Zolgensma - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zolgensma 2 × 1013 Vektorgenome/ml Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung2.1 allgemeine beschreibung

Onasemnogen-Abeparvovec ist ein Gentherapeutikum, das das humane Survival-Motoneuron-(SMN-) Protein exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden rekombinanten adeno-assoziierten Vektor auf der Basis des Virus-Serotyps 9 (AAV9), der die cDNA des humanen SMN-Gens unter der Kontrolle des Cytomegalievirus-Enhancers/Hühner-ß-Aktin-Hybrid-Promotors enthält.

Onasemnogen-Abeparvovec wird durch DNS-Rekombination­stechnologie in menschlichen embryonalen Nierenzellen gebildet.

2.2 qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml enthält Onasemnogen-Abeparvovec mit einer nominalen Konzentration von

2 × 1013 Vektorgenomen (vg). Die Durchstechflaschen enthalten ein extrahierbares Volumen von mindestens 5,5 ml bzw. 8,3 ml. Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen und die Kombination der Füllvolumina in einer Fertigpackung werden in Abhängigkeit vom Körpergewicht an die Dosieranforderungen der einzelnen Patienten angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 6.5).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mmol Natrium pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Infusionslösung.

Eine klare bis leicht opake, farblose bis leicht weiße Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Zolgensma ist indiziert zur Behandlung von:

– Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutation

im SMN1 -Gen und einer klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA, oder

– Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit einer biallelischen Mutation im SMN1 -Gen und bis zu

3 Kopien des SMN2 -Gens.

4.2 dosierung und art der anwendung

Eine Behandlung sollte in klinischen Zentren erfolgen und von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der Therapie von Patienten mit SMA verfügt.

Vor der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sind Ausgangs-Laboruntersuchungen erforderlich, einschließlich:

AAV9-Antikörpertestung mit einem entsprechend validierten Test, Leberfunktion: Alaninaminotran­sferase (ALT), Aspartatamino­transferase (AST) und

Gesamtbilirubin,

Kreatinin, Großes Blutbild (einschließlich Hämoglobin und Thrombozytenzahl) und Troponin-I

Bei der Festlegung des Behandlungsze­itpunkts mit Onasemnogen-Abeparvovec sind die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung der Leberfunktion, der Thrombozytenzahl und des Troponin-I-Spiegels nach der Verabreichung sowie die erforderliche begleitende Kortikosteroid­behandlung zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Liegt eine akute oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Behandlung so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen oder unter Kontrolle ist (siehe Unterabschnitte 4.2 und 4.4, Immunmodulato­risches Therapieregime).

Dosierung

Nur zur Verabreichung als Einzeldosis mittels intravenöser Infusion bestimmt.

Die Patienten erhalten eine Dosis von nominal 1,1 × 1014 vg/kg Onasemnogen-Abeparvovec. Das Gesamtvolumen wird anhand des Patientenkörper­gewichts bestimmt.

In Tabelle 1 ist die empfohlene Dosierung für Patienten mit einem Körpergewicht von 2,6 kg bis 21,0 kg angegeben.

Tabelle 1 _____ Empfohlene Dosierung anhand des Patientenkörper­gewichts

Patientengewichtsbe­reich (kg)	Dosis (vg)	Gesamtvolumen einer Dosisa (ml)
2,6 – 3,0	3,3 × 1014	16,5
3,1 — 3,5	3,9 × 1014	19,3
3,6 – 4,0	4,4 × 1014	22,0
4,1 — 4,5	5,0 × 1014	24,8
4,6 – 5,0	5,5 × 1014	27,5
5,1 — 5,5	6,1 × 1014	30,3
5,6 – 6,0	6,6 × 1014	33,0
6,1 – 6,5	7,2 × 1014	35,8
6,6 – 7,0	7,7 × 1014	38,5
7,1 – 7,5	8,3 × 1014	41,3
7,6 – 8,0	8,8 × 1014	44,0
8,1 – 8,5	9,4 × 1014	46,8
8,6 – 9,0	9,9 × 1014	49,5
9,1 – 9,5	1,05 × 1015	52,3
9,6 – 10,0	1,10 × 1015	55,0
10,1 – 10,5	1,16 × 1015	57,8
10,6 – 11,0	1,21 × 1015	60,5
11,1 – 11,5	1,27 × 1015	63,3
11,6 – 12,0	1,32 × 1015	66,0
12,1 – 12,5	1,38 × 1015	68,8
12,6 – 13,0	1,43 × 1015	71,5
13,1 – 13,5	1,49 × 1015	74,3
13,6 – 14,0	1,54 × 1015	77,0
14,1 – 14,5	1,60 × 1015	79,8
14,6 – 15,0	1,65 × 1015	82,5
15,1 – 15,5	1,71 × 1015	85,3
15,6 – 16,0	1,76 × 1015	88,0
16,1 – 16,5	1,82 × 1015	90,8
16,6 – 17,0	1,87 × 1015	93,5
17,1 – 17,5	1,93 × 1015	96,3
17,6 – 18,0	1,98 × 1015	99,0
18,1 – 18,5	2,04 × 1015	101,8
18,6 – 19,0	2,09 × 1015	104,5
19,1 – 19,5	2,15 × 1015	107,3
19,6 – 20,0	2,20 × 1015	110,0
20,1 – 20,5	2,26 × 1015	112,8
20,6 – 21,0	2,31 × 1015	115,5

HINWEIS: Die Anzahl der Durchstechflaschen pro Kit sowie die erforderliche Anzahl von Kits sind abhängig vom Gewicht. Zur Berechnung des Dosisvolumens wird die Obergrenze des Patientengewichtsbe­reichs verwendet.

Immunmodulato­risches Therapieregime

Nach der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wird eine Immunreaktion gegen das Kapsid des AAV9 erfolgen, (siehe Abschnitt 4.4). Dies kann zu einer Erhöhung der Leberaminotran­sferasen, Erhöhungen der Troponin I-Spiegel oder einer Verminderung der Thrombozytenzahlen führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Zur Abschwächung der Immunantwort wird eine Immunmodulation mit Kortikosteroiden empfohlen.

Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn des immunmodulato­rischen Therapieregimes und vor der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec muss der Patient auf Symptome einer aktiven Infektionskrankheit jeglicher Art untersucht werden.

Es wird empfohlen, 24 Stunden vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec ein immunmodulato­risches Therapieregime nach dem folgenden Schema einzuleiten (siehe Tabelle 2). Abweichungen von diesen Empfehlungen liegen im Ermessen des behandelnden Arztes (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2	mmunmodulatoris­ches Therapieregime vor und nach der Infusion
Vor der Infusion	24 Stunden vor Onasemnogen-Abeparvovec	Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent, wenn andere Kortikosteroide verwendet werden)
Nach der Infusion	30 Tage (einschl. Tag der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec),	Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent, wenn andere Kortikosteroide verwendet werden)
	Anschließend 28 Tage: Bei Patienten mit unauffälligem Befund (unauffälliger klinischer Untersuchungsbe­fund, Gesamtbilirubin, ALT-undAST-Werte jeweils unter dem 2-Fachen der Normobergrenze (ULN)) am Ende des 30-Tages-Zeitraums: oder Bei Patienten mit abweichenden Leberfunktion­swerten am Ende des 30-Tages-Zeitraums: Fortführung bis die AST- und ALT-Werte unter 2-facher ULNliegen und alle anderen Untersuchungser­gebnisse wieder in den Normalbereich zurückgegangen sind, anschließend ausschleichende Reduktion über 28 Tage oder länger, falls notwendig.	Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden. Ausschleichende Reduktion der Prednisolon-Dosis (oder Äquivalent, wenn andere Kortikosteroide verwendet werden), z. B. 2 Wochen mit 0,5 mg/kg/Tag und danach 2 Wochen mit 0,25 mg/kg/Tag Prednisolon p.o. Systemische Kortikosteroide (Äquivalent zu Prednisolon 1 mg/kg/Tag) p.o. Systemische Kortikosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden.
	Die Leberfunktion sollte nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 3 Monate lang überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ein pädiatrischer Gastroenterologe oder Hepatologe sollte zu Rate gezogen werden, wenn Patienten auf das Äquivalent von 1 mg/kg/Tag Prednisolon p.o. nicht adäquat ansprechen (siehe Abschnitt 4.4). Falls eine Therapie mit oralen Kortikosteroiden nicht vertragen wird, kann bei klinischer Indikation ein intravenöses Kortikosteroid in Betracht gezogen werden.

Verwendet der behandelnde Arzt ein anderes Kortikosteroid anstelle von Prednisolon, sollten gegebenenfalls ähnliche Überlegungen und Ansätze zur ausschleichenden Dosierung nach 30 Tagen angewandt werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen, und die Therapie mit Onasemnogen-Abeparvovec sollte sorgfältig in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit ALT, AST oder Bilirubinspiegeln (außer bei Neugeborenengel­bsucht), die mehr als das 2-Fache der Normobergrenze (ULN) betrugen, wurden in klinischen Studien mit Onasemnogen-Abeparvovec nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec sorgfältig überlegt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Genotyp 0SMN1/1SMN2

Bei Patienten mit einer biallelischen Mutation im SMN1 -Gen und nur einer SMN2 -Kopie sollte keine Dosisanpassung erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

AAV9-Antikörper

Bei Patienten, deren prätherapeutische AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen, sollte keine Dosisanpassung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec bei Frühgeborenen vor Erreichen des vollen Gestationsalters ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden, da die begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden die neurologische Entwicklung ungünstig beeinflussen kann.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten im Alter von 2 Jahren und älter oder mit einem Körpergewicht von über 13,5 kg vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen-Abeparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen. Die zurzeit vorliegenden Daten werden im Abschnitt 5.1 beschrieben. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Verabreichung.

Onasemnogen-Abeparvovec sollte mit einer Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsam über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten verabreicht werden und darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolus appliziert werden.

Das Anlegen eines zweiten („Sicherungs“-) Katheters wird für den Fall einer Blockierung im Primärkatheter empfohlen. Nach Abschluss der Infusion sollte die Leitung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung gespült werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Dieses Arzneimittel enthält einen genetisch veränderten Organismus. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten daher zur Handhabung oder Verabreichung des Produkts geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen (Verwendung von Handschuhen, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschonern) (siehe Abschnitt 6.6).

Für detaillierte Hinweise zur Zubereitung, Handhabung, versehentlichen Exposition und Entsorgung (einschließlich des ordnungsgemäßen Umgangs mit Körperaussche­idungen) von Onasemnogen-Abeparvovec siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung und die Chargennummer des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Vorbestehende Immunität gegen AAV9

Nach natürlicher Exposition kann es zur Bildung von Anti-AAV9-Antikörpern kommen. Es gibt mehrere Studien zur Prävalenz von AAV9-Antikörpern in der Gesamtpopulation, die hinsichtlich einer vorherigen AAV9-Exposition in der pädiatrischen Population eine niedrige Rate aufweisen. Die Patienten sollten vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec auf das Vorhandensein von AAV9-Antikörpern getestet werden. Eine Nachtestung kann durchgeführt werden, wenn die AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen. Es ist noch nicht bekannt, ob oder unter welchen Bedingungen Onasemnogen-Abeparvovec sicher und wirksam verabreicht werden kann, wenn die Anti-AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Fortgeschrittene SMA

Da SMA zu einer fortschreitenden und nicht reversiblen Schädigung der Motoneuronen führt, hängt der Nutzen von Onasemnogen-Abeparvovec bei symptomatischen Patienten vom Schweregrad der Erkrankung zum Zeitpunkt der Behandlung ab, wobei eine frühere Behandlung zu einem potenziell höheren Nutzen führt. Obwohl Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer SMA nicht die gleiche grobmotorische Entwicklung wie nicht betroffene gesunde Gleichaltrige erreichen, können sie, abhängig vom Fortschreitungsgrad der Erkrankung zum Behandlungsze­itpunkt, klinisch von einer Genersatztherapie profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass der Nutzen bei Patienten mit intensiver Muskelschwäche und respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten unter Dauerbeatmung und bei Patienten, die nicht schlucken können, stark reduziert ist.

Bei Patienten mit fortgeschrittener SMA, die durch dauerhafte Beatmung am Leben erhalten werden und bei denen die Fähigkeit zu gedeihen, nicht gegeben ist, ist das Nutzen-Risiko-Profil von Onasemnogen-Abeparvovec nicht bekannt.

Immunogenität

Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec erfolgt trotz des in Abschnitt 4.2 empfohlenen immunmodulato­rischen Therapieregimes eine Immunreaktion, die die Bildung von Antikörpern gegen das AAV9-Kapsid und eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion einschließt.

Bei der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wurde über eine systemische Immunreaktion einschließlich einer immunvermittelten Lebertoxizität berichtet, die sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten und zeitweise als akute schwerwiegende Leberschädigung oder akutes Leberversagen manifestierte. Eine immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunomodulato­rischen Regimes in Form einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer Verlängerung der Kortikosteroid-Ausschleichung erfordern. Einzelheiten zum immunmodulato­rischen Therapieregime siehe Abschnitt 4.2 sowie die Unterabschnitte „Lebertoxizität“ und „immunmodulato­risches Therapieregime“ weiter unten.

Lebertoxizität

Die Anwendung eines AAV-Vektors kann erhöhte Aminotransfera­sewerte zur Folge haben, die

schwerwiegend sein können.

Akute schwerwiegende Leberschädigung und akutes Leberversagen sind aufgetreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktion­sstörung oder einer akuten Virusinfektion der

Leber haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine akute schwerwiegende Leberschädigung (siehe Abschnitt 4.2).

Vor der Infusion sollte immer die Leberfunktion der Patienten durch klinische Untersuchung

und Labortests (z. B. hepatische Aminotransferasen AST und ALT und Gesamtbilirubin [siehe Abschnitt 4.2]) beurteilt werden.

Um mögliche Aminotransferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jeder Patient vor und nach der

Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec mit einem systemischen Kortikosteroid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Leberfunktion sollte nach der Infusion mindestens 3 Monate lang überwacht werden. Risiken und Nutzen einer Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion bei Patienten mit einer

vorbestehenden eingeschränkten Leberfunktion sollten sorgfältig gegen die Risiken einer Nichtbehandlung des Patienten abgewogen werden.

Nach Applikation von Onasemnogen-Abeparvovec sollten AST/ALT/Gesam­tbilirubin über einen Zeitraum von 30 Tagen wöchentlich beurteilt werden und über einen Zeitraum von weiteren 60 Tagen alle zwei Wochen, bis zum Ende des Ausschleichun­gszeitraums des Kortikosteroids oder bei Bedarf noch länger. Ein Ausschleichen von Prednisolon sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn die AST/ALT-Werte unter dem 2-Fachen der Normobergrenze liegen.

Thrombozytopenie

In klinischen Studien zu Onasemnogen-Abeparvovec wurden vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen beobachtet, die zum Teil die Kriterien einer Thrombozytopenie erfüllten. In den meisten Fällen trat der niedrigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion auf. Die Thrombozytenzahl sollte vor der Infusion von Onasemnogen-Abepavovec ermittelt und sorgfältig in der Woche nach der Infusion und danach regelmäßig überwacht werden, im ersten Monat wöchentlich und im zweiten und dritten Monat alle zwei Wochen, bis die Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.

Thrombotische Mikroangiopathie

In der Zeit nach der Markteinführung wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) berichtet, die ungefähr eine Woche nach der Infusion von Onasemnogenen-Abeparvovec auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Die TMA ist eine akute und lebensbedrohliche Erkrankung, die durch Thrombozytopenie und durch mikroangiopathische hämolytische Anämie gekennzeichnet ist. Akute Nierenschädigung wurde ebenfalls beobachtet. In einigen Fällen wurde von einer simultanen Aktivierung des Immunsystems (z. B. Infektionen, Impfungen) berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5 für Informationen zur Verabreichung von Impfungen).

Thrombozytopenie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl sorgfältig in der Woche nach der Infusion und danach regelmäßig überwacht werden (siehe Unterabschnitt „Thrombozytope­nie“). Im Falle einer Thrombozytopenie sollten weitere Untersuchungen einschließlich diagnostischer Tests auf hämolytische Anämie und Niernfunktion­sstörung durchgeführt werden. Wenn Patienten klinische Anzeichen, Symptome oder Laborbefunde aufweisen, die auf eine TMA hindeuten, sollte unverzüglich ein Spezialist konsultiert werden, um die TMA wie klinisch angezeigt zu behandeln. Eltern/Betreu­ungspersonen sollten über Anzeichen und Symptome einer TMA informiert werden und angewiesen werden, sich beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.

Erhöhter Troponin-I-Wert

Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhte Troponin-I-Spiegel, die bei einigen Patienten festgestellt wurden, können auf eine mögliche Schädigung des Myokardgewebes hinweisen. Aufgrund dieser Befunde und der beobachteten kardialen Toxizität bei Mäusen sollten die Troponin-I-Spiegel bei SMA-Patienten vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec ermittelt und danach mindestens 3 Monate lang überwacht werden bzw. so lange, bis die Werte wieder im normalen Referenzbereich liegen. Bei Bedarf sollte die Konsultation eines Kardiologen in Betracht gezogen werden.

Immunmodulato­risches Therapieregime

Die immunmodulatorische Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn zeitgleich aktive Infektionen bestehen. Dies gilt für akute (wie akute Atemwegsinfektionen oder akute Hepatitis) sowie für unkontrollierte chronische Infektionen (wie chronische aktive Hepatitis B) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt 4.2) könnte auch die Immunantwort auf gleichzeitige Infektionen (z. B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen Verläufen bestehender Infektionen führt. Im Falle von Frühsymptomen oder einer abklingenden Infektion ist bei der zeitlichen Planung der Onasemnogen-Abeparvovec-Anwendung zusätzliche Vorsicht geboten. Bei der Diagnose und dem aktiven Management einer Infektion wird eine erhöhte Wachsamkeit empfohlen. Saisonale prophylaktische Behandlungen, die Infektionen mit dem respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die Dauer der Kortikosteroid­behandlung verlängert oder die Dosis erhöht wird, sollte sich der behandelnde Arzt über die Möglichkeit einer Nebennierenin­suffizienz bewusst sein.

Freisetzung (Shedding)

Vorübergehend kommt es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen-Abeparvovec, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden: Eine gute Handhygiene ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssig­keiten und

dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.

Einwegwindeln können in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgt

werden.

Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende

Patienten, die mit Zolgensma behandelt wurden, sollten kein Blut, keine Organe, keine Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 4,6 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,23 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Jede 5,5-ml-Durchstechflasche enthält 25,3 mg Natrium, und jede 8,3-ml-Durchstechflasche enthält 38,2 mg Natrium.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Zur Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten, die hepatotoxische Arzneimittel erhalten oder hepatotoxische Substanzen verwenden, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.

Zur begleitenden Anwendung von 5q-SMA-Targeting-Agentien liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Impfungen

Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Eine saisonale RSV-Prophylaxe wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Lebendimpfstoffe wie MMR und Varizellen sollten bei Patienten unter einer immunsuppressiven Steroiddosis (d. h. > 2 Wochen täglicher Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Prednison oder Äquivalent) nicht angewendet werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Daten über die Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit beim Menschen sind nicht verfügbar, und es wurden keine tierexperimentellen Fertilitäts- oder Reproduktionsstu­dien durchgeführt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Onasemnogen-Abeparvovec hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Onasemnogen-Abeparvovec wurde bei 99 Patienten ausgewertet, die Onasemnogen-Abeparvovec in der empfohlenen Dosierung (1,1 × 1014 vg/kg) in 5 klinischen Open-Label-Studien erhalten hatten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Anwendung waren erhöhte Leberenzyme (24,2 %), Lebertoxizität (9,1 %), Erbrechen (8,1 %) und Fieber (5,1 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die mit Onasemnogen-Abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem kausalen Zusammenhang zur Behandlung bei allen Patienten, die eine intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosierung erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklas­sifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitska­tegorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 _____

Liste der Nebenwirkungen von Onasemnogen-Abeparvovec

Nebenwirkungen nach MedDRA-SOC/PT und Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Thrombozytopenie

Nicht bekannt

Thrombotische Mikroangiopathie1)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig

Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Lebertoxizität2)

Nicht bekannt

Akutes Leberversagen1)

Nicht bekannt

Akute Leberschädigung1)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Fieber

Untersuchungen

Sehr häufig

Leberenzyme erhöht3)

Häufig

Troponin-I erhöht4)

Häufig

Troponin-T erhöht

Häufig

Thrombozytenzahl verringert

1) Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die außerhalb von klinischen Studien und in der Zeit nach der Markteinführung berichtet wurden.

2) Lebertoxizität beinhaltet hepatische Steatose und Hypertransami­nasämie.

3) Leberenzyme erhöht beinhaltet: Alaninaminotran­sferase erhöht, Ammoniak erhöht, Aspartatamino­transferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.

4) Troponin erhöht beinhaltet Troponin-I erhöht und Troponin-T erhöht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Leber- und Gallenerkrankungen

In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte, die mehr als das 2-Fache der ULN (und in manchen Fällen > 20 x ULN) betrugen, bei 31 % der mit der empfohlenen Dosis behandelten Patienten beobachtet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch und keiner der Patienten zeigte eine klinisch signifikante Erhöhung von Bilirubin. Erhöhungen der Serum-Transaminase bildeten sich gewöhnlich unter Prednisolon-Behandlung zurück und die Patienten erholten sich ohne klinische Folgeerscheinungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der Zeit nach der Markteinführung, außerhalb von klinischen Studien, wurde von Kindern berichtet, die innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate mit Onasemnogene-Abeparvovec trotz Einnahme von Kortikosteroiden, vor und nach der Infusion, Anzeichen und Symptome eines akuten Leberversagens (z. B. Gelbsucht, Koagulopathie, Enzephalopathie) entwickelten. Laut den Fallberichten wurde nach der Diagnose des Leberversagens ein verändertetes Behandlungsschema mit Kortikosteroiden angewendet. Diese Kinder erholten sich.

Vorübergehende Thrombozytopenie

In klinischen Studien wurde eine vorübergehende Verminderung der mittleren Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert (4,0 %) an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung beobachtet und klang normalerweise innerhalb von zwei Wochen ab. Die Verminderung der Thrombozytenzahl war in der ersten Woche der Behandlung stärker ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhung der Troponin-I-Spiegel

Nach der Infusion von Onosemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel (3,0 %) bis zu 0,2 ^g/l beobachtet. Im klinischen Studienprogramm wurden keine klinisch erkennbaren kardialen Befunde nach der Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität

In den klinischen Studien wurden die Anti-AAV9-Antikörpertiter vor und nach der Gentherapie gemessen (siehe Abschnitt 4.4). Alle Patienten, die Onasemnogen-Abeparvovec erhielten, hatten vor der Behandlung Anti-AAV9-Titer von oder unter 1:50. Mittlere Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert des AAV9-Titers wurden bei allen Patienten an allen Zeitpunkten bis auf einen beobachtet, und zwar in Bezug auf das AAV9-Peptid, was die normale Reaktion auf ein virales NichtAutoantigen ist. Einige Patienten zeigten AAV9-Titer, die oberhalb der Quantifizierun­gsschwelle lagen, die meisten dieser Patienten hatten jedoch keine potenziell klinisch signifikanten Nebenwirkungen. Daher wurde kein Zusammenhang zwischen hohen Anti-AAV9-Antikörpertitern und dem Potenzial für Nebenwirkungen oder Wirksamkeitspa­rametern festgestellt.

In der klinischen Studie AVXS-101-CL-101 wurden 16 Patienten auf Anti-AAV9-Antikörpertiter untersucht: 13 hatten Titer unter 1:50 und wurden in die Studie aufgenommen; drei Patienten hatten Titer über 1:50, zwei von ihnen wurden nach Beendigung des Stillens erneut getestet, ihre gemessenen Titer lagen dann bei weniger als 1:50 und beide wurden in die Studie aufgenommen._Es gibt keine Informationen darüber, ob bei Müttern, die möglicherweise seropositiv für Anti-AAV9-Antikörper sind, das Stillen eingeschränkt werden sollte. Vor der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec hatten alle Patienten einen AAV9-Antikörpertiter kleiner als oder gleich 1:50 und zeigten anschließend einen Anstieg der Anti-AAV9-Antikörpertiter auf mindestens 1:102.400 und bis zu mehr als 1:819.200.

Der Nachweis einer Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit der Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren wie Testmethodik, Probenhandling, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und Grunderkrankungen beeinflusst sein.

Kein mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelter Patient zeigte eine Immunreaktion auf das Transgen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

In Bezug auf eine Überdosierung von Onasemnogen-Abeparvovec liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Empfohlen werden eine Anpassung der Prednisolon-Dosis und eine engmaschige klinische Beobachtung und Überwachung der Laborparameter (einschließlich klinisches Labor und Hämatologie) auf eine systemische Immunreaktion (siehe Abschnitt 4.4).

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, ATC-Code: M09AX09

Wirkungsmecha­nismus

Onasemnogen-Abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1 ) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische Grundursache der Erkrankung zu behandeln. Durch das Bereitstellen einer alternativen Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen wird voraussichtlich das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert.

Onasemnogen-Abeparvovec ist ein nicht replizierender rekombinanter AAV-Vektor, der ein AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN -Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Motoneuronen zu transduzieren, ist erwiesen. Das in Onasemnogen-Abeparvovec vorhandene SMN1 -Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNA im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es ist nicht bekannt, dass das AAV9-Virus beim Menschen Krankheiten verursacht. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-ß-Aktin Promotor) ermöglicht, der zu einer kontinuierlichen, anhaltenden SMN-Proteinexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismus wird durch präklinische Studien und durch Daten zur Biodistribution am Menschen gestützt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Phase-3-Studie AVXS-101-CL-303 bei Patienten mit Typ-1-SMA

AVXS-101-CL-303 (Studie CL-303) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosisstudie, in der Onasemnogen-Abeparvovoec in der therapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) intravenös angewendet wird. Es wurden 22 Patienten mit Typ-1-SMA und zwei SMN2 -Kopien eingeschlossen. Vor der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovoec benötigte keiner der 22 Patienten unterstützende nichtinvasive Beatmung (NIV) und alle Patienten konnten ausschließlich oral gefüttert werden (d. h. brauchten keine nicht-orale Ernährung). Der durchschnittliche CHOP-INTEND-Wert (Children’s Hos­pital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) betrug am Ausgangswert 32,0 (Bereich: 18–52). Das durchschnittliche Alter der 22 Patienten zur Zeit der Behandlung betrug 3,7 Monate (0,5 bis 5,9 Monate).

Von den 22 eingeschlossenen Patienten überlebten 21 Patienten ohne Dauerbeatmung (d. h. ereignisfreies Überleben) bis zu einem Alter von > 10,5 Monaten, überlebten 20 Patienten bis zu einem Alter von > 14 Monaten (co-primärer Wirksamkeitsen­dpunkt) und überlebten 20 Patienten ereignisfrei bis zu einem Alter von 18 Monaten.

Drei Patienten brachen die Studie ab, bei 2 von ihnen trat ein Ereignis (Tod oder Dauerbeatmung) auf, was zu 90,9 % (95%-KI: 79,7 %, 100,0 %) ereignisfreiem Überleben (ohne Dauerbeatmung am Leben) im Alter von 14 Monaten führte, siehe Abbildung 1.

Abbildung 1 Zeit (in Monaten) bis Tod oder dauerhafte Beatmung, zusammengefasst aus den Onasemnogen-Abeparvovec i.v.-Studien (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304 2-Kopien-Kohorte)

Alter (Monate)

101/Coh 2

304/2 Copy

303

PNCR

Studie – 302

NeuroNext

304/2 Copy NeuroNext PNCR

PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research, Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History). NeuroNext = Exzellenz-Netzwerk für klinische Studien in den Neurowissenschaf­ten, Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History)

101/Coh 2

Bei den 14 Patienten der Studie CL-303, die den Meilenstein „unabhängiges Sitzen über mindestens 30 Sekunden“ bei irgendeiner Studienvisite erreicht haben, betrug das mediane Alter beim erstmaligen Nachweis dieses Meilensteins 12,6 Monate (Bereich: 9,2 bis 18,6 Monate). Bei 13 Patienten (59,1 %) bestätigte sich der Meilenstein „unabhängiges Sitzen über mindestens 30 Sekunden“ bei der 18-Monats-Visite (co-primärer Endpunkt, p < 0,0001). Ein Patient erreichte den Meilenstein „unabhängiges Sitzen über 30 Sekunden“ im Alter von 16 Monaten, der jedoch bei der 18-Monats-Visite nicht bestätigt werden konnte. Die videobestätigten Entwicklungsme­ilensteine für die Patienten in der Studie CL-303 sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Drei Patienten erreichten keinen MotorikMeilenstein (13,6 %) und weitere 3 Patienten (13,6 %) erreichten vor dem letzten Studienbesuch im Alter von 18 Monaten die Kopfkontrolle als maximalen motorsichen Meilenstein.

Tabelle 4 Mediane Zeit bis zum videodokumentierten Erreichen von Motorik

Meilensteinen, Studie CL-303

V ideodokumen­tierter Meilenstein	Anzahl Patienten, die den Meilenstein erreichten n/N (%)	Medianes Alter bis Erreichen des Meilensteins (Monate)	95%-Konfidenzintervall
Kopfkontrolle	17/20* (85,0)	6,8	(4,77; 7,57)
Rollt sich vom Rücken auf die Seiten	13/22 (59,1)	11,5	(7,77; 14,53)
Sitzt ohne Unterstützung über 30 Sekunden (Bayley)	14/22 (63,6)	12,5	(10,17; 15,20)
Unterstützungsfre­ies Sitzen über mindestens 10 Sekunden (WHO)	14/22 (63,6)	13,9	(11,00; 16,17)

* 2 Patienten zeigten laut klinischer Beurteilung zu Therapiebeginn eine Kopfkontrolle.

Ein Patient (4,5 %) konnte nach 12,9 Monaten ebenfalls mit Unterstützung gehen. Aufgrund des natürlichen Verlaufs der Erkrankung wurde nicht erwartet, dass Patienten, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllten, die Fähigkeit zum Sitzen ohne Unterstützung erlangten. Zusätzlich benötigten 18 von 22 Patienten im Alter von 18 Monaten keine unterstützende Beatmung.

Eine Verbesserung der motorischen Entwicklung wurde auch beobachtet; dabei basierten die Messungen auf dem CHOP-INTEND-Test, siehe Abbildung 2. Einundzwanzig Patienten (95,5 %) erreichten einen CHOP-INTEND-Wert > 40, 14 Patienten (63,6 %) hatten einen CHOP-INTEND-Wert > 50 und 9 Patienten (40,9 %) hatten einen CHOP-INTEND-Wert > 58 erreicht. Patienten mit unbehandelter Typ-1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert > 40. Trotz eines konstanten Niveaus bei CHOP-INTEND wurden bei einigen Patienten Motorik-Meilensteine erreicht. Es wurde keine klare Korrelation zwischen den CHOP-INTEND-Werten und dem Erreichen von Motorik-Meilensteinen beobachtet.

Abbildung 2 Scores der motorischen Entwicklung nach CHOP-INTEND, Studie CL-303

(N=22)

Phase-3-Studie AVXS-101-CL-302 bei Patienten mit Typ-1-SMA

AVXS-101-CL-302 (Study CL-302) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosis-Studie, in der Onasemnogen-Abeparvovoec in einer therapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) intravenös verabreicht wird. Es wurden dreiunddreißig Patienten mit Typ 1 SMA und 2 SMN2- Kopien eingeschlossen. Vor der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovoec benötigten 9 Patienten (27,3%) eine unterstützende Beatmung und 9 Patienten (27,3%) eine Ernährungsunter­stützung. Der durchschnittliche CHOP-INTEND-Wert der 33 Patienten betrug am Ausgangswert 27,9 (Bereich 14 bis 55). Das durchschnittliche Alter der 33 Patienten zur Zeit der Behandlung betrug 4,1 Monate (Bereich 1,8 bis 6,0 Monate).

Von den 33 eingeschlossenen Patienten („Efficacy Completers population“) wurde ein Patient (3%) außerhalb des im Protokoll festgelegten Altersbereichs behandelt und daher nicht in die Intent-to-Treat (ITT) Population eingeschlossen. Von den 32 Patienten innerhalb der ITT-Population starb ein Patient (3%) während der Studie aufgrund der Krankheitspro­gession.

Von den 32 Patienten innerhalb der ITT-Population erreichten 14 Patienten (43,8%) den Meilenstein „selbständiges Sitzen für mindestens 10 Sekunden“ bei irgendeiner Studienvisite, bis einschließlich der 18-Monats-Visite (primärer Wirksamkeitsen­dpunkt). Das mediane Alter, bei dem dieser Meilenstein erstmalig erreicht wurde, lag bei 15,9 Monaten (Bereich 7,7 bis 18,6 Monate).

Einunddreißig Patienten (96,9%) in der ITT-Population überlebten ohne Dauerbeatmung (d.h. ereignisfreies Überleben) bis zum Alter von > 14 Monaten (sekundärer Wirksamkeitsen­dpunkt).

Die zusätzlichen videobestätigten Entwicklungsme­ilensteine für Patienten in der „Efficacy Completers Population“ der Studie CL-302 bei irgendeiner Studienvisite, einschließlich der 18-Monats-Visite, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 Mediane Zeit bis zum videodokumentierten Erreichen von Motorik-Meilensteinen

___________ in der Studie CL-302 („Efficacy Completers Population“) _____________­__________

V ideodokumen­tierter Meilenstein	Anzahl Patienten, die den Meilenstein erreichten n/N (%)	Medianes Alter bis Erreichen des Meilensteins (Monate)	95%-Konfidenzintervall
Kopfkontrolle	23/30* (76,7)	8,0	(5,8; 9,2)
Rollt sich vom Rücken auf die Seiten	19/33 (57,6)	15,3	(12,5; 17,4)
Sitzt ohne Unterstützung über mindestens 30 Sekunden	16/33 (48,5)	14,3	(8,3; 18,3)
* 3 Patienten zeigten laut k	linischer Beurteilung zu Therapiebeginn eine Kopfkontrolle.

Ein Patient (3%) erreichte alle motorischen Meilensteine Krabbeln, Stehen mit Unterstützung, alleine Stehen, Gehen mit Unterstützung und alleine Gehen bis zum Alter von 18 Monaten.

Von den 33 eingeschlossenen Patienten erreichten 24 Patienten (72,7%) einen CHOP-INTENT-Wert von > 40, 14 Patienten (42,4%) erreichten einen CHOP-INTENT-Wert von > 50 und 3 Patienten (9,1%) erreichten einen CHOP-INTENT-Wert von > 58 (siehe Abbildung 3). Patienten mit unbehandelter Typ-1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert > 40.

Abbildung 3 Scores der motorischen Funktion nach CHOP-INTEND in der Studie CL-302 (Efficacy Completers Population; N=33) 

Alter (Monate)

Hinweis: Der programmgesteuert berechnete Gesamt-Wert eines Patienten ( ^ ) zum Zeitpunkt

7 Monate (Gesamt-Wert =3) wird als nicht valide betrachtet. Es wurden nicht alle Elemente bewertet und der Gesamt-Wert hätte auf “fehlend” (d.h. nicht berechnet) gesetzt werden sollen.

Phase-1-Studie AVXS-101-CL-101 bei Patienten mit Typ-1-SMA

Die Ergebnisse aus der Studie CL-303 werden gestützt durch die Studie AVXS-101-CL-101 (Studie CL-101), einer Phase-1-Studie mit Patienten mit Typ-1-SMA, in der Onasemnogen-Abeparvovec als einzelne intravenöse Infusion bei 12 Patienten mit einem Körpergewicht von 3,6 kg bis 8,4 kg (Alter 0,9 Monate bis 7,9 Monate) angewendet wurde. Im Alter von 14 Monaten waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, d. h., sie überlebten ohne dauerhafte Beatmung, verglichen mit 25 % in der Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History). Am Ende der Studie (24 Monate nach der Verabreichung) waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, verglichen mit weniger als 8 % in der Natural History, siehe Abbildung 1.

Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten > 10 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten > 30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen und 2 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und gehen. Bei einem von 12 Patienten wurde die Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehn von 12 Patienten aus der Studie CL-101 werden in einer Langzeitstudie (bis zu 5,5 Jahre nach der Verabreichung) weiter beobachtet. Alle haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehalten oder neue Meilensteine erreicht, wie Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Hilfe und allein Gehen. Vier der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu einem Zeitpunkt eine begleitende Behandlung mit NusinersenDie anhaltende Wirksamkeit und das Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogen-Abeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein „Stehen mit Unterstützung“ wurde von 2 Patienten, die kein Nusinersen erhielten, neu erreicht.

Phase-3-Studie AVXS-101-CL-304 bei Patienten mit präsymptomatis­cher SMA

Die Studie CL-304 ist eine laufende, globale, offene, einarmige, multizentrische Phase-3-Einzeldosis-Studie mit AVXS-101 i.v. bei präsymptomatischen neugeborenen Patienten bis zu einem Alter von 6 Wochen mit 2 (Kohorte 1, n = 14) oder 3 (Kohorte 2, n = 15) SMN2 -Kopien.

Kohorte 1

Zum Zeitpunkt des letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 hatten die 14 behandelten Patienten mit 2 SMN2 -Kopien ein durchschnittliches Alter von 15,6 Monaten (Bereich: 8,8 bis 18,8 Monate) und waren durchschnittlich 14,9 Monate lang in der Studie (Bereich: 8,0 bis 18,4 Monate). Alle Patienten waren am Leben und benötigten keine Dauerbeatmung bis zu ihrer letzten Studienvisite vor dem 11. Juni 2020.

Elf Patienten erreichten das unabhängige Sitzen über mindestens 30 Sekunden im Alter von 5,7 bis 11,8 Monaten, wobei 10 von 11 Patienten das unabhängige Sitzen im oder vor dem Alter von 9,2 Monaten erreichten, dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins. Vier Patienten erreichten den Meilenstein „allein Gehen“ (28,6 %). Dreizehn Patienten (92,9 %) haben bis zum Daten-Stichtag 11. Juni 2020 einen CHOP-INTEND-Wert > 58 erreicht.

Kohorte 2

Zum Zeitpunkt des letzten Studienbesuchs vor dem 11. Juni 2020 hatten die 15 behandelten Patienten mit 3 SMN2-Kopien ein durchschnittliches Alter von 15,2 Monaten (Bereich: 3,3 bis 21,1 Monate) und waren durchschnittlich 14,5 Monate lang in der Studie (Bereich: 2,0 bis 19,9 Monate). Alle Patienten waren am Leben und benötigten keine Dauerbeatmung bis zu ihrer letzten Studienvisite vor dem 11. Juni 2020.

Dreizehn von 15 Patienten konnten mindestens 30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 8 Patienten konnten mindestens 3 Sekunden lang ohne Unterstützung allein stehen und 6 Patienten konnten mindestens fünf Schritte ohne Hilfe gehen.

Zum Zeitpunkt des Daten-Stichtags 11. Juni 2020 hatten Patienten mit 3 SMN2 -Kopien, die den primären Endpunkt des Entwicklungsme­ilensteins in Kohorte 2, für mindestens 3 Sekunden ohne Unterstützung alleine zu stehen, noch nicht erreicht hatten, bei ihrer letzten erfolgten Visite ein Alter von 3,3 bis 16,4 Monaten. Basierend auf dem Alter zum Zeitpunkt der letzten erfolgten Visite blieben diese Patienten innerhalb des normalen Altersentwicklun­gsfensters für diese Meilensteine. Aufgrund der großen Heterogenität im klinischen Erscheinungsbild der Patienten mit 3 SMN2 -Kopien können zum jetzigen Zeitpunkt keine endgültigen Schlussfolgerungen über den Nutzen in dieser Patientenpopulation gezogen werden.

In den klinischen Prüfungen ist Onasemnogen-Abeparvovec bei Patienten mit einer biallelischen Mutation im SMN1 -Gen und nur einer SMN2 -Kopie nicht untersucht worden.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Onasemnogen-Abeparvovec eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in spinaler Muskelatrophie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Es wurden Studien zur Freisetzung des Onasemnogen-Abeparvovec-Vektors durchgeführt, die die Menge des durch Speichel, Urin und Fäzes aus dem Körper ausgeschiedenen Vektors ermitteln.

Onasemnogen-Abeparvovec war nach der Infusion in Freisetzungsproben nachweisbar. Die Clearance von Onasemnogen-Abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes, wobei der größte Teil innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung entfernt war.

Die Biodistribution wurde bei 2 Patienten bewertet, die 5,7 Monate bzw. 1,7 Monate nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec in einer Dosis von 1,1 × 1014 vg/kg starben. Beide Fälle zeigten, dass die höchsten Werte an Vektor-DNA in der Leber gefunden wurden. Auch in der Milz, im Herz, im Pankreas, in den Leistenlymphknoten, in den Skelettmuskeln, in den peripheren Nerven, in der Niere, in der Lunge, im Darm, in den Keimzellen, im Rückenmark, im Gehirn und im Thymus wurde VektorDNA nachgewiesen. Die Immunfärbung auf SMN-Protein zeigte eine generalisierte SMN-Expression in spinalen Motoneuronen, Neuronen und Gliazellen des Gehirns sowie in Herz, Leber, Skelettmuskeln und anderen untersuchten Geweben.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Nach intravenöser Verabreichung an neonatale Mäuse waren Vektor und Transgen weit verteilt, wobei die höchste Expression im Allgemeinen in Herz und Leber und eine erhebliche Expression in Gehirn und Rückenmark beobachtet wurden. In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität Herz und Leber. Die auf Onasemnogen-Abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegene­ration/-nekrose und Fibroplasie beobachtet. Leberbefunde waren hepatozelluläre Hypertrophie, Aktivierung von Kupffer-Zellen und vereinzelte hepatozelluläre Nekrose. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NoAEL) wurde für Onasemnogen-Abeparvovec in Maus-Studien nicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fi­brose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximal verträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit Onasemnogen-Abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Re­generation in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.

Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionsto­xizität wurden mit Onasemnogen-Abeparvovec nicht durchgeführt.

In einer an jungen adulten nicht-menschlichen Primaten (NMP) durchgeführten toxikologischen Studie führte die intrathekale Anwendung einer Einzeldosis von 3 × 1013 vg/NMP (mediane Dosis 1,08 × 1013 vg/kg) Onasemnogen-Abeparvovec in Trendelenburg-Lagerung ohne Kortikosteroid­behandlung zu einer minimalen bis ausgeprägten Entzündung mit mononukleären Zellen (vorwiegend Lymphozyten) in einigen dorsalen Wurzelganglien von allen untersuchten Rückenmarksebenen, mit neuronaler Satellitose, neuronaler Nekrose oder einem vollständigen Neuronenverlust mit seltener Mineralisierung. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tromethamin

Magnesiumchlorid

Natriumchlorid

Poloxamer 188

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

1 Jahr

Nach dem Auftauen

Nach dem Auftauen darf das Arzneimittel nicht wieder eingefroren werden. Es kann 14 Tage lang bei 2 °C bis 8 °C gekühlt im Originalkarton gelagert werden.

Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiert wird, muss die Spritze mit dem Vektor entsorgt werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im gefrorenen Zustand (< –60 °C) lagern und transportieren.

Sofort nach Erhalt im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Zu den Aufbewahrungsbe­dingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3. Bevor das Produkt im Kühlschrank gelagert wird, ist das Empfangsdatum auf dem Originalkarton zu vermerken.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Onasemnogen-Abeparvovec ist in einer Durchstechflasche (10 ml, Crystal-Zenith-Polymer) mit Stopfen (20 mm Chlorbutylkau­tschuk) und Dichtung (Aluminium, Flip-off) mit farbiger Verschlusskappe (Kunststoff) in zwei verschiedenen Füllvolumengrößen, 5,5 ml oder 8,3 ml, erhältlich.

Die Dosis von Onasemnogen-Abeparvovec und die genaue Anzahl der für jeden Patienten benötigten Durchstechflaschen werden anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet (siehe Abschnitt 4.2 und Tabelle 6 unten).

Tabelle 6 Karton-/	<it-Konfigurationen
Körpergewicht des Patienten (kg)	Durchstechflasche mit 5,5 mla	Durchstechflasche mit 8,3 mlb	Durchstechflaschen insgesamt pro Karton
2,6 – 3,0	0	2	2
3,1 — 3,5	2	1	3
3,6 – 4,0	1	2	3
4,1 — 4,5	0	3	3
4,6 – 5,0	2	2	4
5,1 — 5,5	1	3	4
5,6 – 6,0	0	4	4
6,1 – 6,5	2	3	5
6,6 – 7,0	1	4	5
7,1 – 7,5	0	5	5
7,6 – 8,0	2	4	6
8,1 – 8,5	1	5	6
8,6 – 9,0	0	6	6
9,1 – 9,5	2	5	7
9,6 – 10,0	1	6	7
10,1 – 10,5	0	7	7
10,6 – 11,0	2	6	8
11,1 – 11,5	1	7	8
11,6 – 12,0	0	8	8
12,1 – 12,5	2	7	9
12,6 – 13,0	1	8	9
13,1 – 13,5	0	9	9
13,6 – 14,0	2	8	10
14,1 – 14,5	1	9	10
14,6 – 15,0	0	10	10
15,1 – 15,5	2	9	11
15,6 – 16,0	1	10	11
16,1 – 16,5	0	11	11
16,6 – 17,0	2	10	12
17,1 – 17,5	1	11	12
17,6 – 18,0	0	12	12
18,1 – 18,5	2	11	13
18,6 – 19,0	1	12	13
19,1 – 19,5	0	13	13
19,6 – 20,0	2	12	14
20,1 – 20,5	1	13	14
20,6 – 21,0	0	14	14

Die Durchstechflasche mit einer nominalen Konzentration von 2 × 1013 vg/ml enthält ein

extrahierbares Volumen von mindestens 5,5 ml.

Die Durchstechflasche mit einer nominalen Konzentration von 2 × 1013 vg/ml enthält ein

extrahierbares Volumen von mindestens 8,3 ml.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Erhalt und Auftauen der Durchstechflaschen

Die Durchstechflaschen werden gefroren (< –60 °C) transportiert. Nach Erhalt der

Durchstechflaschen sollten diese unverzüglich bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank gelagert und in der Originalverpackung aufbewahrt werden. Die Onasemnogen-Abeparvovec-Therapie muss innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der Durchstechflaschen eingeleitet werden.

Die Durchstechflaschen müssen vor Gebrauch aufgetaut werden. Onasemnogen-Abeparvovec

ist nur im aufgetauten Zustand zu verwenden.

Bei Packungskonfi­gurationen mit bis zu 9 Durchstechflas­chen ist das Produkt nach etwa

12 Stunden im Kühlschrank aufgetaut. Bei Packungskonfi­gurationen mit bis zu

14 Durchstechflas­chen ist das Produkt nach etwa 16 Stunden im Kühlschrank aufgetaut. Alternativ und zum sofortigen Gebrauch kann das Auftauen bei Raumtemperatur erfolgen.

Bei Packungskonfi­gurationen mit bis zu 9 Durchstechflas­chen ist das Auftauen aus dem

gefrorenen Zustand nach etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) abgeschlossen. Bei Packungskonfi­gurationen mit bis zu 14 Durchstechflas­chen ist das Auftauen aus dem gefrorenen Zustand nach etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) abgeschlossen.

Vor dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze das aufgetaute Produkt vorsichtig

verwirbeln. NICHT schütteln.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie nach dem Auftauen und vor der

Anwendung Feststoffteilchen oder Verfärbung darin bemerken.

Nach dem Auftauen das Arzneimittel nicht wieder einfrieren. Nach dem Auftauen sollte Onasemnogen-Abeparvovec so schnell wie möglich verabreicht werden. Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiert wird, muss die Spritze mit dem Vektor entsorgt werden.

Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec an den Patienten

Zur Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec das gesamte Dosiervolumen in die Spritze aufziehen. Vor der Verabreichung gegebenenfalls in der Spritze vorhandene Luft entfernen. Die Dosis wird als intravenöse Infusion über einen Venenkatheter verabreicht.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung, Entsorgung und versehentlicher Exposition gegenüber dem Arzneimittel

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. In Bezug auf die Handhabung und Entsorgung von Onasemnogen-Abeparvovec sowie bei versehentlicher Exposition sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten:

Die Handhabung der Onasemnogen-Abeparvovec-Spritze muss aseptisch unter sterilen

Bedingungen erfolgen.

Bei der Handhabung und Verabreichung von Onasemnogen-Abeparvovec sollte persönliche

Schutzausrüstung (einschließlich Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner) getragen werden. Personen mit Hautverletzungen oder Kratzern auf der Haut dürfen nicht mit Onasemnogen-Abeparvovec arbeiten.

Verschüttetes Onasemnogen-Abeparvovec muss mit einem saugfähigen Gaze-Pad aufgewischt

werden. Der betroffene Bereich muss mit einer Bleichlösung und anschließend mit Alkoholtüchern desinfiziert werden. Alle Reinigungsmate­rialien müssen doppelt verpackt und gemäß den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen zu beseitigen. Alle Materialien, die mit Onasemnogen-Abeparvovec in Berührung gekommen sein könnten

(z. B. Durchstechflasche, alle für die Injektion verwendeten Materialien, einschließlich steriler Abdecktücher und Nadeln), müssen in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.

Ein versehentlicher Kontakt mit Onasemnogen-Abeparvovec ist zu vermeiden. Bei

Hautexposition muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser gespült werden.

Freisetzung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen zu beseitigen.

Vorübergehend kann es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen-Abeparvovec kommen, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:

Eine gute Handhygiene (Tragen von Schutzhandschuhen und anschließendes gründliches

Händewaschen mit Seife und fließend warmem Wasser oder einem Handreiniger auf Alkoholbasis) ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.

Einwegwindeln können in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgt

werden.

7. inhaber der zulassung

Novartis Gene Therapies EU Limited

Block B, The Crescent Building

Northwood, Santry

Dublin 9

D09 C6X8

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1443/001

EU/1/20/1443/002

EU/1/20/1443/003

EU/1/20/1443/004

EU/1/20/1443/005

EU/1/20/1443/006

EU/1/20/1443/007

EU/1/20/1443/008

EU/1/20/1443/009

EU/1/20/1443/010

EU/1/20/1443/011

EU/1/20/1443/012

EU/1/20/1443/013

EU/1/20/1443/014

EU/1/20/1443/015

EU/1/20/1443/016

EU/1/20/1443/017

EU/1/20/1443/018

EU/1/20/1443/019

EU/1/20/1443/020

EU/1/20/1443/021

EU/1/20/1443/022

EU/1/20/1443/023

EU/1/20/1443/024

EU/1/20/1443/025

EU/1/20/1443/026

EU/1/20/1443/027

EU/1/20/1443/028

EU/1/20/1443/029

EU/1/20/1443/030

EU/1/20/1443/031

EU/1/20/1443/032

EU/1/20/1443/033

EU/1/20/1443/034

EU/1/20/1443/035

EU/1/20/1443/036

EU/1/20/1443/037

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Mai 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Mai 2021