Zenapax - Zusammengefasste Informationen

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Zenapax

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Daclizumab*

5 mg in 1 ml Infusion

Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 25 mg Daclizumab* (5 mg/ml).

*Rekombinanter humanisierter IgG1-anti-Tac-Antikörper, der durch rekombinante DNA-Technologie aus einer murinen NSO-Myelom-Zelllinie unter Verwendung eines Glutaminsynthetase (GS) Expressionssystems (NS GSO) hergestellt wird

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszente, farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zenapax ist zur Prophylaxe akuter Abstoßungsreaktionen nach de novo allogener Nierentransplantation angezeigt. Zenapax wird zusammen mit einer immunsuppressiven Standardtherapie, die Ciclosporin und Corticosteroide einschließt, an nicht-hochimmunisierte Patienten verabreicht.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zenapax soll nur von Ärzten angewendet werden, die über die notwendige Erfahrung mit einer immunsuppressiven Therapie nach einer Organtransplantation verfügen.

Die für Zenapax empfohlene Dosis beträgt für Erwachsene und Kinder 1 mg pro kg. Die Menge Zenapax, die die entsprechende Dosis enthält, wird zu 50 ml steriler 0,9%iger Kochsalzlösung hinzu gegeben und intravenös über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht. Die Infusion kann sowohl über eine periphere als auch über eine zentrale Vene erfolgen.

Die erste Dosis Zenapax sollte innerhalb von 24 Stunden vor der Transplantation gegeben werden. Die nächste sowie alle weiteren Dosen werden im Abstand von jeweils 14 Tagen verabreicht, bis insgesamt fünf Dosen erreicht sind.

Anwendung bei älteren Patienten

Da nur selten bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre) eine Nierentransplantation durchgeführt wird, liegen wenige Erfahrungen mit Zenapax bei diesen Patienten vor; jedoch gibt es keine Hinweise, dass ältere Patienten eine andere Dosierung als jüngere Patienten benötigen.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

Für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Eine Anleitung zur Herstellung der Zenapax Infusionslösung ist in Abschnitt 6.6 zu finden.

4.3 gegenanzeigen

Zenapax ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Daclizumab od sonstigen Bestandteile dieses Präparates kontraindiziert (siehe Abschnitt 6.1).

Zenapax ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Es liegen keine Erfahrungen mit Zenapax bei hochimmunisierten Patienten vor.

Nach der Verabreichung von Proteinen kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Selten ist über schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (Beginn innerhalb von 24 Stunden) sowohl nach initialer als auch nach weiterer Verabreichung von Zenapax berichtet worden. Die klinischen Manifestationen dieser Ereignisse schließen Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie, Dyspnoe, Stenoseatmung, Kehlkopfödem, Lungenödem, Hitzewallung, Schwitzen, Temperaturanstieg, Exanthem und Juckreiz ein. Dennoch sollten Medikamente für die sofortige Behandlung von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Verabreichung bereitliegen.

Bei Patienten, die nach einer Transplantation mit Immunsuppressiva behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko der Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen (LPDs) und opportunistischer Infektionen. Obwohl Zenapax ein Immunsuppressivum ist, wurde bis jetzt bei Patienten, die mit Zenapax behandelt wurden, kein vermehrtes Auftreten von LPDs oder opportunistischen Infektionen beobachtet.

♦ v)♦ v)

Für Transplantatempfänger liegen keine Erfahrungen bezüglich eines zweiten oder weiteren Behandlungszyklus mit Zenapax vor.

In einer einzelnen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie an Empfängern eines Herztransplantates, in der Zenapax mit Placebo verglichen wurde, beides in Kombination mit Mycophenolatmofetil (CellCept 1,5 g zweimal täglich), Ciclosporin und Corticosteroiden, gab es bei den Patienten, die Zenapax erhalten hatten, mehr infektionsbedingte Todesfälle. Ein Jahr nach Transplantation waren 14 von 216 Patienten (6,5 %), die Zenapax erhalten hatten, und 4 von 207 Patienten (1,9 %), die Placebo erhalten hatten, an einer Infektion verstorben, ein Unterschied von 4,6 % (95 %-Konfidenzintervall: 0,3 %; 8,8 %). Von diesen 14 Patienten, die Zenapax erhalten hatten, starben 4 nach mehr als 90 Tagen nachdem sie ihre letzte Dosis Zenapax erhalten hatten, weshalb Zenapax als Ursache für diese infektionsbedingten Todesfälle unwahrscheinlich ist. Insgesamt war die Anwendung einer Therapie mit polyklonalen Antilymphozyten-Antikörpern (OKT3, ATG, ATGAM) vergleichbar bei den Patienten, die Zenapax erhalten hatten, und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten (18,5 % bzw. 17,9 %). Von den 40 Patienten, die sowohl Zenapax als auch eine Antilymphozytentherapie erhalten hatten, starben jedoch 8 (20 %), während von den 37 Patienten, die Placebo und eine Antilymphozytentherapie erhalten hatten, 2 Patienten (5,4 %) starben. Die gleichzeitige Anwendung von Zenapax mit einer anderen Antilymphozyten-Antikörpertherapie zusammen mit einer intensiven Immunsuppression mit Ciclosporin, Mycophenolatmofetil und Corticosteroiden kann zu letalen Infektionen führen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Zenapax ein Immunglobulin ist, sind keine metabolischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Folgende in der Transplantationsmedizin angewendete Arzneimittel wurden zusammen mit Zenapax in klinischen Studien verwendet, ohne dass es zu einer Interaktion kam: Ciclosporin, Mycophenolatmofetil, Ganciclovir, Aciclovir, Tacrolimus, Azathioprin, Antithymozyten-Immunglobulin, Muromonab-CD3 (OKT3) und Corticosteroide.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Daclizumab bei Schwangeren vor. Eine Studie an Cynomolgus Affen zeigte keine teratogenen Effekte, aber einen Anstieg früher Aborte, die innerhalb der bekannten Rate der Spontanaborte lagen (siehe Abschnitt 5.3).inische Relevanz ist unbekannt.

n, dies ist eindeutig

Zenapax darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zenapax sowie in den 4 Monaten nach Abschluss der Therapie wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden.

Stillzeit

Daclizumab tritt bei Cynomolgus Affen in die Muttermilch über (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Zenapax in humane Muttermilch übertritt. Jedoch ist wegen des Potenzials schädigender Wirkungen auf das Neugeborene das Stillen während der Behandlung und bis zu 4 Monaten nach der letzten Dosis von Zenapax kontraindiziert.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Zenapax hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Zenapax wurde im Vergleich zu Placebo bei Patienten untersucht, die gleichzeitig eine immunsuppressive Behandlung mit Ciclosporin und Corticosteroiden allein oder zusätzlich mit Azathioprin oder mit Mycophenolatmofetil erhielten. Die Daten aus 4 Studien (O14392, O14393, O14874 und O15301) zeigten, dass die Häufigkeit und die Art der unerwünschten Ereignisse bei den mit Placebo und bei den mit Zenapax behandelten Patienten ähnlich waren. Über unerwünschte Ereignisse wurde bei 95 % der mit Placebo und bei 96 % der mit Daclizumab behandelten Patienten berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 44,4 % der mit Placebo und bei 39,9 % der mit Zenapax behandelten Patienten berichtet.

Unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten mit einer Häufigkeit von > 2 % in jeder Gruppe während der ersten 3 Monate nach der Transplantation auftraten, sind nachstehend gelistet.

Innerhalb der Systemorganklassen ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen nach folgenden Kategorien gelistet: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100); selten (> 1/10000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10000), unbekannt (kann von den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Unerwünschtes Ereignis

Zenapax (%) n = 336

Placebo (%) n = 293

Systemorganklasse	Häufigkeit	Unerwünschtes Ereignis	Zenapax (%) n = 336	Placebo (%) n = 293
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Pharyngitis	2,4	3,8
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Rhinitis	3,0	3,1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Diabetes mellitus	3,3	4,8
		Hyperhydratation	3,3	5,8
		Dehydrierung	3,0	3,1
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufig	Schlaflosigkeit	12,5	13,7
	Häufig	Depression	3,3 (	2,0
	Häufig	Angst	2,1	5,5
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Tremor	19,3	15,7
	Sehr häufig	Kopfschmerzen	15,5	14,7
	Häufig	Schwindel	5,1	4,4
	Häufig	Parästhesie	3,6	0,9
Augenerkrankungen	Häufig	unscharfes Sehen	2,7	4,4
Herzerkrankungen	Häufig	Tachykardie	6,5	6,8
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypertonie (einschl. Verstärkung bestehender Hypertonie)	32,1	27,7
	Häufig	Hypotonie	8,6	10,2
		Blutungen	7,4	10,6
		Lymphozele	7,4	6,5
		Thrombose	5,4	4,4
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Dyspnoe	11,9	15,4
	Häufig	Lungenödem	6,3	4,4
		Pleuraerguss	2,1	1,4
		Atelektase	3,3	3,8
		Hypoxie ’	2,7	3,1
		Stauungen in den Atemwegen	3,3	3,8
		Rasselgeräusche in der Lunge	3,3	1,4
		Husten	5,1	4,8
		abnorme Atemgeräusche	2,7	1,7
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Verstopfung	34,8	37,9
		Diarrhöe	15,2	16,4
		Erbrechen	14,9	14,3
		Übelkeit	27,4	25,9
		Dyspepsie (einschl. Sodbrennen)	15,1	14,7
	Häufig	abdominelles Spannungsgefühl	5,7	4,4
		Gastritis	2,4	0,7
		Bauchschmerzen	9,8	13,0
		Oberbauchschmerzen	5,4	3,8
		Hämorrhoiden	2,1	0,7
		Flatulenz	3,9	4,1
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes^.	Häufig	Hautausschlag	3,3	4,4
		Akne	8,9	7,2
		Pruritus	3,9	5,8
		nächtliches Schwitzen	2,1	2,0
		verstärktes Schwitzen	2,1	1,7
		Hirsutismus	4,8	2,0
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig	Schmerzen der Skelettmuskulatur	12,3	12,5
	Häufig	Rückenschmerzen	6,5	8,2
		Muskelkrämpfe	2,4	1,4
		Arthralgie	2,7	2,7
		Myalgie	2,1	1,0
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Ödeme	15,8	18,4
		periphere Ödeme	28,0	30,0
		beeinträchtigte Wundheilung (ohne Infektion)	12,2	10,2
	Häufig	Brustschmerzen	8,6	8,9

Systemorganklasse	Häufigkeit	Unerwünschtes Ereignis	Zenapax (%) n = 336	Placebo (%) n = 293
		Schmerzen	7,1	8,2
		Müdigkeit	7,4	9,6
		Irritationen an der Einstichstelle	4,8	5,1
		Fieber	5,4	10,2
		Asthenie	3,3	2,7
		Schüttelfrost	3,0	5,1
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Nierenversagen	3,6	3,3
		Nierentubulusnekrose	7,4 (	6,8
		Hydronephrose	2,1 y	4,4
		Nierenerkrankung (Nierenschaden)	4,5 1	7,8
		Blutungen im Urogenitaltrakt	2,1	3,4
		Harnverhalten	2,1	3,1
		Störungen im Urogenitaltrakt	2,7	2,4
		Oligurie	9,5	10,6
		Dysurie	6,0	12,3
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Häufig	posttraumatische Schmerzen	20,8	20,1

Häufigkeit maligner Erkrankungen: Drei Jahre nach der Behandlung betrug die Häufigkeit maligner Neoplasien 7,8 % in der Placebo-Gruppe verglichen mit 6,4 % in der Zenapax Gruppe. Die zusätzliche Gabe von Zenapax erhöhte nicht die Zahl von Posttransplantationslymphomen, die mit einer Häufigkeit von 1,5 % in der Placebo-Gruppe und 0,7 % in der Zenapax Gruppe auftraten.

Hyperglykämie: Mit Ausnahme des Nüchternblutzuckerwertes wurden zwischen der Placebo- und der Zenapax Gruppe keine Unterschiede hinsichtlich abnormer hämatologischer oder chemischer Laborwerte beobachtet. Der Nüchternblutzuckerwert wurde bei einer kleinen Zahl mit Placebo bzw. mit Zenapax behandelter Patienten gemessen. 16 % (10 von 64 Patienten) der mit Placebo und 32 % (28 von 88 Patienten) der mit Zenapax behandelten Patienten hatten erhöhte Nüchternblutzuckerwerte. Die meisten dieser hohen Werte traten entweder am ersten Tag nach der Transplantation auf, wenn die Patienten hohe Dosen an Corticosteroiden erhielten, oder bei Patienten mit Diabetes.

Über Todesfälle, die in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation auftraten, wurde bei 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,6 % der mit Zenapax behandelten Patienten berichtet. Nach 12 Monaten betrug die Sterblichkeit in den Placebo-Gruppen 4,4 % und in den mit Zenapax behandelten Gruppen 1,5 %.

Über infektiöse Episoden, einschließlich viraler Infektionen, Pilzinfektionen, Bakteriämien, Sepsis und Pneumonien, wurde bei 72 % der mit Placebo behandelten und bei 68 % der mit Zenapax behandelten Patienten berichtet. Die Art der beobachteten Infektionen war in beiden Gruppen vergleichbar. Bei 16 % der Patienten in der Placebo-Gruppe und bei 13 % der Patienten in der mit Zenapax behandelten Gruppe trat eine Cytomegalievirus-Infektion auf.

In seltenen Fällen wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Verabreichung von Zenapax berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder: Es konnte gezeigt werden, dass das Nebenwirkungsprofil von Zenapax bei Kindern vergleichbar mit dem bei Erwachsenen ist. Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten jedoch bei Kindern häufiger auf: Diarrhö (41 %), postoperative Schmerzen (38 %), Fieber (33 %), Erbrechen (33 %), Bluthochdruck (28 %), Pruritus (21 %) sowie Infektionen der oberen Atemwege (20 %) und der Harnwege (18 %).

4.9 Überdosierung

Bei den bisher behandelten Patienten wurde keine maximal tolerierbare Dosis ermittelt; diese konnte auch bei Tieren, die mit Zenapax behandelt wurden, nicht erreicht werden. Empfänger von Knochenmarktransplantaten wurden mit einer Dosis von 1,5 mg pro kg behandelt, ohne dass es zu Nebenwirkungen kam. In einer Toxizitätsstudie mit einmaliger Verabreichung erhielten Mäuse eine Dosis von 125 mg pro kg intravenös. Es fand sich kein Hinweis für toxische Wirkungen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04A A08

Klinische Pharmakologie

Zenapax enthält als Wirkstoff Daclizumab, einen rekombinanten, humanisierten IgG1-anti-Tac-Antikörper, der als Interleukin-2(IL-2)-Rezeptor-Antagonist wirkt. Daclizumab bindet mit hoher Spezifität an die Alpha- oder Tac-Untereinheit des hochaffinen IL-2-Rezeptor-Komplexes (der auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird) und hemmt die IL-2-Bindung und damit die biologische Aktivität des Moleküls: Die Verabreichung von Zenapax führt zu einer Hemmung der IL-2-vermittelten Lymphozytenaktivierung, die bei der Abstoßungsreaktion eines allogenen Transplantats eine entscheidende Rolle spielt. Daclizumab führt in der empfohlenen Dosierung zu einer Sättigung der Tac-Rezeptoren, die bei der Mehrheit der Patienten ungefähr 90 Tage anhält. Antikörper gegen Daclizumab wurden in etwa 9 % der mit Zenapax in klinischen Studien behandelten Patienten gefunden; sie scheinen jedoch die Wirksamkeit, die Verträglichkeit, die Serumspiegel von Daclizumab oder andere klinisch relevante Parameter, die untersucht wurden, nicht zu beeinflussen.

Mit Ausnahme der erwarteten vorübergehenden Abnahme von Tac±Zellen wurden keine wesentlichen Veränderungen der Zahl der im Blut zirkulierenden Lymphozyten oder wesentliche phänotypische Zellveränderungen beobachtet (Analyse mittels fluoreszenz-aktivierter Zellsortierung [FACS]).

Kombinationstherapie bei Empfängern allogener Nierentransplantate

In den Phase-III-Studien wurde Zenapax zu einer immunsuppressiven Standardtherapie von

Ciclosporin (5 mg/kg) und Steroiden (Prednison oder Methylprednisolon), mit oder ohne Azathioprin (4 mg/kg) hinzugefügt.

Beide Studien zeigten sechs Monate nach Transplantation eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo hinsichtlich Reduktion der Rate bioptisch bestätigter akuter allogener

Nierentransplantatabstoßungen. Der Unterschied zwischen den durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsreaktionen blieb bei den gepoolten Daten ein Jahr nach der Transplantation statistisch signifikant (43 % gegenüber 28 %). Bei den Patienten, bei denen innerhalb des ersten Jahres keine akute Abstoßungsreaktion auftrat (n = 345), war die Überlebensrate der Transplantate nach drei Jahren statistisch signifikant höher im Vergleich zu denjenigen, bei denen innerhalb des ersten Jahres eine akute Abstoßungsreaktion auftrat (n = 190), unabhängig von der Therapie. Es gab hinsichtlich des Überlebens der Transplantate nach drei Jahren keinen signifikanten Unterschied zwischen Placebo und Daclizumab in den Studien mit einer Dreierkombination von Immunsuppressiva (83 % gegenüber 84 %) und in den Studien mit einer Zweierkombination von Immunsuppressiva (78 % gegenüber 82 %). Hinsichtlich der Überlebensrate der Patienten nach drei Jahren gab es in der Studie mit einer Zweierkombination von Immunsuppressiva einen signifikanten Unterschied zwischen Placebo und Daclizumab (88 % gegenüber 96 %; p = 0,017), nicht aber in der Studie mit einer Dreierkombination von Immunsuppressiva (94 % gegenüber 92 %).

Die Nierenfunktion, bestimmt mittels Serumkreatinin und glomerulärer Filtrationsrate, war drei Jahre nach Transplantation in beiden Gruppen vergleichbar.

Drei Jahre nach Transplantation war der vorteilhafte Effekt einer Prophylaxe mit Zenapax auf die Inzidenz akuter Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation nicht mit negativen klinischen Folgen verbunden, auch nicht mit der Entwicklung von Posttransplantationslymphomen (PTLD).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In klinischen Prüfungen mit Empfängern von allogenen Nierentransplantaten, die mit 1 mg Zenapax pro kg alle 14 Tage (insgesamt 5 Dosen) behandelt wurden, stiegen die mittleren maximalen Serumkonzentrationen (Mittelwert ± SD) zwischen der ersten Dosis (21 ± 14 ^g/ml) und der fünften Dosis (32 ± 22 ^g/ml) an. Die minimale Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) vor der fünften Dosis betrug 7,6 ± 4,0 ^g/ml. Für die Sättigung der IL-2-Rezeptoren sind Serumspiegel zwischen 0,5 und 0,9 ^g/ml erforderlich, für die Blockierung der durch IL-2-vermittelten biologischen Aktivität sind Serumspiegel zwischen 5 und 10 ^g/ml erforderlich. Die empfohlene Dosierung von Daclizumab erhält Serumkonzentrationen aufrecht, die eine Sättigung der IL-2R-alpha-Rezeptoren auf aktivierten T-Zellen für mehr als 90 Tage nach der Transplantation in der Mehrzahl der Patienten gewährleisten. Diese ersten drei Monate sind die kritischste Phase nach einer Transplantation.

Die geschätzte terminale Eliminationshalbwertszeit von Daclizumab liegt bei Patienten, die ein allogenes Nierentransplantat erhalten haben, zwischen 270 und 919 Stunden (Durchschnitt: 480 Stunden) und entspricht der Halbwertszeit, die für humanes IgG angegeben wird (432 bis 552 Stunden; Mittelwert 480 Stunden). Dies ist auf die Humanisierung des Proteins zurückzuführen.

Die Auswertung pharmakokinetischer Untersuchungen an Patientenkollektiven zeigte, dass Gesamtkörpergewicht, Alter, Geschlecht, Proteinurie und ethnische Zugehörigkeit einen Einfluss auf die systemische Clearance von Daclizumab haben.

Der nachgewiesene Einfluss des Körpergewichts auf die systemische Clearance unterstützt die Dosierung von Zenapax in mg pro kg unter Beibehaltung einer systemischen Verfügbarkeit innerhalb von 30 % der systemischen Referenzverfügbarkeit, die für Patientengruppen mit einem weiten Bereich von demographischen Charakteristika gilt. Für Empfänger von allogenen Nierentransplantaten sind aufgrund von weiteren identifizierten Kovarianten (Geschlecht, Proteinurie, ethnische Zugehörigkeit und Alter) keine zusätzlichen Dosisanpassungen erforderlich.

Kinder: Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften wurden bei 61 pädiatrischen Patienten bestimmt, die mit insgesamt 5 intravenösen Gaben von jeweils 1 mg/kg Zenapax alle 14 Tage behandelt worden waren. Die maximalen Serumkonzentrationen (Mittelwert ± Standardabweichung) stiegen zwischen der ersten (16 ± 12 ^g/ml) und der fünften Dosis (21 ± 14 ^g/ml) an. Die minimale Serumkonzentration vor Gabe der fünften Dosis betrug 5,0 ± 2,7 ^g/ml (Mittelwert ± Standardabweichung). Die Tac-Untereinheit des IL-2-Rezeptors war unmittelbar nach der ersten Dosis von 1,0 mg/kg Daclizumab gesättigt und blieb mindestens für die ersten drei Monate nach der Transplantation im gesättigten Zustand. Die Sättigung der Tac-Untereinheit des IL-2-Rezeptors war ähnlich der erwachsener Patienten, die dasselbe Dosierungsregime erhalten hatten.

Es gibt keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Zenapax und Mycophenolsäure, dem aktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil (CellCept).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Daclizumab wurde in Dosen von 50 bis 125 mg pro kg nach einmaliger intravenöser oder subkutaner Bolusinjektion von Mäusen, Ratten und Kaninchen sowie während einer 28-tägigen wiederholten Verabreichung von 15 mg/kg an Affen gut vertragen. Einer von 18 Affen zeigte eine anaphylaktische Reaktion auf Daclizumab. In diesen Affen wurden mit Ausnahme von 2 Affen, die Anti-Daclizumab-Antikörper entwickelten, ausreichende Serumspiegel von Daclizumab aufrechterhalten. In Konzentrationen bis zu 56 mg/ml wurde in vitro zwischen Daclizumab und humanen Gefrierschnitten von 28 Organen keine Kreuzreaktivität beobachtet; dies zeigt, dass keine unspezifischen Bindungen auftreten. In den mit Daclizumab durchgeführten Standardtests konnten keine genotoxischen Wirkungen festgestellt werden.

Eine nicht-klinische Reproduktionstoxizitätsstudie mit Daclizumab zeigte ein erhöhtes Risiko für frühe pränatale Verluste bei Cynomolgus Affen im Vergleich zu Placebo. Allerdings zeigen die Daten erhebliche Unterschiede zwischen den Tieren, lagen aber innerhalb der bekannten Bandbreite dieser Spezies. Die Gesamtheit der pränatalen Verluste variierte für die gesamte Schwangerschaftsdauer von 20 % bis 45 %. Die Häufigkeit von Todgeburten, Kaiserschnitten und Steißgeburten war zwischen der Kontroll- und der Behandlungsgruppe vergleichbar.

In derselben nicht-klinischen Reproduktionstoxizitätsstudie mit Daclizumab wurden bei vier von sieben laktierenden Cynomolgus Affen, denen das 5 – 10fache (10 mg/kg) einer normalen humanen

Dosis verabreicht wurde, sehr niedrige Daclizumab-Spiegel (0,17 % – 0,28 % der m Serumspiegel) in die Muttermilch sezerniert.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Polysorbat 80 Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat Dinatriumhydrogenphosphat Salzsäure 36 %

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Zwischen Zenapax und Polyvinylchloridbeuteln oder Infusionsbestecken wurden keine

Inkompatibilitäten beobachtet.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach Verdünnung wird die sofortige Verwendung empfohlen. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung konnte bei 2 °C – 8 °C für 24 Stunden und bei 25 °C für 4 Stunden gezeigt werden. Jedoch sollte die verdünnte Infusionslösung aufgrund von mikrobiologischen Erwägungen unmittelbar nach Zubereitung angewendet werden. Es ist nicht vorgesehen, die zubereitete Infusionslösung zu lagern, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Wird die verdünnte Infusionslösung nicht sofort angewendet, so liegen die Lagerungszeiten sowie die Bedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

– Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

– Nicht einfrieren.

– In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.