Zimulti - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Tablette enthält 20 mg Rimonabant.

Sonstige Bestandteile:

Eine Tablette enthält ca. 115 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Bikonvexe, tropfenförmige, weiße Tabletten mit der Prägung „20“ auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Behandlung einer Adipositas (BMI > 30 kg/m2) oder übergewichtiger Patienten (BMI > 27 kg/m2), die darüber hinaus einen oder mehrere Risikofaktoren wie Typ-2-Diabetes oder Dyslipidämie aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen beträgt täglich eine Tablette zu 20 mg morgens vor dem

Frühstück.

Die Behandlung sollte mit einer leicht hypokalorischen Diät begonnen werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Rimonabant wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren untersucht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis notwendig (siehe Abschnitt 5.2). ZIMULTI sollte bei Patienten über 75 Jahre mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingesch Bei Patienten mit leich

äßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis notwendig. ZIMULTI sollte bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. ZIMULTI darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis notwendig (siehe Abschnitt 5.2). ZIMULTI darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche:

ZIMULTI wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren auf Grund des Fehlens von Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Stillzeit.

Bestehende schwere depressive Erkrankung und/oder antidepressive Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Depressive Erkrankungen oder Stimmungsänderungen mit depressiven Symptomen wurden bei bis zu 10 %, Suizidgedanken bei bis zu 1 % der Patienten, die Rimonabant erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit aktuell bestehenden oder anamnestisch bekannten Suizidgedanken und bei depressiven Störungen darf Rimonabant nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen der Behandlung im individuellen Fall überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).

Die Adipositas ist eine Erkrankung, die mit depressiven Störungen assoziiert sein kann. Depressive Störungen können verbunden sein mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizid.

Der verschreibende Arzt muss sorgfältig prüfen, ob der Patient in der Vergangenheit eine depressive Störung hatte, um das potenzielle Risiko bei einer Rimonabant-Behandlung abzuschätzen.

Auch bei Patienten, die – neben der Adipositas an sich – keine erkennbaren Risiken aufweisen, können depressive Reaktionen auftreten. Die seit der Markteinführung gewonnenen Erfahrungen zeigen, dass diese Reaktionen, wenn sie eintreten, bei mehr als der Hälfte der Patienten innerhalb des ersten Monats auftreten. Bei etwa 80 % der betroffenen Patienten geschieht dies innerhalb der ersten 3 Monate.

Patienten sollten nach dem Beginn der Behandlung aktiv auf Anzeichen und Symptome von psychiatrischen Erkrankungen, im Besonderen Depressionen, überwacht werden. Wenn eine Depression während einer Behandlung mit Rimonabant diagnostiziert wird muss die Behandlung mit Rimonabant beendet werden. Der Patient muss angemessen überwacht und behandelt werden.

Besonders Patienten mit depressiven Störungen/Stim­mungsänderungen in der Vorgeschichte (und Angehörige oder andere nahestehende Personen) sind darauf hinzuweisen, dass es notwendig ist, das Neuauftreten von derartigen Symptomen zu überwachen und sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn diese Symptome auftreten.

en

bei Patienten mit unbehandelten psychiatrischen

n eine psychiatrische Erkrankung während der Therapie mit

Rimonabant diagnostiziert wird, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Rimonabant wurde bei Patienten mit einer antiepileptischen Behandlung nicht untersucht. In den klinischen Studien wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Krampfanfällen zwischen Rimonabant und Placebo beobachtet. Dennoch ist Rimonabant bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden, siehe auch Abschnitt 5.3.

Rimonabant wird in der Leber metabolisiert, deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion. Die Pharmakokinetik und Unbedenklichkeit von Rimonabant ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht worden; daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion liegen begrenzte Erfahrungen vor, und bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Rimonabant darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rimonabant bei der Behandlung von Patienten über 75 Jahre wurden nicht ausreichend gezeigt. Rimonabant sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

it schwarzer Hautfarbe Clearance verursacht rn führt (siehe Abschnitt

Die klinische Wirkung (Gewichtsreduktion) von Rimonabant bei Patiente war geringer als bei Kaukasiern. Dies könnte durch eine höhere Rimona sein, die zu einer geringeren Plasmakonzentration im Vergleich zu Ka

5.2).

fr

Wenn Rimonabant bei Patienten mit Diabetes angewendet wird, kann auf Grund der Wirkungen von Rimonabant auf den Blutzuckerspiegel eine Hypoglykämie auftreten, (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung des Blutzuckerspiegels wird bei diesen Patienten empfohlen.

Rimonabant sollte in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon) mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.5).

fr

Lactose

ZIMULTI enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten ZIMULTI nicht einnehmen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Dosis von ZIMULTI nicht zu steigern.

Patienten mit einem kardiovaskulären Ereignis (Myokardinfarkt oder Schlaganfall etc.) vor weniger als 6 Monaten waren von Studien mit Rimonabant ausgeschlossen.

4.5 Wechselwirkungen mit a

Rimonabant wird in vitro sowohl durch CYP3A als auch durch Amidohydrolase-Stoffwechselwege (hauptsächlich hepatisch) metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren führt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Rimonabant. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren führt vermutlich zu einer verminderten Exposition gegenüber Rimonabant.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Wirkung von Rimonabant:

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (einem potenten CYP3A4-Inhibitor) erhöht die AUC von Rimonabant um 104 % (95 %-Vertrauensbereich: 40 %-197 %). Eine ähnliche Erhöhung der Exposition ist durch andere potente CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten. Bei der gleichzeitigen Anwendung von ZIMULTI und potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon) ist Vorsicht geboten.

Obwohl die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) nicht untersucht worden ist, wird angenommen, dass die gleichzeitige Gabe von potenten CYP3A4-Induktoren die Plasmakonzentration von Rimonabant reduzieren und zu einem Verlust an Wirksamkeit führen kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von Orlistat, Ethanol oder Lorazepam hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Rimonabant.

Der inhibitorische Effekt auf CYP2C8 wurde in vivo nicht untersucht. Rimonabant hatte jedoch einen geringen inhibitorischen Effekt auf CYP2C8 in vitro. Das inhibitorische Potenzial auf CYP2C8 in vivo scheint gering zu sein. Rimonabant hemmt oder induziert keine anderen CYP-Enzyme oder P-Glycoprotein (P-gp) in vitro. Diese Beobachtung wurde klinisch durch spezifische Interaktionsstudien bestätigt, in denen Midazolam (CYP3A4-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat) und Digoxin (ein Pgp-Substrat) untersucht wurden.

Die Steady-State-Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums mit einer

Ethinylestradi­ol/Levonorges­trel-Kombination wurde durch die gleichzeitige Gabe von Rimonabant nicht signifikant verändert.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

ßf

hwangeren vor.

mögliche schädliche Wirkungen s potenzielle Risiko für den ft wird daher nicht empfohlen.

er Behandlung mit ZIMULTI

Es liegen keine hinreichenden oder gut kontrollierten Studien bei Tierexperimentelle Studien sind nicht schlüssig, aber sie weisen a auf die embryonale/fetale Entwicklung hin (siehe Abschnitt 5.3). Menschen ist nicht bekannt. Eine Anwendung in der Schwangers Patientinnen sollten ihren Arzt benachrichtigen, wenn sie währen schwanger werden.

Rimonabant wurde in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen. Rimonabant kann den Saugreflex unterdrücken. Es ist nicht bekannt, ob Rimonabant beim Menschen in die Muttermilch übertritt.

ZIMULTI ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinenes wurden keine studien zu den auswirk bedienen von maschinen durchgeführt. kognitive untersuchungen in studien zur signifikanten auswirkungen auf die kogn

auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

klinischen Pharmakologie zeigten, dass Rimonabant keine iven Fähigkeiten und keine sedierende Wirkung aufweist.

4.8 nebenwirkungen

Die Unbedenklichkeit von ZIMULTI 20 mg wurde bei ungefähr 2500 Patienten untersucht, die in Studien eingeschlossen waren, die die metabolische und gewichtsreduzi­erende Wirkung bei übergewichtigen Patienten sowie bei Patienten mit einer Adipositas untersucht haben, und darüber hinaus bei 3800 Patienten in weiteren Indikationen. In placebokontro­llierten Studien haben 15,7 % der Patienten unter Rimonabant die Behandlung auf Grund unerwünschter Wirkungen abgesetzt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen führten, waren: Übelkeit, Stimmungsänderungen mit depressiven Symptomen, depressive Störungen, Angst und Schwindelgefühl.

Bei 3,2 % der Patienten mit einer Adipositas bzw. der übergewichtigen Patienten, die darüber hinaus einen oder mehrere Risikofaktoren aufwiesen, traten unter der Behandlung mit Rimonabant 20 mg depressive Störungen auf. Diese waren in der Regel leicht oder mittelschwer und waren in allen Fällen nach entsprechender Behandlung oder nach Absetzen von Rimonabant reversibel und zeigten kein unterschiedliches Erscheinungsbild im Vergleich mit den Fällen, die in den Kontrollgruppen auftraten.

Die folgende Tabelle (Tabelle 1) zeigt die unter Behandlung aufg

QJ-

t waren (für unerwünschte

in placebokontro­llierten Studien bei Patienten, die zur Gewichts Stoffwechseler­krankungen behandelt wurden. Die unerwünsch wenn die Inzidenz statistisch signifikant höher war als die ko unerwünschte Wirkungen > 1 %), oder wenn sie klinisch rel Wirkungen < 1 %).

nen unerwünschten Wirkungen tion und wegen begleitender irkungen werden aufgeführt, ondierende Placeborate (für

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folge

zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %); häufig (> 1, < 10 %); gelegentlich (> 0,1, < 1 %); selten (> 0,01, < 0,1 %); sehr selten (< 0,01 %), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

nwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

Tabelle 1:

*Die Häufigkeit basiert nur auf Berichten von diabetischen Patienten mit einer Adipositas oder Übergewicht.

In klinischen Studien bei anderen Indikationen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen häufig beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Sinusitis,

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen: Anorexie, verminderter Appetit, Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Magenbeschwerden, Mundtrockenheit.

Zusätzlich wurden folgende unerwünschten Wirkungen seit der Markteinführung berichtet (Häufigkeit nicht bekannt):

Psychiatrische Erkrankungen: Psychosen einschließlich Halluzinationen, Wahn und Paranoia.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Ausschlag.

Erkrankung des Nervensystems: Konvulsionen, Aufmerksamkeit­sstörungen, Kopfschmerz.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Abdominalschmerz.

ZIMULTI induzierte keine Veränderungen von Laborwerten.

4.9 überdosierung

Die Erfahrungen zur Überdosierung mit Rimonabant sind b der einer begrenzten Anzahl von Personen Einmalgaben v wurden nur leichte Symptome beobachtet. Hierunter war Schlaflosigkeit. Das pharmakokinetische Profil zeigt, d ist. Es gibt kein spezifisches Antidot für Rimonabant geeignete Maßnahmen eingeleitet werden. Die Be

grenzt. In einer Verträglichke­itsstudie, in bis zu 300 mg verabreicht wurden, opfschmerzen, Euphorie, Müdigkeit und in Expositionsplateau bei 180 mg erreicht sollten im Falle einer Überdosierung

ng sollte die üblichen Maßnahmen umfassen,

die generell bei einer Überdosierung ergriffen wer wie Freihalten der Atemwege, Beobachtung der kardiovaskulären Funktionen und allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiadiposita ATC-Code: A08AX01

Rimonabant ist ein selektiver Cannabinoid-1-Rezeptor (CB1)-Antagonist, der die pharmakologischen Wirkungen eines Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten in vitro und in vivo hemmt.

Das Endocannabino­idsystem ist ein physiologisches System, das im zentralen Nervensystem und peripheren Geweben einschließlich Adipozyten vorkommt und das die Energiebilanz, den Glucose-und Lipidstoffwechsel und das Körpergewicht steuert. In den Neuronen des mesolimbischen Systems moduliert es die Aufnahme von sehr schmackhaften, süßen oder fettreichen Nahrungsmitteln.

In den Phase-2– und Phase-3-Studien wurden insgesamt mehr als 6800 Patienten eingeschlossen. Die Patienten in den Phase-3-Studien hielten während der Studie eine kalorienreduzierte Ernährung ein, die von einem Ernährungsberater vorgegeben wurde. Die Patienten wurden angehalten, ihre körperliche Aktivität zu erhöhen. Die Patienten hatten bei Einschluss einen BMI > 30 kg/m2 oder BMI > 27 kg/m2 und eine gleichzeitig bestehende Hypertonie und/oder Dyslipidämie. Etwa 80 % der Studienpopulation waren Frauen, 87 % Kaukasier und 9 % schwarzer Hautfarbe. Die Erfahrung bei Patienten über 75 Jahre und Orientalen/Asiaten ist begrenzt.

In drei Studien mit Patienten ohne Diabetes wurde eine signifikante mittlere Gewichtsreduktion vom Ausgangswert nach Anwendung von ZIMULTI 20 mg über ein Jahr gezeigt. Die mittlere Gewichtsreduktion nach einem Jahr betrug für ZIMULTI 20 mg 6,5 kg, bezogen auf den Ausgangswert, gegenüber 1,6 kg für die Placebogruppe (Differenz –4,9 kg CI95% –5,3; –4,4, p < 0,001)..

Der Anteil der Patienten, der nach einem Jahr 5 % und 10 % seines Ausgangsgewichtes reduzierte, wird in der folgenden Tabelle 2 in Prozent angegeben:

Tabelle 2:

Die Gewichtsreduktion wurde überwiegend in den ersten 9 Monaten der Behandlung erzielt.

Die Wirksamkeit von ZIMULTI 20 mg für das Beibehalten der erreichten Gewichtsreduktion über bis zu 2 Jahren ist gezeigt worden. Die Gewichtsreduktion nach zwei Jahren war 5,1 kg in der Gruppe der Patienten, die mit ZIMULTI 20 mg behandelt wurden, und 1,2 kg in der Placebogruppe (Differenz –3,8 kg; CI95% –4,4, –3,3; p < 0,001).

Rimonabant 20 mg verringerte das Risiko der erneuten Gewichtszunahme. Patienten, die ZIMULTI 20 mg ein Jahr lang erhalten hatten, wurden danach entweder in eine ZIMULTI 20 mg- oder in eine Placebogruppe re-randomisiert. Nach zwei Jahren zeigten die Patienten, die Rimonabant weiter einnahmen, eine mittlere gesamte Gewichtsreduktion von 7,5 kg, während die Patienten, die während des zweiten Jahres in die Placebogruppe re-randomisiert wurden, eine mittlere gesamte Gewichtsreduktion von 3,1 kg aufwiesen. Nach 2 Jahren betrug die Differenz in der gesamten Gewichtsreduktion zwischen ZIMULTI und Placebo –4,2 kg (CI95 % –5,0 %; –3,4, p < 0,001).

Die Behandlung mit Rimonabant führte zur signifikanten Reduktion des Taillenumfanges, eines charakteristischen Kennzeichens für intraabdomina­les Fett.

Die Wirkung auf das Körpergewicht war bei Männern wie bei Frauen gleich. In der limitierten Anzahl von Patienten mit schwarzer Hautfarbe war die Gewichtsreduktion geringer (mittlere Differenz zu Placebo - 2,9 kg). Da in den Studien nur wenige Patienten über 75 Jahre und Asiaten/Orientalen vertreten waren, können für diese Patientengruppen keine definitiven Aussagen gemacht werden.

Gewichtsreduktion und weitere Risikofaktoren

In den Studien bei Patienten ohne Diabetes, in welchen eine gemischte Population von Patienten mit oder ohne (behandelte) Dyslipidämie eingeschlossen waren, wurde ein Anstieg des HDL-Cholesterins und ein Abfall der Triglyceride (zum Zeitpunkt ein Jahr) beobachtet. Unter Rimonabant 20 mg (Ausgangswert HDL-Cholesterin 1,24 mmol/l) wurde ein durchschnittlicher Anstieg des HDL-Cholesterins von 16,4 % gesehen im Vergleich zu 8,9 % unter Placebo (Ausgangswert des HDL-Cholesterins 1,21 mmol/l). Der Unterschied war statistisch signifikant (Differenz 7,9 % CI95 % 6,6 %; 9,2 %, p < 0,001). Unter Rimonabant 20 mg wurde ein durchschnittlicher Abfall der Triglyceride von 6,9 % gesehen (Ausgangswert Triglyceride 1,62 mmol/l) im Vergleich zu einem Anstieg von 5,8 % unter Placebo (Ausgangswert der Triglyceride 1,65 mmol/l). Die Differenz war statistisch signifikant (Differenz –13,3 % CI95 % –16,5; –10,2 %, p < 0,001). Es wird geschätzt, dass von den beobachteten

Verbesserungen des HDL-Cholesterins und der Triglyceride bei Patienten, eingenommen hatten, etwa 50 % direkte Wirkungen von Rimonabant ware Gewichtsreduktion erklärbar sind.

Im Allgemeinen zeigte ZIMULTI 20 mg keine signifikante Wirkung auf d

Rimonabant 20 mg d etwa 50 % durch die

Gesamt-

Cholesterinspiegel oder den LDL-Cholesterinspiegel.

In der Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (RIO-Diabetes), di oder unter einer Adipositas litten und mit Metformin oder Sulfo Verbesserungen des HbA1c-Wertes und des Körpergewichtes des HbAlc-Wertes war –0,6 für Rimonabant 20 mg (Ausgang

eder übergewichtig waren arnstoff behandelt waren, wurden htet. Die absolute Veränderung rt 7,3 %) und +0,1 unter Placebo

(Ausgangswert 7,2 %). Die Differenz war statistisch signifikant (Differenz –0,7 %, CI95 % –0,80; – 0,5, p< 0,001).

Nach einem Jahr betrug die Gewichtsreduktion 5,3 kg in der ZIMULTI-20-mg-Gruppe gegenüber 1,4 kg in der Placebogruppe (Differenz –3,9 kg CI95 % –4,6; –3,3, p < 0,001). Der Prozentanteil der Patienten, die in einem Jahr 5% bzw. 10% ihres Ausgangsgewichtes verloren, ist in Tabelle 2 angegeben.

In einer zweiten Studie bei Patienten mit einer Adipositas und mit bisher unbehandeltem Typ-2-Diabetes (SERENADE) war die absolute Veränderung des HbA1c-Wertes (mit einem Ausgangswert von 7,9 % für beide Gruppen) nach 6 Monaten –0.8 für Rimonabant 20 mg und –0.3 unter Placebo (Differenz –0.51 CI95% –0.78, –0.24 p<0.001). Der prozentuale Anteil der Patienten, der einen HbA1c-Wert von <7 % erreichte, betrug 51 % in der Rimonabant-Gruppe und 35 % in der Placebo-Gruppe. Die Differenz der mittleren Gewichtsänderung zwischen der 20 mg- und der Placebo-Gruppe lag bei

3.8 kg (CI95% –5.0, –2.6 p<0.001).

Die Veränderungen des HDL-Chol

s und der Triglyceride in dieser Population waren

vergleichbar zu den Veränderungen in den Populationen ohne Diabetes. Von der beobachteten Verbesserung des HbA1c-Wertes bei Patienten, die Rimonabant 20 mg eingenommen hatten, waren etwa 50 % durch direkte Wirkungen von Rimonabant bedingt und etwa 50 % durch die Gewichtsreduktion erklärbar.

5.2 Pharmakokinetisc

Die Pharmakokinetik von Rimonabant ist bis ca. 20 mg nahezu dosisproportional. Bei Dosen über 20 mg steigt die AUC weniger als dosisproportional.

Rimonabant zeigt eine hohe Permeabilität in vitro und ist kein Substrat für das P-Glycoprotein. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rimonabant ist nicht bestimmt worden. Nach mehrfacher Gabe von 20 mg ein Mal täglich an Probanden im Nüchternzustand wurden maximale Plasmakonzentra­tionen von Rimonabant nach ca. 2 Stunden erreicht, die Steady-State-Plasmaspiegel wurden nach 13 Tagen erreicht (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml; Ctrough = 91,6 ± 14,1 ng/ml; AUC0–24 = 2960 ± 268 ng.h/ml). Die Rimonabant-Exposition im Steady State ist 3,3fach höher als die nach der ersten Gabe. Populationsphar­makokinetische Analysen zeigten bei höherem Körpergewicht weniger Schwankungen zwischen Peak- und Trough-Plasmakonzentra­tionen, aber keine Unterschiede in der Steady-State-AUC. Bei zunehmendem Gewicht von 65 auf 200 kg ist zu erwarten, dass Cmax um 24 % sinkt und dass Ctrough um 5 % ansteigt. Die Zeit bis zur Erreichung des Steady State ist bei Patienten mit einer Adipositas infolge des höheren Verteilungsvolumens länger (25 Tage). Populationsphar­makokinetische Analysen zeigten, dass die Pharmakokinetik von Rimonabant bei gesunden Nichtra der bei Patienten, die rauchen.

vergleichbar ist mit

Probanden, die Rimonabant entweder im Nüchternzustand erhielten oder nach einer fettreichen Mahlzeit, wiesen im Falle der Nahrungszufuhr eine um 67 % erhöhte Cmax bzw. um 48 % erhöhte AUC auf. In klinischen Studien wurde ZIMULTI 20 mg morgens meist vor dem Frühstück verabreicht.

Die humane Plasmaprotein­bindung von Rimonabant in vitro ist hoch (> 99,9 %) und über einen großen Konzentration­sbereich nicht zu sättigen. Das scheinbare periphere Verteilungsvolumen von Rimonabant scheint mit dem Körpergewicht in Relation zu stehen. Patienten mit einer Adipositas haben offenbar ein höheres Verteilungsvolumen als normalgewichtige Probanden.

ydrolase-Stoffwechselwege (hauptsächlich

Rimonabant wird durch CYP3A und durch Am hepatisch) metabolisiert. Zirkulierende Metaboliten tragen nicht zur pharmakologischen Aktivität bei.

Rimonabant wird hauptsächlich durch Metabolisierung und anschließende biliäre Exkretion eliminiert. Nur ca. 3 % der Rimonabant-Dosis werden mit dem Urin eliminiert, während ca. 86 % der Dosis mit den Faeces als unveränderte Substanz und als Metaboliten ausgeschieden werden. Bei Patienten mit einer Adipositas ist die Eliminationshal­bwertszeit wegen des größeren Verteilungsvolumens länger (ca. 16 Tage) als bei Patienten ohne Adipositas (ca. 9 Tage).

Ethnische Population:

In Studien mit Einmalgabe und Mehrfachgabe waren Cmax und AUC von Rimonabant bei gesunden Japanern und Kaukasiern vergleichbar, wohingegen die Eliminationshal­bwertszeit bei Japanern kürzer (3–4 Tage) als bei Kaukasiern (ca. 9 Tage) war. Der Unterschied in der Halbwertszeit war auf unterschiedliche periphere Verteilungsvolumina zurückzuführen, infolge des geringeren Körpergewichts von Japanern.

Patienten mit schwarzer Hautfarbe können eine bis zu 31 % geringere Cmax und eine um 43 % niedrigere AUC haben als Patienten anderer ethnischer Populationen.

Geschlecht:

Die Pharmakokinetik von Rimonabant ist bei weiblichen und männlichen Patienten vergleichbar.

Ältere Patienten:

Die Exposition bei älteren Patienten ist geringfügig höher als bei jüngeren Patienten. Auf Grund populationsphar­makokinetischer Analysen (Altersspektrum 18–81 Jahre) wird geschätzt, dass ein 75jähriger Patient eine um 21 % höhere Cmax und eine um 27 % höhere AUC hat als ein 40-jähriger Patient.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Eine leicht eingeschränkte Leberfunktion verändert die Rimonabant-Exposition nicht. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Rückschlüsse auf die Pharmakokinetik bei mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu ziehen. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Rimonabant wurde nicht speziell untersucht.

Populationsphar­makokinetische Untersuchungen legen nahe, dass eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Rimonabant scheinbar nicht beeinflusst. Limitierte Daten legen nahe, dass Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion eine erhöhte

bei Patienten mit schwerer

Exposition haben (Anstieg der AUC um 40 %). Es Einschränkung der Nierenfunktion vor.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Folgende unerwünschte Wirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet worden waren, die aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeu­tischen Bereich auftraten, wurden als möglicherweise

relevant für die klinische Anwendung bewertet:

nvulsionen beobachtet. Keine udie an Hunden beobachtet. In einigen, jedoch nen mit verfahrensbedingtem Stress wie dem

In Studien mit Nagern und Makaken wurden sporadi Konvulsionen wurden im Rahmen einer 3-monatig nicht in allen Fällen scheint der Beginn der Kon

Umgang mit den Tieren verbunden zu sein. Eine prokonvulsive Aktivität von Rimonabant wurde in einer von zwei sicherheitsphar­makologischen Studien beobachtet. Eine Behandlung mit Rimonabant zeigte keine unerwünschten Wirkungen auf das EEG-Muster bei Ratten.

Eine erhöhte Inzidenz und/oder Schwere von klinischen Symptomen, die auf eine Berührungsübe­rempfindlichke­it hinweisen, wurde in Studien an Nagern beobachtet. Ein direkter Effekt von Rimonabant kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine Steatosis der Leber und ein dosisabhängiger Anstieg centrilobulärer Nekrosen wurde in Langzeitstudien bei Ratten beobachtet. Ein direkter Effekt von Rimonabant kann nicht ausgeschlossen werden.

In Standard-Fertilitätsstudien an weiblichen Ratten (Dosierung über 2 Wochen vor der Paarung) wurden bei der Anwendung von Rimonabant-Dosen, die maternale Toxizität hervorriefen (30 und 60 mg/kg/Tag), Zyklusstörungen, eine verminderte Bildung von Corpora lutea sowie ein verminderter Fertilitätsindex beobachtet. Wurde Rimonabant über einen längeren Zeitraum vor der Paarung (9

Wochen) gegeben, welcher eine Erholung von den initialen Effekten von Rimonabant erlaubte, so wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder Zyklusstörungen beobachtet. Hinsichtlich der Fortpflanzungspa­rameter wurden bei 30 mg/kg keine Unterschiede zwischen behandelten Tieren und Kontrollen beobachtet, bei 60 mg/kg wurden noch Effekte beobachtet (verminderte Anzahl von Corpora lutea, Einnistungen, Feten insgesamt und lebensfähigen Feten).

Bei embryofetalen Toxizitätsstudien an Kaninchen mit Dosierungen, die zu einer mit der klinischen Exposition vergleichbaren Exposition führten, wurden sporadisch Missbildungen beobachtet (Anenzephalie, Mikrophthalmie, erweiterte Ventrikel im Gehirn und Omphalozele). Obwohl bei diesen Dosierungen eine maternale Toxizität beobachtet wurde, kann ein Zusammenhang mit der Behandlung nicht ausgeschlossen werden. Bei der Ratte wurden keine Missbildungen beobachtet, die mit der Behandlung in Zusammenhang standen.

Der Einfluss von Rimonabant auf die prä- und postnatale Entwicklung wurde an der Ratte in Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag untersucht. Bei Jungtieren kam es behandlungsbezogen in der Zeit vor der Entwöhnungsperiode zu einer erhöhten Sterblichkeit. Die erhöhte Sterblichkeit der jungen Ratten wird möglicherweise verursacht durch das Unvermögen der Muttertiere zu säugen oder durch den Übertritt von Rimonabant in die Muttermilch und/oder durch die Hemmung des Saugreflexes, der, wie in der Literatur berichtet wird, bei neugeborenen Mäusen durch Endocannabinoid-

Signalübertragung mittels CB1-Rezeptoren initiiert wird. Es gibt Literaturberichte, dass sich sowohl bei Nagetieren als auch beim Menschen die räumliche Verteilung und die Dichte der CB1-Rezeptoren eutung dessen ist im Hinblick auf ie an Ratten zur prä- und

im Gehirn während der Entwicklung verändern. Die mögliche Bed die Verabreichung eines CB1-Antagonisten unbekannt. In einer S postnatalen Entwicklung verursachte eine Exposition mit Rimona keine Veränderungen beim Lernverhalten oder am Gedächtnis. Hi Wirkungen von Rimonabant auf die motorische Aktivität und Jungtieren beobachtet.

n utero und mittels Laktation gen wurden nicht eindeutige akustischen Schreckreflex bei

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Maisstärke,

Lactose-Monohydrat,

Povidon K 30 (E 1201), Croscarmellose-Natrium (E 468), Natriumdodecyl­sulfat (E 487), mikrokristalline Cellulose (E 460), Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Tablettenüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose 15 mPa.s (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 3000.

Tablettenpolitur:

Carnaubawachs (E 903).

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PVC-Aluminium-Blisterpackungen mit 14, 28, 30, 56, 84, 90 oder 98 Filmtabletten.

70 × 1 Filmtablette in PVC-Aluminium perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.

Opak weiße HDPE-Flaschen mit 28, 98 oder 500 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

174 Avenue de France F-75013 Paris Frankreich

A7

8. zulassungsnummern

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG