtet.

Unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten mit einer Häufigkeit von > 2 % in jeder Gruppe während der ersten 3 Monate nach der Transplantation auftraten, sind nachstehend gelistet.

Innerhalb der Systemorganklassen ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nach folgenden Kategorien gelistet: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100); selten (> 1/10000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10000), unbekannt (kann von den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Häufigkeit maligner Erkrankungen: Drei Jahre nach der Behandlung betrug die Häufigkeit maligner Neoplasien 7,8 % in der Placebo-Gruppe verglichen mit 6,4 % in der Zenapax Gruppe. Die zusätzliche Gabe von Zenapax erhöhte nicht die Zahl von Posttransplan­tationslympho­men, die mit einer Häufigkeit von 1,5 % in der Placebo-Gruppe und 0,7 % in der Zenapax Gruppe auftraten.

Hyperglykämie: Mit Ausnahme des Nüchternblutzuc­kerwertes wurden zwischen der Placebo- und der Zenapax Gruppe keine Unterschiede hinsichtlich abnormer hämatologischer oder chemischer Laborwerte beobachtet. Der Nüchternblutzuc­kerwert wurde bei einer kleinen Zahl mit Placebo bzw. mit Zenapax behandelter Patienten gemessen. 16 % (10 von 64 Patienten) der mit Placebo und 32 % (28 von 88 Patienten) der mit Zenapax behandelten Patienten hatten erhöhte Nüchternblutzuc­kerwerte. Die meisten dieser hohen Werte traten entweder am ersten Tag nach der Transplantation auf, wenn die Patienten hohe Dosen an Corticosteroiden erhielten, oder bei Patienten mit Diabetes.

Über Todesfälle, die in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation auftraten, wurde bei 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,6 % der mit Zenapax behandelten Patienten berichtet. Nach 12 Monaten betrug die Sterblichkeit in den Placebo-Gruppen 4,4 % und in den mit Zenapax behandelten Gruppen 1,5 %.

Über infektiöse Episoden, einschließlich viraler Infektionen, Pilzinfektionen, Bakteriämien, Sepsis und Pneumonien, wurde bei 72 % der mit Placebo behandelten und bei 68 % der mit Zenapax behandelten Patienten berichtet. Die Art der beobachteten Infektionen war in beiden Gruppen vergleichbar. Bei 16 % der Patienten in der Placebo-Gruppe und bei 13 % der Patienten in der mit Zenapax behandelten Gruppe trat eine Cytomegalievirus-Infektion auf.

In seltenen Fällen wurde über schwere Überempfindlichke­itsreaktionen nach der Verabreichung von Zenapax berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder: Es konnte gezeigt werden, dass das Nebenwirkungsprofil von Zenapax bei Kindern vergleichbar mit dem bei Erwachsenen ist. Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten jedoch bei Kindern häufiger auf: Diarrhö (41 %), postoperative Schmerzen (38 %), Fieber (33 %), Erbrechen (33 %), Bluthochdruck (28 %), Pruritus (21 %) sowie Infektionen der oberen Atemwege (20 %) und der Harnwege (18 %).

4.9 Überdosierung

Bei den bisher behandelten Patienten wurde keine maximal tolerierbare Dosis ermittelt; diese konnte auch bei Tieren, die mit Zenapax behandelt wurden, nicht erreicht werden. Empfänger von Knochenmarktran­splantaten wurden mit einer Dosis von 1,5 mg pro kg behandelt, ohne dass es zu Nebenwirkungen kam. In einer Toxizitätsstudie mit einmaliger Verabreichung erhielten Mäuse eine Dosis von 125 mg pro kg intravenös. Es fand sich kein Hinweis für toxische Wirkungen.

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

  
  

  • 5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04A A08

Klinische Pharmakologie

Zenapax enthält als Wirkstoff Daclizumab, einen rekombinanten, humanisierten IgG1-anti-Tac-Antikörper, der als Interleukin-2(IL-2)-Rezeptor-Antagonist wirkt. Daclizumab bindet mit hoher Spezifität an die Alpha- oder Tac-Untereinheit des hochaffinen IL-2-Rezeptor-Komplexes (der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird) und hemmt die IL-2-Bindung und damit die biologische Aktivität des Moleküls: Die Verabreichung von Zenapax führt zu einer Hemmung der IL-2-vermittelten Lymphozytenak­tivierung, die bei der Abstoßungsreaktion eines allogenen Transplantats eine entscheidende Rolle spielt. Daclizumab führt in der empfohlenen Dosierung zu einer Sättigung der Tac-Rezeptoren, die bei der Mehrheit der Patienten ungefähr 90 Tage anhält. Antikörper gegen Daclizumab wurden in etwa 9 % der mit Zenapax in klinischen Studien behandelten Patienten gefunden; sie scheinen jedoch die Wirksamkeit, die Verträglichkeit, die Serumspiegel von Daclizumab oder andere klinisch relevante Parameter, die untersucht wurden, nicht zu beeinflussen.

Mit Ausnahme der erwarteten vorübergehenden Abnahme von Tac±Zellen wurden keine wesentlichen Veränderungen der Zahl der im Blut zirkulierenden Lymphozyten oder wesentliche phänotypische Zellveränderungen beobachtet (Analyse mittels fluoreszenz-aktivierter Zellsortierung [FACS]).

Kombinationsthe­rapie bei Empfängern allogener Nierentransplan­tate

In den Phase-III-Studien wurde Zenapax zu einer immunsuppressiven Standardthera­pie von

Ciclosporin (5 mg/kg) und Steroiden (Prednison oder Methylprednisolon), mit oder ohne Azathioprin (4 mg/kg) hinzugefügt.

Beide Studien zeigten sechs Monate nach Transplantation eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo hinsichtlich Reduktion der Rate bioptisch bestätigter akuter allogener

Nierentransplan­tatabstoßungen. Der Unterschied zwischen den durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsreak­tionen blieb bei den gepoolten Daten ein Jahr nach der Transplantation statistisch signifikant (43 % gegenüber 28 %). Bei den Patienten, bei denen innerhalb des ersten Jahres keine akute Abstoßungsreaktion auftrat (n = 345), war die Überlebensrate der Transplantate nach drei Jahren statistisch signifikant höher im Vergleich zu denjenigen, bei denen innerhalb des ersten Jahres eine akute Abstoßungsreaktion auftrat (n = 190), unabhängig von der Therapie. Es gab hinsichtlich des Überlebens der Transplantate nach drei Jahren keinen signifikanten Unterschied zwischen Placebo und Daclizumab in den Studien mit einer Dreierkombination von Immunsuppressiva (83 % gegenüber 84 %) und in den Studien mit einer Zweierkombination von Immunsuppressiva (78 % gegenüber 82 %). Hinsichtlich der Überlebensrate der Patienten nach drei Jahren gab es in der Studie mit einer Zweierkombination von Immunsuppressiva einen signifikanten Unterschied zwischen Placebo und Daclizumab (88 % gegenüber 96 %; p = 0,017), nicht aber in der Studie mit einer Dreierkombination von Immunsuppressiva (94 % gegenüber 92 %).

Die Nierenfunktion, bestimmt mittels Serumkreatinin und glomerulärer Filtrationsrate, war drei Jahre nach Transplantation in beiden Gruppen vergleichbar.

Drei Jahre nach Transplantation war der vorteilhafte Effekt einer Prophylaxe mit Zenapax auf die Inzidenz akuter Abstoßungsreak­tionen nach Nierentransplan­tation nicht mit negativen klinischen Folgen verbunden, auch nicht mit der Entwicklung von Posttransplan­tationslympho­men (PTLD).

• 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

In klinischen Prüfungen mit Empfängern von allogenen Nierentransplan­taten, die mit 1 mg Zenapax pro kg alle 14 Tage (insgesamt 5 Dosen) behandelt wurden, stiegen die mittleren maximalen Serumkonzentra­tionen (Mittelwert ± SD) zwischen der ersten Dosis (21 ± 14 ^g/ml) und der fünften Dosis (32 ± 22 ^g/ml) an. Die minimale Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) vor der fünften Dosis betrug 7,6 ± 4,0 ^g/ml. Für die Sättigung der IL-2-Rezeptoren sind Serumspiegel zwischen 0,5 und 0,9 ^g/ml erforderlich, für die Blockierung der durch IL-2-vermittelten biologischen Aktivität sind Serumspiegel zwischen 5 und 10 ^g/ml erforderlich. Die empfohlene Dosierung von Daclizumab erhält Serumkonzentra­tionen aufrecht, die eine Sättigung der IL-2R-alpha-Rezeptoren auf aktivierten T-Zellen für mehr als 90 Tage nach der Transplantation in der Mehrzahl der Patienten gewährleisten. Diese ersten drei Monate sind die kritischste Phase nach einer Transplantation.

Die geschätzte terminale Eliminationshal­bwertszeit von Daclizumab liegt bei Patienten, die ein allogenes Nierentransplantat erhalten haben, zwischen 270 und 919 Stunden (Durchschnitt: 480 Stunden) und entspricht der Halbwertszeit, die für humanes IgG angegeben wird (432 bis 552 Stunden; Mittelwert 480 Stunden). Dies ist auf die Humanisierung des Proteins zurückzuführen.

Die Auswertung pharmakokinetischer Untersuchungen an Patientenkollek­tiven zeigte, dass Gesamtkörperge­wicht, Alter, Geschlecht, Proteinurie und ethnische Zugehörigkeit einen Einfluss auf die systemische Clearance von Daclizumab haben.

Der nachgewiesene Einfluss des Körpergewichts auf die systemische Clearance unterstützt die Dosierung von Zenapax in mg pro kg unter Beibehaltung einer systemischen Verfügbarkeit innerhalb von 30 % der systemischen Referenzverfügbar­keit, die für Patientengruppen mit einem weiten Bereich von demographischen Charakteristika gilt. Für Empfänger von allogenen Nierentransplan­taten sind aufgrund von weiteren identifizierten Kovarianten (Geschlecht, Proteinurie, ethnische Zugehörigkeit und Alter) keine zusätzlichen Dosisanpassungen erforderlich.

Kinder: Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften wurden bei 61 pädiatrischen Patienten bestimmt, die mit insgesamt 5 intravenösen Gaben von jeweils 1 mg/kg Zenapax alle 14 Tage behandelt worden waren. Die maximalen Serumkonzentra­tionen (Mittelwert ± Standardabweichung) stiegen zwischen der ersten (16 ± 12 ^g/ml) und der fünften Dosis (21 ± 14 ^g/ml) an. Die minimale Serumkonzentration vor Gabe der fünften Dosis betrug 5,0 ± 2,7 ^g/ml (Mittelwert ± Standardabweichun­g). Die Tac-Untereinheit des IL-2-Rezeptors war unmittelbar nach der ersten Dosis von 1,0 mg/kg Daclizumab gesättigt und blieb mindestens für die ersten drei Monate nach der Transplantation im gesättigten Zustand. Die Sättigung der Tac-Untereinheit des IL-2-Rezeptors war ähnlich der erwachsener Patienten, die dasselbe Dosierungsregime erhalten hatten.

Es gibt keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Zenapax und Mycophenolsäure, dem aktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil (CellCept).

• 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Daclizumab wurde in Dosen von 50 bis 125 mg pro kg nach einmaliger intravenöser oder subkutaner Bolusinjektion von Mäusen, Ratten und Kaninchen sowie während einer 28-tägigen wiederholten Verabreichung von 15 mg/kg an Affen gut vertragen. Einer von 18 Affen zeigte eine anaphylaktische Reaktion auf Daclizumab. In diesen Affen wurden mit Ausnahme von 2 Affen, die Anti-Daclizumab-Antikörper entwickelten, ausreichende Serumspiegel von Daclizumab aufrechterhalten. In Konzentrationen bis zu 56 mg/ml wurde in vitro zwischen Daclizumab und humanen Gefrierschnitten von 28 Organen keine Kreuzreaktivität beobachtet; dies zeigt, dass keine unspezifischen Bindungen auftreten. In den mit Daclizumab durchgeführten Standardtests konnten keine genotoxischen Wirkungen festgestellt werden.

Eine nicht-klinische Reproduktionsto­xizitätsstudie mit Daclizumab zeigte ein erhöhtes Risiko für frühe pränatale Verluste bei Cynomolgus Affen im Vergleich zu Placebo. Allerdings zeigen die Daten erhebliche Unterschiede zwischen den Tieren, lagen aber innerhalb der bekannten Bandbreite dieser Spezies. Die Gesamtheit der pränatalen Verluste variierte für die gesamte Schwangerschaf­tsdauer von 20 % bis 45 %. Die Häufigkeit von Todgeburten, Kaiserschnitten und Steißgeburten war zwischen der Kontroll- und der Behandlungsgruppe vergleichbar.

In derselben nicht-klinischen Reproduktionsto­xizitätsstudie mit Daclizumab wurden bei vier von sieben laktierenden Cynomolgus Affen, denen das 5 – 10fache (10 mg/kg) einer normalen humanen

Dosis verabreicht wurde, sehr niedrige Daclizumab-Spiegel (0,17 % – 0,28 % der m Serumspiegel) in die Muttermilch sezerniert.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

  • 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 80 Natriumchlorid

Natriumdihydro­genphosphat Dinatriumhydro­genphosphat Salzsäure 36 %

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Zwischen Zenapax und Polyvinylchlo­ridbeuteln oder Infusionsbestecken wurden keine

Inkompatibilitäten beobachtet.

• 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Verdünnung wird die sofortige Verwendung empfohlen. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung konnte bei 2 °C – 8 °C für 24 Stunden und bei 25 °C für 4 Stunden gezeigt werden. Jedoch sollte die verdünnte Infusionslösung aufgrund von mikrobiologischen Erwägungen unmittelbar nach Zubereitung angewendet werden. Es ist nicht vorgesehen, die zubereitete Infusionslösung zu lagern, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Wird die verdünnte Infusionslösung nicht sofort angewendet, so liegen die Lagerungszeiten sowie die Bedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders.

• 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

• – Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

• – Nicht einfrieren.

• – In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

• 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 5 ml in einer Durchstechflasche (Glas der Klasse I). Packungen mit 1 oder 3 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

  Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

  
  

  Hinweise für die Handhabung

  
  

  Zenapax darf NICHT direkt injiziert werden. Vor der intravenösen Infusion muss Zenapax in 50 ml steriler 0,9%iger Kochsalzlösung verdünnt werden. Zur Mischung der Lösung den Beutel vorsichtig mehrere Male umdrehen. Nicht schütteln, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten Lösung ist unbedingt sicherzustellen, da das Arzneimittel kein antimikrobielles Konservierungsmit­tel und keine bakteriostatisch wirkenden Substanzen enthält. Zenapax ist eine farblose Lösung, die in einer Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung angeboten wird. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel müssen vor der Verabreichung optisch auf Niederschläge und Verfärbungen untersucht werden. Nach der Herstellung der Infusionslösung sollte diese sofort intravenös verabreicht werden. Wenn die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen erfolgt ist, kann

  
  

  die Infusionslösung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C – 8 °C od gelagert werden.

  
  

  Stunden bei 25 °C

  
  

  Andere Arzneimittel/Sub­stanzen sollten nicht hinzu gegeben oder gle Infusionsleitung infundiert werden.

  
  

  g über dieselbe

  
  

  7. INHABER DER ZULASSUNG

  
  

  Roche Registration Limited

  6 Falcon Way

  Shire Park

  Welwyn Garden City

  AL7 1TW

  Vereinigtes Königreich

  
  
  
  

  8. ZULASSUNGSNUM­MER(N)

  EU/1/99/098/001 (Packung mit 1 Durchstechflas­che)

  EU/1/99/098/002 (Packung mit 3 Durchstechflas­chen)

  
  

  9. DATUM DER ERT ZULASSUNG

  
  

  DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER

  
  

  Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Februar 1999

  Datum der Verlängerung: 14. April 2004

  
  

  10. STAND DER INFORMATION

  
  
  
  

ANHANG II

HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN

URSPRUNGS UND INHABER DER

HERSTELLUNGSER­LAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN

A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSER­LAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs

Hoffmann-La Roche Inc. 340 Kingsland Street Nutley

New Jersey

USA

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen DEUTSCHLAND

BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).

• BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN

UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS

1.  BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ufr

Daclizumab*..­..........5 mg in 1 ml Infusion

Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 25 mg Daclizumab* (5 mg/ml).

*Rekombinanter humanisierter IgG1-anti-Tac-Antikörper, der durch rekombinante DNA-Technologie aus einer murinen NSO-Myelom-Zelllinie unter Verwendung eines Glutaminsynthe­tase (GS)

NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C)

Nicht einfrieren

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht schützen

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

  
  

• 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNE

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Vereinigtes Königreich

• 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH

• 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT

  DURCHSTECHFLASCHE

  
  
  
  

GEBRAUCHSINFOR­MATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Zenapax 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Daclizumab

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

• – Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• – Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

• – Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.

• – Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

  
  

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Zenapax und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Anwendung von Zenapax beachten

Wie ist Zenapax anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Zenapax aufzubewahren?

Weitere Informationen

WAS IST ZENAPAX UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Daclizumab gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Immunsuppressiva bezeichnet werden. Diese Arzneimittel unterdrücken die natürliche Abstoßungsreaktion des Körpers auf das transplantier­te Organ.

Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante DNATechnologie aus einer murinen NSO-Myelom-Zelllinie unter Verwendung eines Glutaminsynthetase (GS) Expressionssystems (NS GSO) hergestellt wird. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die andere Eiweiße im Körper, die so genannten Antigene, erkennen und spezifisch an diese binden. Daclizumab bindet an ein Antigen, das auf der Oberfläche bestimmter weißer Blutzellen, den T-Lymphozyten, vorkommt. Dadurch wird die natürliche Immunantwort des Körpers unterdrückt, die anderenfalls zu einer Abstoßung des Transplantats führen könnte.

Zenapax wird angewendet, um Ihren Körper daran zu hindern, ein Nierentransplantat abzustoßen.

nderen Immunsuppressiva, wie z.B. Ciclosporin und Corticosteroiden,

SIE VOR DER ANWENDUNG VON ZENAPAX BEACHTEN?

Zenapax darf nicht angewendet werden,

• – wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Daclizumab oder einen der sonstigen Bestandteile von Zenapax sind;

– wenn Sie stillen.

Bitte beachten Sie den unten stehenden Abschnitt zur Anwendung in der Stillzeit.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Zenapax ist erforderlich,

– wenn es bei Ihnen jemals zu einer allergischen Reaktion gegen andere Immunsuppressiva gekommen ist, mit denen der natürliche Abwehrmechanismus des Körpers unterdrückt wird.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die natürlichen Abwehrmechanismen des Körpers unterdrücken, kann dazu führen, dass das Krebs- und Infektionsrisiko zunimmt. Zenapax erhöht dieses Risiko nicht weiter, wenn es zusammen mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, einschließlich Ciclosporin und Corticosteroiden, angewendet wird.

Nach der Verabreichung von Eiweißstoffen (Proteinen) können schwere allergische Reaktionen auftreten. Im Anschluss an die Infusion von Zenapax wurde über allergische Reaktionen selten berichtet. Falls es bei Ihnen dennoch zu einer allergischen Reaktion kommt, wird Ihr Arzt Sie mit geeigneten Medikamenten behandeln.

Bei Anwendung von Zenapax mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichti­ge Arzneimittel handelt. Dies ist äußerst wichtig, weil die Anwendung von mehr als einem Arzneimittel zur gleichen Zeit die Wirkung der Arzneimittel verstärken oder abschwächen kann. Daher sollte Zenapax ohne Einverständnis Ihres Arztes nicht mit anderen Arzneimitteln zusammen verwendet werden

Sie sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt entscheidet, dass es für Sie erforderlich ist.

Zenapax kann Ihrem ungeborenen oder gestillten Kind Schaden zufügen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind, stillen, schwanger werden oder in naher Zukunft eine Familie planen.

Ihr Arzt sollte Ihnen raten, vor Beginn der Behandlung mit Zenapax, während der Behandlung mit Zenapax und zusätzlich für 4 weitere Monate nach der letzten Dosis von Zenapax empfängnisver­hütende Maßnahmen anzuwenden.

Verkehrstüchtig­keit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Hinweise dafür, dass Zenapax Ihre Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

• 3. WIE IST ZENAPAX AN

Zenapax ist NICHT zur direkten Injektion geeignet. Es muss vor der Anwendung mit 50 ml einer sterilen 0,9%igen Kochsalzlösung verdünnt werden.

Ausgebildetes medizinisches Personal wird Ihnen eine geeignete Dosis (normalerweise 1 mg/kg Körpergewicht) in Form einer Infusion über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreichen. Die erste Dosis wird innerhalb von 24 Stunden vor der Transplantation verabreicht. Sie erhalten danach weitere vier Dosen, die jeweils im Abstand von 14 Tagen gegeben werden. Insgesamt erhalten Sie in einem vollständigen Behandlungszyklus fünf Dosen Zenapax. Ein Behandlungszyklus dauert üblicherweise acht Wochen.

Die vier Infusionen im Anschluss an die Transplantation können Sie jeweils auch einen Tag vor oder nach dem geplanten Verabreichungsze­itpunkt erhalten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Zenapax Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie bemerken, dass eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt: Husten und Kurzatmigkeit, einschließlich beim flachem Liegen, Erbrechen, Verwirrtheit oder vermindertes Harnlassen. Diese Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Zenapax auftreten. Diese Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und dringend medizinische Behandlung erfordern.

Sehr häufige Nebenwirkungen (aufgetreten bei 1 oder mehreren von 10 Patienten) sind:

• – Schlafstörungen

• – Zittern (Tremor)

• – Kopfschmerzen

• – Bluthochdruck (Hypertonie)

• – Atembeschwerden

• – Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Sodbrennen

• – Gelenk- und Muskelschmerzen

• – Flüssigkeitsan­sammlung im Körper (Ödeme), Anschwellen von Armen und Beinen (periphere Ödeme)

• – Probleme bei der Wundheilung

Häufige Nebenwirkungen (aufgetreten bei 1 bis 10 von 100 Patienten) sin­d:

Entzündung des hinteren Rachens (Pharyngitis); laufende Nase (Rhinitis); Diabetes mellitus; hoher Blutzucker (Hyperglykämie); übermäßiger Wassergehalt des Körpers; Flüssigkeitsmangel im Körper (Dehydrierung); Angst; Depression; Schwindel; Kribbeln; unscharfes Sehen; schneller Herzschlag (Tachykardie); Blutungen (Hämorrhagien); Blutgerinnsel (Thrombose); niedriger Blutdruck

(Hypotonie); Ansammlung von Lymphflüssigkeit in einem Teil des Körpers (Lymphozele); schwere

Kurzatmigkeit, auch beim flachen Liegen in der Nacht (Lungenödem); Flüssigkeit in den Lungen (Pleuraerguss); kollabierte Lunge (Atelektase); Mangel an Sauerstoff im Körper (Hypoxie); Lungenstauung; Husten; laute oder abnormale Atemgeräusche, einschließlich Rasselgeräusche; aufgeblähter Bauch; Bauchschmerzen oder Unwohlsein; Blähungen; Hämorrhoiden; Hautausschlag; Hautjucken; Akne; nächtliches Schwitzen; verstärktes Schwitzen; vermehrte Behaarung (Hirsutismus); Rückenschmerzen; Muskelkrämpfe, besonders in den Beinen; Gelenkschmerzen (Arthralgie);

Muskelschmerzen (Myalgie); Brustschmerzen; allgemeine Schmerzen; Müdigkeit; Hautirritationen an der Einstichstelle; Fieber; Schüttelfrost; allgemeine Schwäche; Schmerzen in der Lende und Veränderungen oder Schwierigkeiten beim Wasserlassen (Hydronephrose); Blut im Urin; Schmerzen beim Wasserlassen (Dysurie); verminderte Wasserausscheidung (Oligurie); Schmerzen nach einer Operation.

Selten können allergische Reaktionen (Hypersensitivität) gegen Zenapax auftreten.

Einige der Nebenwirkungen kommen häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen vor. Dies betrifft Durchfall, Schmerzen nach einer Operation, Fieber, Erbrechen, Bluthochdruck, Hautjucken, Nasen-und Halsinfektionen und Harnwegsinfek­tionen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind.

5. wie ist zenapax aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett der Durchstechflasche angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

• 6. WEITERE INFORMATIONEN