Zerit - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Hartkapsel enthält 80,84 mg Lactose.

Jede Hartkapsel enthält 40,42 mg Lactose-Monohydrat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Hartkapsel enthält 121,30 mg Lactose. Jede Hartkapsel enthält 60,66 mg Lactose-Monohydrat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Hartkapsel enthält 121,09 mg Lactose.

Jede Hartkapsel enthält 60,54 mg Lactose-

Sonstige Bestandteile mit bek Jede Hartkapsel enthält 159,0

Jede Hartkapsel enthält 79,53 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Aufl

3.

Hartk

sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

RM

g Hartkapseln

artkapsel ist rot und gelb, opak und gekennzeichnet mit der Prägung „BMS“ über einem -Code „1964“ auf der einen Seite und „15“ auf der anderen Seite.

Zerit 20 mg Hartkapseln

Die Hartkapsel ist braun, opak und gekennzeichnet mit der Prägung „BMS“ über einem BMS-Code „1965“ auf der einen Seite und „20“ auf der anderen Seite.

Zerit 30 mg Hartkapseln

Die Hartkapsel ist hell- und dunkelorange, opak und gekennzeichnet mit der Prägung „BMS“ über einem BMS-Code „1966“ auf der einen Seite und „30“ auf der anderen Seite.

Zerit 40 mg Hartkapseln

Die Hartkapsel ist dunkelorange, opak und gekennzeichnet mit der Prägung „BMS“ über einem BMS-Code „1967“ auf der einen Seite und „40“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zerit ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung von HIV-infizierten erwachsenen Patienten und Kindern (über 3 Monate) nur dann indiziert, wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können. Die Dauer der Behandlung mit Zerit sollte auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen e werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

ist, initiiert

Für Patienten, die eine Behandlung mit Zerit beginnen, sollte die Behandlungsdauer auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt werden, danach sollte nach Möglichkeit die Umstellung auf eine geeignete Therapiealternative erfolgen. Patienten, die die Behandlung mit Zerit fortsetzen, sollten häufig untersucht werden und wann immer möglich auf eine geei herapiealternative umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis ist

Kinder und Jugendliche

Körpergewicht < 60 kg > 60 kg ______

ter als 3 Monate: Die empfohlene orale Dosis ist

-mal täglich (alle 12 Stunden) g 2-mal täglich (alle 12 Stunden)

Jugendliche, Kinder und Säug

Zerit-Dosis _____________­______________

1 mg/kg 2-mal täglich (alle 12 Stunden) Erwachsenendosis

osisanpassung

Bei Säuglingen r 3 Monaten sollte die Pulver-Darreichungsform von Zerit angewendet werden. Erwachsene Patienten, die mit dem Schlucken von Kapseln Probleme haben, sollten ihren Arzt nach der Möglichkeit fragen, zur Pulverformulierung dieses Arzneimittels zu wechseln.

chten Sie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für die Pulver-ichungsform.

Periphere Neuropathie: Wenn Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten (diese äußert sich üblicherweise in anhaltendem Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in Füßen und/oder Händen) (siehe Abschnitt 4.4), sollten die Patienten gegebenenfalls ein alternatives Therapieregime erhalten. In den selten auftretenden Fällen, in denen dies nicht angezeigt ist, kann eine Reduktion der Stavudindosis erwogen werden, wobei die Symptome einer peripheren Neuropathie genau überwacht werden müssen und eine ausreichende virologische Suppression beibehalten werden muss.

Der mögliche Nutzen einer Dosisreduktion sollte in jedem Einzelfall gegenüber den Risiken abgeschätzt werden, die aus dieser Maßnahme entstehen können (verringerte intrazelluläre Konzentrationen).

Besondere Patientengruppen antiretrovirale Therapiealternative sorgfältig in Betracht gezogen werden (siehe nachfolgend unter Laktatazidose, Lipoatrophie und Periphere Neuropathie und Abschnitt 4.8).

Ältere Menschen: Zerit wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion: Keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Folgende Dosierungen werden empfohlen

Zerit-Dosis (abhängig von der Kreatininclearance)

Körpergewicht

< 60 kg

> 60 kg

26–50 ml/min

15 mg 2-mal täglich

20 mg 2-mal täglich

< 25 ml/min

(auch bei dialysepflichtigen Patiente

15 mg alle 24 Stunden

20 mg alle 24 Stunden

* Bei dialysepflichtigen Patienten sollte die Einnahme von Zerit nac

Hämodialyse und an den dialysefreien Tagen zur gleichen Tageszeit er

ss der

Da auch bei Kindern die Ausscheidung über den Urin einen wese Stavudin darstellt, könnte die Stavudin-Clearance bei Kindern mi sein. Obwohl die Daten zur Empfehlung einer speziellen Patientengruppe nicht ausreichen, sollte eine Reduktion Dosierungsinter­valls erwogen werden, die proportional sollten. Es gibt keine Dosierungsempfeh­lungen für Kind Monate alt sind.

Art der Anwendung

n Eliminierungsweg von nfunktionsstörung verändert passung von Zerit für diese und/oder eine Verlängerung des sisreduktionen bei Erwachsenen sein erenfunktionsstörun­g, die unter 3

Zerit sollte nüchtern (d.h. mindestens de vor den Mahlzeiten) eingenommen werden, um eine optimale Resorption zu gewährleis n dies nicht möglich ist, kann es auch zusammen mit einer leichten Mahlzeit eingenommen w. Der Inhalt einer Zerit-Hartkapsel kann auch, nach vorsichtigem Öffnen der Kapsel, mit dem Essen vermischt verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlic

Bestandteile.

Gleichzeitige

den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

dung von Didanosin aufgrund möglicher schwerwiegender und/oder

lebensbedrohlicher Nebenwirkungen, insbesondere Laktatazidose, Leberfunktion­sstörungen, Pankr und periphere Neuropathie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Eine Behandlung mit Stavudin wird mit einigen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie

Laktatazidose, Lipoatrophie und Polyneuropathie in Verbindung gebracht, bei denen mitochondriale Toxizität als ein möglicher zugrunde liegender Mechanismus angesehen wird. Aufgrund dieser potenziellen Risiken sollte für jeden Patienten eine Nutzen-Risiko-Abschätzung erfolgen und eine

Laktatazidose: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Stavudin wurde über Laktatazidosen berichtet, die normalerweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbes­chwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelles und/oder tiefes Atmen) oder neurologische Symptome (einschließlich motorische Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein.

lpha-

Laktatazidose trat im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf. Die Behandlung mit Stavudin sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Lakta­tazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasesp abgebrochen werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Stavudin an Patienten (insbesond übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für

Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis C-Infektion, die mi Interferon und Ribavirin behandelt werden, können besonders gefährdet sein.

att 4.6).

Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden (siehe

Lebererkrankun­gen: Das Auftreten von Hepatitis oder Leberversagen, in eini

Fällen mit tödlichem

Ausgang, wurde berichtet. Sicherheit und Wirksamkeit von Stavudin wurde bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale Nebenwirkungen der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden

Lipoatrophie: Es von subkutanem am Gesäß zeigt.

di

Bei raschem Ansteigen der Transami ULN) sollte ein Absetzen von gezogen werden.

erte (ALT/AST, über das 5-fache der oberen Normwerte, aller potenziell hepatotoxischen Arzneimittel in Erwägung

, dass Stavudin aufgrund von mitochondrialer Toxizität einen Verlust verursacht, der sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und isierte Studien mit therapienaiven Patienten zeigten, dass Patienten, die mit delt wurden, zu einem höheren Prozentsatz klinische Lipoatrophie entwickelten als Nukleosiden (Tenofovir oder Abacavir). Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) gen zeigten einen Fettverlust an den Extremitäten bei Stavudin-behandelten Patienten über einer Zunahme oder keiner Änderung des Fettgewebes an den Extremitäten bei Patienten, it anderen NRTIs (Abacavir, Tenofovir oder Zidovudin) behandelt wurden. Sowohl die

Kontrollie Stavudi unter an U

äufigkeit des Auftretens als auch der Schweregrad der Lipoatrophie nehmen mit der Zeit bei

Stavudin-haltigen Regimen zu. In klinischen Studien, in denen innerhalb des Therapieregimes von Stavudin auf ein anderes Nukleosid (Tenofovir oder Abacavir) umgestellt wurde, wurde zwar eine Zunahme des Extremitätenfettes festgestellt. Klinisch kam es jedoch allenfalls zu einer moderaten oder gar keiner Verbesserung der Lipoatrophie. Wegen der Risiken beim Einsatz von Zerit einschließlich des möglichen Entstehens einer Lipoatrophie sollte für jeden Patienten eine Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen und eine antiretrovirale Therapiealternative sorgfältig in Betracht gezogen werden. Patienten die Zerit erhalten, sollten häufig auf Anzeichen einer entstehenden Lipoatrophie untersucht und befragt werden. Zeigt sich eine solche Entwicklung, sollte die Beendigung der Zerit-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Gewicht und metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Periphere Neuropathie: Bis zu 20% der mit Zerit behandelten Patienten entwickeln eine periphere Neuropathie, die häufig einige Monate nach Behandlungsbeginn auftritt. Bei Patienten mit peripher

Neuropathie in der Vorgeschichte oder mit anderen Risikofaktoren (z.B. Alkohol, Arzneimittel Isoniazid) besteht ein besonderes Risiko. Die Patienten sollten auf Symptome (anhaltendes Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in Füßen und/oder Händen) überwacht und beim A

ftreten r unten

derselben auf ein alternatives Therapieregime umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.2 Kombinationen, die nicht empfohlen werden).

Pankreatitis : Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte war die Inzid r Pankreatitis) unter Zerit durchschnittlich 5%, im Vergleich zu durchschnittlich 2% bei Patie eine solche

Anamnese. Deshalb sollten Patienten mit hohem Risiko für eine Pankreatitis und diejenigen, die Produkte erhalten, für die ein Zusammenhang mit dem Auftreten von Pankreatitis bekannt ist, sorgfältig auf diesbezügliche Symptome überwacht werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patient zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinat

Reaktion auf asymptomatische oder residuale oppo schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlec wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wo

ch

schwerem Immundefekt kann sich erapie (ART) eine entzündliche tionen entwickeln, die zu

beobachtet. Entsprechende Beispiele sind C mykobakterielle Infektionen und Pneumoc bewerten; falls notwendig ist eine Beha Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. einer Immun-Reaktivierung auftrate

diese Ereignisse können viele

rung von Symptomen führt. Typischerweise en oder Monate nach Beginn der ART itis, disseminierte und/oder lokalisierte

arinii- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu inzuleiten. Es liegen auch Berichte über

asedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen ings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und

ach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alk sum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteone insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwen antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Patienten sind

darauf hinzuwe i Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Lacto leranz: Die Hartkapsel enthält Lactose. Patienten mit seltenen erblichen

Unve chkeiten wie Galactoseinto­leranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Kombinationen, die nicht empfohlen werden : Bei Patienten mit HIV-Infektion, die Stavudin zusammen mit Hydroxycarbamid und Didanosin erhalten haben, wurde über Pankreatitis (auch mit tödlichem Ausgang) und periphere Neuropathie (mit einigen schweren Fällen) berichtet (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit HIV-Infektion, die gleichzeitig mit antiretroviralen Arzneimitteln und Hydroxycarbamid behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität und Leberversagen mit tödlichem Ausgang im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung berichtet. Tödliche Nebenwirkungen an der Leber wurden am häufigsten bei den Patienten berichtet, die Stavudin, Hydroxycarbamid und Didanosin erhielten. Daher sollte Hydroxycarbamid bei der Behandlung einer HIV-Infektion nicht eingesetzt werden.

Ältere Menschen: Zerit ist bei Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Säuglinge unter 3 Monaten: Daten zur Sicherheit sind aus klinischen Studien mit 179 Neugeborenen

und Säuglingen < 3 Monate mit bis zu 6 Wochen Therapie verfügbar (siehe Abschnitt 4.8).

Die bisherige antiretrovirale Therapie sowie das Resistenzprofil des HIV-Stammes der Mutter sollten besonders berücksichtigt werden.

Fehlfunktion der Mitochondrien nach Exposition in utero: Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga können die Funktion der Mitochondrien in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen; bei Stavudin, Didanosin und Zidovudin ist dies am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochon Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in-utero und/oder postnatal geg Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe auch Abschnitt 4.8); dies betraf überwiegend Beha mit Regimen, die Zidovudin enthielten. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Re­akti

waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörun­gen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorü Spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonie, Konvulsionen, Verhaltensänderu

selten berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder blei nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in-utero gegen Nukleotidanaloga exponiert war, in Betracht gezogen werden, wenn es mit sc

si

gehend.

en) wurden derzeit

Nukleosid- bzw. rwiegenden

klinischen Befunden unbekannter Ätiologie vorstellig wird, insbesondere bei neurologischen Befunden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzei nationalen Empfehlungen zur r Prävention einer vertikalen

Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Fra HIV-Transmission.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die Kombination von Stavudin mit Didanosin ist

iziert, da beide Arzneimittel ein hohes

Risiko für mitochondriale Toxizität aufweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Da Stavudin aktiv über die Nierentubuli ausgeschieden wird, sind Wechselwirkungen mit anderen aktiv ausgeschiedenen Arzneistoffen, z.B. mit Trimethoprim, möglich. Mit Lamivudin wurde

Zidovudin und Stavudin werd

hingegen keine klinisch relevante

akokinetische Wechselwirkung beobachtet.

das zelluläre Enzym (Thymidinkinase) phosphoryliert, das

bevorzugt Zidovudin phosphoryliert und dadurch die Phosphorylierung von Stavudin zu seiner aktiven Triphosphatform hemmt. Daher wird eine Kombination von Zidovudin mit Stavudin nicht empfohlen.

In-vitro- Studien z ass die Aktivierung von Stavudin durch Doxorubicin und Ribavirin gehemmt

wird, aber nich dere Arzneimittel, welche bei HIV-Infektionen eingesetzt werden und ebenfalls phosp liert werden wie Didanosin, Zalcitabin, Ganciclovir und Foscarnet, daher sollte eine gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Doxorubicin oder mit Ribavirin mit Vorsicht erfolg r Einfluss von Stavudin auf die Phosphorylierun­gskinetik anderer Nukleosidanaloga als Zidov urde nicht untersucht.

sch signifikante Wechselwirkungen von Stavudin oder Stavudin plus Didanosin mit Nelfinavir en nicht beobachtet.

Stavudin hemmt nicht die bedeutenden Cytochrom-P450-Isoformen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 und CYP3A4. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante

Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Arzneimitteln auftreten, die über diese Abbauwege metabolisiert werden.

Da Stavudin nicht Protein-gebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass es die Pharmakokinetik von Protein-gebundenen Arzneimitteln beeinträchtigt.

Spezifische Interaktionsstudien mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Solange nicht unbedingt erforderlich, sollte Zerit nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Die klinischen Erfahrungen bei schwangeren Frauen sind begrenzt, jedoch wurden kongenitale Anomalien und Aborte berichtet.

In der Studie AI455–094, durchgeführt in Südafrika, nahmen 362 Mutter-Säuglings-Paa Studie zur Prävention der Mutter-zu-Kind-Übertragung teil. Therapie-naive, schwanger

wurden zur Schwangerschaf­tswoche 34–36 in die Studie aufgenommen und erhiel eine antiretrovirale Therapie. Dieselben Medikamente, die die Mutter erhalten hat Neugeborenen innerhalb von 36 Stunden nach der Geburt als antiretrovira­le Proph

e, wu

er rauen r Geburt n dem

axe gegeben und

über 6 Wochen fortgeführt. In den Therapiearmen mit Stavudin wurden die Neugeborenen 6 Wochen lang mit Stavudin 1 mg/kg zweimal täglich behandelt. Die Nachbeobachtun­gsphase dauerte bis zum

Alter von 24 Wochen an.

Nach Randomisierung erhielten die Mutter-Kind-Paare entwed Stavudin und Didanosin (n= 88) oder Zidovudin (n= 89).

Die 95% Konfidenzintervalle für die Mutter-zu-Kind-Üb (Stavudin), 5,2–18,7% (Didanosin), 1,3–11,2% (Stavudin plus Zidovudin.

ten lagen bei 5,4–19,3%

osin) und bei 1,9–12,6% für

, Didanosin (n= 94),

Vorläufige Sicherheitsdaten aus dieser Studie (s ch Abschnitt 4.8) zeigten eine erhöhte Kindersterblichkeit in der Behandlungsgruppe mit Stavudin plus Didanosin (10%) gegenüber den Gruppen mit Stavudin (2%), Didanosin (3%) oder Zidovudin (6%), mit einer höheren Inzidenz von Totgeburten in der Stavudin-plus-Di -Gruppe. Daten zur Milchsäure im Serum wurden in dieser Studie nicht erhoben.

Über Laktatazidose, die in ein

berichtet, die eine Komb Behandlung erhielten (si nur nach hoher Expositio

tio

ällen tödlich verlief, wurde jedoch bei schwangeren Frauen Didanosin und Stavudin mit oder ohne weitere antiretrovirale

Stavudin (siehe Schwangerscha unzureichend, u

Abschnitte 4.3 und 4.4). Embryo- und Fetotoxizitäten wurden bei Tieren eobachtet. Präklinische Studien zeigten die Plazentagängigkeit von.3). Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten sollte Zerit während der

r nach sorgfältiger Abwägung verabreicht werden. Die Informationslage ist erit zur Prävention der Mutter-zu-Kind-Übertragung von HIV zu empfehlen.

Stillzei

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen auf keinen Fall stillen sollten, um die Übertragung von HIV zu vermeiden.

Die verfügbaren Daten über die Stavudin-Ausscheidung in die Muttermilch beim Menschen reichen nicht aus, um das Risiko für den Säugling abzuschätzen. Studien an laktierenden Ratten zeigten, dass Stavudin in die Milch ausgeschieden wird. Deshalb sollten Mütter angewiesen werden abzustillen, bevor sie eine Zerit-Therapie beginnen.

Fertilität

In Studien an Ratten, die mit hohen Dosierungen exponiert wurden (bis zu 216-fach höher als die empfohlene klinische Dosis), wurden keine schädlichen Effekte auf die Fertilität beobachtet.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Stavudin kann Schwindel und/oder Schläfrigkeit verursachen.

Patienten sollten angewiesen werden, dass sie, wenn sie derartige Symptome bei sich bemerken, potenziell gefährliche Handlungen, wie das Steuern eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen, vermeiden sollten.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung Sicherheitsprofil

Eine Behandlung mit Stavudin wird mit einigen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Laktatazidose, Lipoatrophie und Polyneuropathie in Verbindung gebracht, bei denen mit Toxizität als ein möglicher zugrunde liegender Mechanismus angesehen wird. Aufgrund potenziellen Risiken sollte für jeden Patienten eine Nutzen-Risiko-Abschätzung erfolgen antiretrovirale Therapiealternative sorgfältig in Betracht gezogen werden (siehe Abschnit nachstehend).

eine und

Fälle von Laktatazidose, manchmal mit letalem Verlauf, gewöhnlich assoz

Hepatomegalie und Hepatosteatose wurden bei < 1% der Patienten be

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einnahmen (s

et,

it schwerer

Stavudin in

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationsthe­rapie mit Fällen eine motorische Schwäche beschrieben. Die meisten dies

symptomatischer Hyperlaktatämie oder Laktatazidose-S Entwicklung der motorischen Schwäche kann das klini

Syndroms imitieren (einschließlich respiratorisch Absetzen der Therapie andauern oder sich

Erscheinungsbild eines Guillain-Barre-zienz). Die Symptome können nach

rom a

hlechtern.

it erhielten, wurde in seltenen älle traten im Zusammenhang mit (siehe Abschnitt 4.4). Die

Hepatitis oder Leberversagen, in einige Stavudin berichtet (siehe Abschnitt 4.4

it letalem Verlauf, wurden bei der Anwendung von

Lipoatrophie wurde bei Patienten, die Stavudin zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Periphere Neuropathie Häufigkeit periph bei 2% wurde d Therapieunterbr

ombinationsstudien von Zerit mit Lamivudin plus Efavirenz auf. Die ogischer Symptome betrug 19% (6% für mäßige bis schwere Symptome), aufgrund von Neuropathie abgebrochen. Nach einer Dosisreduzierung oder langen die Symptome bei den Patienten im Allgemeinen ab.

Pankreatitis, gelegentlich mit tödlichem Ausgang, wurde bei 2–3% der Patienten in klinischen Monotherapie-Studien beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Pankreatitis wurde bei < 1% der Patienten in Studien zur Kombinationsthe­rapie mit Zerit berichtet.

arische Aufstellung der Nebenwirkungen

In zwei randomisierten klinischen Studien und einer laufenden Langzeit-Studie (Gesamt-Follow-up: median 56 Wochen, bis zu 119 Wochen) wurden 467 Patienten mit Zerit in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz behandelt. Mittelgradige oder schwerere unerwünschte Wirkungen, die nach Einschätzung der Prüfärzte zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Studientherapie stehen, sind im Folgenden aufgeführt. Unerwünschte Ereignisse, die nach der Markteinführung in Verbindung mit Stavudin-haltigen Therapieregimen beobachtet wurden, sind auch aufgeführt. Die Häufigkeiten der anschließend genannten unerwünschten Wirkungen ist unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

selten: Anämie*

sehr selten: Neutropenie*, Thrombozytopenie*

Endokrine Erkrankungen:

gelegentlich: Gynäkomastie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen:

häufig: Lipoatrophie, asymptomatische Hyperlaktatämie gelegentlich: Laktatazidose (in einigen Fällen verbunden mit motorischer Schwäche), Anorexie

selten: Hyperglykämie*

sehr selten: Diabetes mellitus*

Psychiatrische Erkrankungen:

häufig: Depressionen

gelegentlich: Angst, emotionale Labilität

Erkrankungen des

Nervensystems:

häufig: periphere neurologische Sympt peripherer Neuropathie, Parästhesie un Schwindel, anormale Träume, Kopfsch

r Neuritis, hlaflosigkeit,

anormales Denken, Somnolenz

sehr selten: motorische Schwäche* (meistens berichtet in Zusammenhang mit symptom r Hyperlaktatämi­e oder

Laktatazidose-Syndrom)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts:

häufig: Diarrhoe, Ba

en, Übelkeit, Dyspepsie hen

Leber- und Gallenerkrankungen:

gelegentlich:

selten: sehr se

atost

titis oder Gelbsucht ose* (Fettleber)

berversagen

Neb

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Ausschlag, Juckreiz tlich: Urtikaria

hreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Allgemeine Erk Beschwerden a Verabreich

legentlich: Arthralgie und Myalgie

häufig: Erschöpfung gelegentlich: Asthenie

ungen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Stavudin enthaltenden viralen Behandlungen beobachtet wurden

re Details siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom : Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Lipoatrophie: Es wurde gezeigt, dass Stavudin einen Verlust von subkutanem Fettgewebe verursacht, der sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und am Gesäß zeigt. Die Inzidenz und der Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen und die Lipoatrophie ist oft nicht reversibel, wenn die Behandlung mit Stavudin beendet wird. Patienten, die Zerit anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie befragt und untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit Zerit nicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme un ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

en <

00/mm3) bei 2%,

en zwei der ALT ipase

Abweichungen bei Laborwerten: Abweichungen bei Laborwerten, die in den oben g Studien und in einer laufenden Follow-up-Studie beobachtet wurden, umfassten (> 5-facher oberer Normwert) bei 3%, der AST (> 5-facher oberer Normwert (> 2,1-facher oberer Normwert) bei 3% der Patienten in der Zerit-Gruppe.

Zellen/mm3) wurde bei 5% beobachtet, Thrombozytopenie (Thrombo und ein niedriger Hämoglobinwert < 8 g/dl bei < 1% der Patienten, di Makrozytose wurde in diesen Studien nicht untersucht, stand aber früheren Studie (MCV > 112fl trat bei 30% der Patienten auf, die

erit erhielten.

ammenhang mit Zerit in einer rit behandelt wurden).

Kinder und Jugendliche

Jugendliche, Kinder und Säuglinge: Bei Kindern im Altersbereich vom Neugeborenen bis zum Ende der Pubertät, die Stavudin in klinischen Studien erhielten, waren Nebenwirkungen und große Abweichungen der Laborwerte nach Art und Häufigkeit im Allgemeinen den bei Erwachsenen beobachteten ähnlich. Klinisch signifikant here Neuropathie ist hingegen weniger häufig. Diese Studien schlossen die ACTG 240 ein, in pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis zu im Median erhielten; eine kontrollierte klinische Studie,

6 Jahren Zerit 2 mg/kg/Tag über 6,4 in der 185 Neugeborene Zerit 2 m entweder allein oder in Kombinati t Didanosin; sowie eine klinische Studie, in der 8 Neugeborene von Geburt an bis zum Alter von 4 Wochen Zerit 2 mg/kg/Tag in Kombination mit Didanosin und Nelfinavir erhielten.

ag von Geburt an bis zum Alter von 6 Wochen erhielten,

In der Studie AI4 Sicherheit auf n neurologischen Laborwertabwei

siehe auch Abschnitt 4.6) war die Nachbeobachtun­gsperiode bezüglich der e begrenzt, was unzureichend sein könnte um Langzeitdaten zu

irkungen und Mitochondrial­toxizität zu erfassen. Relevante

gen 3.- 4. Grades bei den 91 mit Stavudin behandelten Säuglingen waren:

erniedrigte Neutrophile bei 7%, erniedrigtes Hämoglobin bei 1%, ALT-Anstieg bei 1% und keine Lipase-Abweichungen. Daten zur Milchsäure im Serum wurden nicht erhoben. Zwischen den

ngsgruppen wurden bezüglich der Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelre­aktionen nenswerten Unterschiede gefunden. Es gab jedoch eine erhöhte Säuglingsster­blichkeit in der ngsgruppe mit Stavudin und Didanosin (10%) gegenüber den Gruppen mit Stavudin (2%), n (3%) oder Zidovudin (6%), mit einer höheren Inzidenz von Totgeburten in der Stavudin-nd Didanosin-Gruppe.

Fehlfunktion der Mitochondrien : eine Überprüfung der Postmarketing-Sicherheits-Datenbank zeigt, dass Nebenwirkungen, die auf eine Fehlfunktion der Mitochondrien hinweisen, bei Neugeborenen und Säuglingen berichtet wurden, die ein oder mehrere Nukleosidanaloga eingenommen haben (siehe auch Abschnitt 4.4). Der HIV-Status für Neugeborene und Säuglinge im Alter von < 3 Monaten war negativ, bei älteren Säuglingen tendierte er dazu, positiv zu sein. Das Profil der unerwünschten Wirkungen für Neugeborene und Säuglinge im Alter von < 3 Monaten zeigte Erhöhungen der Milchsäurespiegel, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Anstieg der Transaminase und erhöhte

Lipidwerte, einschließlich Hypertriglyce­ridämie. Die Anzahl der Berichte bei älteren Säuglingen war zu gering, um ein Muster erkennen zu können.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Erwachsenen, die bis zum 12-fachen der empfohlenen Tagesdosis erhielten, zeigten sich unmittelbar keine schweren Unverträglichke­iten. Mögliche Komplikationen einer chronisch Überdosierung sind periphere Neuropathie und Leberdysfunktion. Die mittlere Clearance vo Stavudin nach Hämodialyse beträgt 120 ml/min. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß d Gesamtelimination im Falle einer Überdosierung beiträgt. Es ist nicht bekannt, ob Stavudin Peritonealdialyse entfernt wird.

s zur rch

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur syste nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC

Wirkmechanismus

Stavudin, ein Thymidinanalogon, wird durch welches als kompetitiver Hemmstoff des nat Transkriptase inhibiert. Es hemmt auße

wendung, nukleosid- und

Kettenabbruch führt, da ihm die 3’-H Die zelluläre DNA-Polymerase-/ wjrdk zellulären Polymerasen-a und -ß^rst\e

lluläre Kinasen zu Stavudintriphosphat phosphoryliert, chen Substrats Thymidintriphosphat die HIV-Reverse-virale DNA-Synthese, indem es zu einem DNA

-Gruppe fehlt, die zur DNA-Verlängerung notwendig ist.

benfalls durch Stavudin-Triphosphat gehemmt, wogegen die i 4.000-fach beziehungsweise 40-fach höheren

Konzentrationen gehemmt werden als zur Hemmung der HIV-Reverse-Transkriptase notwendig sind.

Resistenz

Die Behandlun aufrechterhalte Suszeptibilität i

si

n kann Thymidinanaloga-Mutationen (TAMs) selektieren und/oder

er Resistenz gegenüber Zidovudin behaftet sind. Die Herabsetzung der itro ist gering und es erfordert zwei oder mehr TAMs (gewöhnlich M41L und die Stavudin-Suszeptibilität verringert (> 1,5-fach).

T215Y)

Diese T au

Ms treten mit ähnlicher Häufigkeit bei virologischer Therapie mit Stavudin und Zidovudin linische Bedeutung dieser Befunde legt nahe, dass beim Vorhandensein von TAMs, ere bei M41L und T215Y, Stavudin vermieden werden sollte.

tivität von Stavudin ist auch von multiplen Arzneimittelre­sistenz-assoziierten Mutationen wie 151M betroffen. Bei Patienten, die Stavudin/Didanosin oder Stavudin/Lamivudin erhielten, wurde zusätzlich auch K65R berichtet, jedoch nicht bei Patienten, die eine Stavudin-Monotherapie erhielten. V75T wird in vitro durch Stavudin selektiert und reduziert die Suszeptibilität auf Stavudin um das 2fache. Sie tritt bei ~1% der Patienten auf, die Stavudin erhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zerit wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen untersucht, z.B. Didanosin, Lamivudin, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Efavirenz und Nelfinavir.

Antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten

Studie AI455–099 war eine randomisierte, doppelblinde Studie über 48 Wochen zu Zerit (40 mg zweimal täglich) in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) plus Efavirenz (600 mg einmal täglich) bei 391 nicht vorbehandelten Patienten mit einer mittleren CD4-Zellzahl von

272 Zellen/mm3 (Bereich: 61 bis 1.215 Zellen/mm3) und einem mittleren HIV-1-RNA-Plasmaspiegel von 4,80 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,9 log10 Kopien/ml) als Ausgangswert. Die Patienten waren überwiegend männlich (70%) und nicht weiß (58%) mit einem Durchschnittsalter (median) von 33 Jahren (Bereich: 18 bis 68 Jahre).

Studie AI455–096 war eine randomisierte, doppelblinde Studie über 48 Wochen zu Zerit (40 mg zweimal täglich) in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) plus Efavirenz (600 mg einmal täglich) bei 76 nicht vorbehandelten Patienten mit einer mittleren CD4-Zellzahl von 261 Zellen/mm3 (Bereich: 63 bis 962 Zellen/mm3) und einem mittleren HIV-1-RNA-Plasmaspiegel von 4,63 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,0 bis 5,9 log10 Kopien/ml) als Ausgangswert. Die Patienten waren überwiegend männlich (76%) und weiß (66%) mit einem Durchschnittsalter (median) von 34 Jahren (Bereich: 22 bis 67 Jahre).

Die Ergebnisse von AI455–099 und AI455–096 sind in Tabelle 1 dargestellt. Jede der beiden Studien wurde dafür konzipiert, zwei Formulierungen von Zerit miteinander zu vergleichen. Eine davon war die auf dem Markt befindliche Formulierung, welche gemäß der derzeit genehmigten Produktbeschreibung dosiert wurde. Es werden nur die Daten der auf dem Markt befindlichen Formulierung aufgeführt.

Zerit + Lamivudin +

Efavirenz n=76

99 und AI455–096)

AI455–096

Parameter

Zerit + L Efa =391

HIV-RNA < 400 Kopien/ml, Ansprec

alle Patienten _____________­________I

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, Ans

alle Patienten X

HIV-RNA, mittlere Änderung^

73 _____________

55

66

38

alle Patienten ________

CD4-Zellzahl, mittlei

Ausgangswert, log io Kopien/ml _____________

–2,83 (n=321a) | –2,64 (n=58)

alle Patienten W VT,#

a Anzahl der auswertbaren Patienten

182(n=314)

195 (n=55)

Kinder uni

Die

Pha

iche dung von Stavudin bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen wird durch

inetik- und Sicherheitsdaten von pädiatrischen Patienten untermauert (siehe Abschnitte 4.8

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 86±18%. Nach wiederholter oraler Verabreichung einer Dosis von 0,5–0,67 mg/kg wurde ein Cmax-Wert von 810±175 ng/ml erreicht. In den Dosisbereichen von intravenös 0,0625–0,75 mg/kg und oral von 0,033–4,0 mg/kg stiegen Cmax und AUC proportional zur

Dosierung an. Bei acht Patienten, denen 40 mg zweimal täglich nüchtern verabreicht wurden, betrug die Steady-State-AUCo-i2h 1.284 ± 227 ng-h/ml (18%) (Mittelwert ± SD [% CV]), die C,,,.,,.: betrug 536 ± 146 ng/ml (27%), die Cmin betrug 9 ± 8 ng/ml (89%). Eine Studie an asymptomatischen Patienten zeigte, dass – im Vergleich zur Nüchterngabe – die Verfügbarkeit der Substanz ähnlich ist, wenn Stavudin zusammen mit einer standardisierten Mahlzeit mit hohem Fettanteil verabreicht wird. Dabei wird jedoch die Cmax gesenkt und Tmax verlängert. Die klinische Signifikanz ist nicht bekannt.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State liegt bei 46±21 l. Stavudin konnte

frühestens 2 Stunden nach oraler Verabreichung in der Cerebrospinal­flüssigkeit nachgewiesen werden.

Vier Stunden nach der Verabreichung betrug das CSF/Plasma-Verhältnis 0,39±0,06. Nach wiederholter Verabreichung alle 6, 8 oder 12 Stunden wurde keine signifikante Kumulierung von Stavudin beobachtet.

Die Bindung von Stavudin an Serumproteine war über einen Konzentration­sbereich von 0,01 11,4 gg/ml unerheblich. Stavudin verteilt sich gleichmäßig zwischen roten Blutkörperchen Plasma.

Metabolismus

Nach oraler Gabe einer 80 mg-Dosis von 14C-Stavudin an gesunde Proband arzneimittelspe­zifische Hauptkomponente der im Kreislauf befindlichen Ge unverändertes Stavudin. Die AUC(inf ) für Stavudin betrug 61% der AUC( Kreislauf befindlichen Radioaktivität. Die Metaboliten umfassten oxidierte

uronidierte

oaktivität

Stavudin-Konjugate und oxidierte Metaboliten und ein N -Acetylcystein-Konjugat der Ribose nach glycosidischer Spaltung, was darauf hindeutet, dass Thymin auch tabolit von Stavudin ist.

Elimination

Nach oraler Gabe einer 80 mg-Dosis von 14C-Stavudin a

3% der Gesamtradioak­tivität im Urin bzw. in de angewendeten Stavudindosis wurde unverändert Clearance der Ausgangskomponente ist etwa 272 Clearance steht und auf aktive tubuläre Sekretion lässt.

nde Probanden, wurden etwa 95% und gefunden. Ungefähr 70% der oral

dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale l/min, was für etwa 67% der apparenten oralen sätzlich zur glomerulären Filtration schließen

Bei HIV-infizierten Patienten ist die Gesamtclearance von Stavudin 594±164 ml/min und die renale Clearance ist 237±98 ml/min. Die Gesamtclearance von Stavudin scheint bei HIV-infizierten Patienten

höher zu sein, während die ren

learance bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten ie klinische Signifikanz dieses Unterschieds sind nicht bekannt.

ähnlich ist. Der Mechani Nach intravenöser An Urin ausgeschied

(Bereich: 8% bi Eliminationshal und ist dosisuna

werden 42% (Bereich: 13% bis 87%) der Dosis unverändert mit dem prechenden Werte nach oraler Einzel- und Mehrfachgabe sind 35%

. 40% (Bereich: 12% bis 82%). Die mittlere terminale

eit von Stavudin nach Einzel- oder Mehrfachgabe beträgt 1,3 bis 2,3 Stunden ängig. In vitro hat Stavudintriphosphat in CEM T-Zellen (eine humane T-

lymphoblastische Zelllinie) und in mononukleären Zellen des peripheren Blutes eine intrazelluläre Halb it von 3,5 Stunden, was die Dosierung von zweimal täglich unterstützt.

Die kokinetik von Stavudin war zeitunabhängig, da das Verhältnis von AUC(ss) im SteadyState zu AUC(0-t) nach der ersten Verabreichung ungefähr 1 betrug. Intra- und interindividuelle Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften von Stavudin sind gering, sie liegen bei etwa 15% und 25% nach oraler Verabreichung.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Stavudin-Clearance sinkt in dem Ausmaß, in dem die Kreatinin-Clearance sinkt. Daher wird empfohlen, die Dosis von Zerit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Stavudin war bei Patienten mit normaler oder eingeschränkter Leberfunktion ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche, Kinder und Säuglinge: Die Gesamtexposition gegenüber Stavudin bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen > 14 Tage, die eine Dosis von 2 mg/kg/Tag, und Erwachsenen, die eine Dosis

von 1 mg/kg/Tag erhalten, ist vergleichbar. Die apparente orale Clearance betrug bei Kindern im Alter von 5 Wochen bis zu 15 Jahren etwa 14 ml/min/kg, bei Säuglingen im Alter von 14 bis 28 Tagen 12 ml/min/kg und bei Säuglingen am Tag der Geburt 5 ml/min/kg. 2 bis 3 Stunden nach Dosiseinnahme betrug die Verteilung von Stavudin in CSF im Verhältnis zu Plasma zwischen 16% und 125% (im Durchschnitt 59%±35%).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Daten aus Tierversuchen zeigten Embryo- bzw. Fetotoxizität bei sehr hohen Expositionsrat einem Ex-vivo -Modell mit reifer humaner Plazenta konnte gezeigt werden, dass Stavudin d einfache Diffusion in den fötalen Kreislauf gelangt. Auch eine Studie an Ratten zeigte, dass Stavudin die Plazentaschranke durchdringt, wobei die Konzentration im Fötalgewebe ca. 50% der maternalen Plasmakonzentration betrug.

Stavudin war bei In-vitro -Untersuchungen an humanen Lymphozyten, die über triphosphoryli­erende Aktivität verfügten (und für die kein „No-effect-level“ festgestellt werden konnte), in Mausfibroblasten und in einem In-vivo -Chromosomenabe­rrationstest genotoxisch. Ähnliche Effekte sind bei anderen Nukleosidanaloga beobachtet worden.

Stavudin war bei sehr hohen Expositionsraten karzinogen an Mäu (Lebertumoren: cholangiozellulär, hepatozellulär, gemischt he vaskulär; und Harnblasenkar­zinome). Keine Kanzerogenität Mäusen und 600 mg/kg/Tag an Ratten festgestellt, was i erwarteten Exposition am Menschen entspricht. Dies spr Risiko von Stavudin in der klinischen Anwend

6.1 Liste der sonstigen Bestandt

N

e, Natriumsalz

6. PHARMAZEUTISCHE ANGAB

Kapselinhalt

Lactose

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellu

Poly(O-carboxym

Kapselhülle

Gelatine Eisenoxi Silici

ecylsulfat id (E171)

^Chwarze Tinte mit Inhaltsstoffen

Schellack

Propylenglycol

Gereinigtes Wasser

Kaliumhydroxid

Eisenoxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. (Aclar/Alu-Blisterpackungen) Nicht über 30°C lagern. (HDPE-Flaschen) In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 art und inhalt des behältnissesseln)

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Schraubverschluss (60 Hartkapsel­n/Flasche)

Aclar/Alumini­umblister mit 14 Hartkapseln pro Blisterstreifen und 4 Blisterstreifen pro Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebrac

EU/1/96/009/001

D

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprech zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

8. ZULASSUNGS

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

ationalen Anforderungen

ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER

0.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar.

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15 D15 T867 Irland

9. DAT Z

ulassung: 08. Mai 1996

r Verlängerung der Zulassung: 20. April 2011