Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Zorac 0,1%
ZORAC 0,05% Gel
ZORAC 0,1% Gel
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
100 g Gel enthalten:
Wirkstoff:
ZORAC 0,05% Gel: Tazaroten 0,05 g
ZORAC 0,1% Gel: Tazaroten 0,1 g
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Butylhydroxyanisol 0,05g
Butylhydroxytoluol 0,05g
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Gel
ZORAC ist ein farbloses bis leicht gelbes, durchsichtiges bis homogen trübes Gel.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
ZORAC ist angezeigt zur topischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Plaque-Psoriasis mit bis zu 10%igem Befall der Körperoberfläche.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
ZORAC gibt es als Gel in zwei Konzentrationen.
Es wird empfohlen die Behandlung mit ZORAC 0,05% Gel einzuleiten, um die Hautreaktion und -verträglichkeit beurteilen zu können und dann, falls erforderlich, die Behandlung mit ZORAC 0,1% Gel fortzusetzen.
Die Behandlung mit dem niedriger konzentrierten Gel ist mit einer etwas geringeren Häufigkeit von lokalen Nebenwirkungen verbunden (siehe Abschnitt 4.8 und 5.).
Die Behandlung mit dem höher konzentrierten Gel führt zu einer schnelleren und zahlenmäßig höheren Responderrate. Der Arzt sollte die benötigte Konzentration entsprechend den klinischen Gegebenheiten und dem Prinzip so wählen, dass jeweils die geringst mögliche Konzentration zum Erreichen der erwünschten Wirkung verwendet wird.
Individuelle Schwankungen im Hinblick auf Wirksamkeit und Verträglichkeit sind stets möglich, deshalb sollten sich die Patienten am Anfang der Therapie wöchentlich dem Arzt vorstellen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZORAC ist bei Kindern unter 18 Jahren nicht gesichert.
Art der Anwendung
Das Gel wird einmal täglich (abends) als dünner Film möglichst exakt nur auf die betroffenen Hautstellen (nicht mehr als 10% der Körperoberfläche entsprechend etwa der gesamtem Haut eines Armes) aufgetragen, wobei die Applikation auf gesunde Haut und Hautfalten zu vermeiden ist.
Es empfiehlt sich bei starker Austrocknung oder Reizung der Haut, die Hautstellen zur Verbesserung der Verträglichkeit mit einer wirkstofffreien gut fettenden Salbe zu pflegen und/oder die gesunde Haut um den Psoriasis-Plaque mit z. B. Zinkpaste abzudecken, um Irritationen zu vermeiden
Die Behandlungszeit beträgt erfahrungsgemäß bis zu 12 Wochen. Klinische Erfahrungen insbesondere zur Verträglichkeit liegen für einen Zeitraum der Anwendung von bis zu 12 Monaten vor.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
– Frauen, die eine Schwangerschaft planen
– Stillzeit
– Aufgrund fehlender klinischer Erfahrungen keine Anwendung bei Psoriasis pustulosa und Psoriasis exfoliativa, nicht anwenden auf intertriginösen Bereichen oder im Gesicht und auf dem behaarten Kopf
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Es muss darauf geachtet werden, dass ZORAC nur auf die psoriatischen Läsionen aufgetragen wird, da eine Anwendung auf gesunder, ekzematöser oder entzündeter Haut sowie auf anderweitig erkrankter Haut zu Irritationen führen kann. Um eine versehentliche Übertragung des Gels in die Augen zu vermeiden, sollte der Patient dazu angehalten werden, sich nach dem Auftragen des Gels die Hände zu waschen.
Falls jedoch Psoriasis-Herde an den Händen zu behandeln sind, sollte man durch besonders sorgfältigen Umgang darauf achten, dass keine Gel-Reste in die Augen und auf die Gesichtshaut übertragen werden.
Beim Auftreten von Hautreizungen ist die Behandlung zu unterbrechen.
Die Unbedenklichkeit der Anwendung auf mehr als 10% der Körperoberfläche ist nicht gesichert. Begrenzte Erfahrungen liegen bei der Anwendung bis maximal 20% der Körperoberfläche vor.
Der Patient sollte angehalten werden, sich während der Behandlung mit ZORAC nicht übermäßig UV-Licht (Sonne, Solarien, PUVA- oder UVB-Therapie) auszusetzen (siehe Abschnitt 5.3).
Wegen der erhöhten Wahrscheinlichkeit einer übermäßigen Lichtempfindlichkeit sollte Tazaroten mit Vorsicht angewendet werden, wenn der Patient auch Arzneimittel einnimmt, die als Photosensibilisatoren bekannt sind (z. B. Thiazide, Tetracycline, Fluorchinolone, Phenothiazine, Sulfonamide).
Zur Behandlung von ZORAC unter Okklusion sowie in Kombination mit anderen Antipsoriatika (einschließlich Teershampoos) liegen keine therapeutischen Studien vor. Um Absorptionsstörungen so gering wie möglich zu halten und eine unnötige flächenmäßige Weiterverteilung des Arzneimittels zu vermeiden, sollte die topische Anwendung von Hautpflegemitteln und Kosmetika eine Stunde vor und nach Applikation von ZORAC unterbleiben.
Dieses Arzneimittel enthält Butylhydroxyanisol sowie Butylhydroxytoluol und kann daher örtlich begrenzte Hautreaktionen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Präparaten mit irritierender und stark austrocknender Wirkung (sowohl Arzneimittel als auch Kosmetika) sollte vermieden werden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu einer niedrigen systemischen Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle Faktoren geben (z.B. verletzte Hautbarriere, übermäßiger Gebrauch), die zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen können.
Schwangerschaft
ZORAC ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Wird das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor den möglichen Risiken gewarnt werden und während der Behandlung mit ZORAC geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Die Möglichkeit einer Schwangerschaft bei einer Frau im gebärfähigen Alter bei Beginn der Behandlung sollte bedacht werden. Ein negativer Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 50 mlU/ml für das humane Choriongonadotropin (hCG) sollte zwei Wochen vor der Behandlung mit ZORAC vorliegen. Die Behandlung sollte während eines normalen Menstruationszyklus begonnen werden.
Obwohl die dermale Anwendung bei Tieren nicht zu Missbildungen führte, wurden bei deren Foeten Skelettveränderungen beobachtet, die möglicherweise systemischen Retinoidwirkungen zuzuschreiben sind. Nach oraler Applikation wurden teratogene Wirkungen beobachtet.
Stillzeit
Obwohl keine Daten vorliegen, die beim Menschen auf einen Übergang von Tazaroten in die Muttermilch hinweisen, weisen Ergebnisse aus Tierversuchen auf einen möglichen Übergang in die Muttermilch hin. Aus diesem Grund sollte ZORAC während der Stillzeit nicht angewendet werden.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Keine bekannt.
4.8 nebenwirkungen
Die angegebenen Häufigkeiten von Nebenwirkungen ergeben sich aus klinischen Erfahrungen. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen der der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Pruritus, Hautbrennen, Erythem und Reizung
Häufig: Desquamation, unspezifische Hautausschläge, irritative Kontaktdermatitis, Hautschmerz, eine Verschlechterung der Psoriasis, Stechen, entzündete und trockene Haut.
Die Inzidenz der Nebenwirkungen scheint von der Konzentration und Anwendungsdauer abhängig zu sein. Das höher konzentrierte Gel (0,1%) kann bis zu 5% mehr Fälle stärkerer Hautirritation verursachen als das niedriger konzentrierte Gel (0,05%). Dies gilt insbesondere für die ersten vier Behandlungswochen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung von ZORAC in der klinischen Anwendung identifiziert. Da sie freiwillig von einer Population unbekannter Größe berichtet wurden, ist es nicht möglich, eine verlässliche Abschätzung der Häufigkeiten zu bestimmen oder einen kausalen Zusammenhang festzustellen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Blasenbildung, Hautverfärbungen (einschließlich Hyperpigmentierung der Haut oder Hypopigmentierung der Haut).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Eine übermäßige dermale Anwendung von ZORAC kann zu starker Rötung, Schuppung oder zu lokalen Beschwerden führen.
Die versehentliche orale Einnahme von ZORAC ist eine eher theoretische Möglichkeit. In diesem Fall können die Anzeichen und Symptome, die mit einer A-Hypervitaminose verbunden sind (starke Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Reizbarkeit und Pruritus), auftreten. Es ist jedoch zu erwarten, dass diese Symptome reversibel sind.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsoriatika zur topischen Anwendung, ATC-Code: D05AX05
Beide Gel-Formen zeigten bereits eine Woche nach Behandlungsbeginn einen therapeutischen Effekt. Ein guter Behandlungserfolg wurde nach 12-wöchiger Therapie bei bis zu 65% der Patienten festgestellt. Dabei zeigte sich der therapeutische Erfolg des höher konzentrierten Gels schneller, und hinsichtlich der Wirksamkeit ausgeprägter.
In verschiedenen Studien wurden Patienten nach Therapieende für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die Patienten über den eigentlichen Behandlungszeitraum hinaus eine gewisse klinische Verbesserung zeigten, die jedoch für beide Konzentrationen in gleicher Größenordnung lag.
Tazaroten gehört zur Substanzklasse der Retinoide mit Ethinstruktur. Es ist ein Prodrug und wird im Bereich der Haut durch Esterspaltung in die aktive freie Säureform, Tazarotensäure, umgewandelt. Tazarotensäure ist der einzige bekannte Metabolit von Tazaroten mit Retinoid-Aktivität.
Der aktive Metabolit reguliert spezifisch die Genexpression und moduliert damit die Zellproliferation, -hyperplasie und -differenzierung in einer Vielzahl von Geweben, wie in in-vitro- und in-vivo-Studien gezeigt wurde.
Der genaue Wirkungsmechanismus von Tazaroten bei Psoriasis ist bisher unbekannt. Die Verbesserung bei Psoriasis-Patienten ist verbunden mit der Wiederherstellung der normalen Hautmorphologie, der Reduktion der Entzündungsmarker ICAM-1 und HLA-DR und der Verminderung von Markern der epidermalen Hyperplasie und abnormen Differenzierung, wie erhöhte Keratinozyten-Transglutaminase, Involucrin und Keratin-16.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
a) Allgemeine Eigenschaften
Absorption:
Eine Pharmakokinetik-Studie am Menschen mit einer einmaligen topischen Applikation von 0,1% 14C-Tazaroten-Gel zeigte, dass etwa 5% der Dosis absorbiert wird, wenn das Gel auf normale Haut unter Okklusion aufgetragen wird.
Nach einer einmaligen topischen Applikation von Tazaroten-Gel auf 20% der Körperoberfläche bei gesunden Probanden über einen Zeitraum von 10 Stunden war Tazaroten im Plasma nicht nachweisbar. Nach 15 Stunden betrug der Plasmaspitzenspiegel des aktiven Metaboliten Tazarotensäure, 0,3 ± 0,2 ng/ml für die 0,05%ige Konzentration und 0,5 ± 0,3 ng/ml für die 0,1%ige Konzentration. Die AUC des 0,1%igen Gels lag im Vergleich zum 0,05%igen Gel um 40% höher. Hinsichtlich der systemischen Absorption sind somit beide Gel-Konzentrationen nicht dosisproportional.
Wiederholte topische Anwendung des 0,1%igen Gels über 7 Tage führte nach 9 Stunden zu Plasmaspitzenspiegeln für Tazarotensäure von 0,7 ± 0,6 ng/ml.
Biotransformation:
Nach Anwendung auf der Haut wird Tazaroten durch Esterspaltung in seine freie Säure, Tazarotensäure, und durch einen oxidativen Metabolismus zu inaktiven Sulfoxid- und Sulfonderivaten umgewandelt.
Elimination:
Die sekundären Metaboliten von Tazarotensäure (Sulfoxid, Sulfon und ein Oxidationsprodukt von Tazarotensäure) werden in Urin und Faeces ausgeschieden.
Nach dermaler Applikation beträgt die Eliminationshalbwertszeit bei gesunden und psoriatischen Probanden ca. 18 Stunden. Nach intravenöser Applikation betrug die Halbwertszeit von Tazaroten ca. 6 Stunden, die von Tazarotensäure 14 Stunden.
b) Eigenschaften bei Anwendung am Patienten
In einer Pharmakokinetik-Studie am Menschen wurde nach einmaliger dermaler (nicht okklusiver) Applikation von 0,1%igem 14C-Tazaroten-Gel auf psoriatischen Läsionen über einen Zeitraum von 10 Stunden 4,5% der Dosis im Stratum corneum und 2,4% in den Epidermis-/Dermisschichten wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde systemisch absorbiert. Mehr als 75% der gesamten Elimination des Arzneistoffes erfolgte innerhalb von 72 Stunden.
Nach Applikation von 0,1%igem Tazaroten-Gel an 13 aufeinanderfolgenden Tagen bei 5 Patienten ergab sich ein mittlerer Wert von 12 ± 8 ng/ml als maximaler Plasmawert von Tazarotensäure. Diese Patienten hatten psoriatische Läsionen auf 8–18% der Körperoberfläche. In einer größeren Studie mit 24 Psoriasis Patienten wurden 0,05%iges und 0,1%iges Tazaroten-Gel über einen Zeitraum von 3 Monaten appliziert. Dabei ergaben sich Cmax-Werte von 0,45 ± 0,78 ng/ml bzw. 0,83 ± 1,22 ng/ml.
In einer einjährigen klinischen Studie mit 0,05% und 0,1% Tazaroten-Gel konnte Tazaroten nur im Plasma von 3 der 112 geprüften Patienten in Konzentrationen von < 1 ng/ml nachgewiesen werden, während der aktive Metabolit Tazarotensäure in Plasmaproben von 31 der 112 Patienten nachgewiesen wurde. Hierbei wiesen nur 4 Patienten Tazarotensäure-Plasmakonzentrationen ≥ 1 ng/ml (maximal 2.8 ng/ml) auf.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Subakute/chronische Toxizität
Die Unbedenklichkeit einer täglichen dermalen Applikation von Tazaroten-Gel wurde an Maus, Ratte und Minischwein über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr untersucht. Dabei wurden an erster Stelle reversible Hautirritationen beobachtet. Im Fall des Minischweins wurde nach einer 8-wöchigen Rekonvaleszenz eine unvollständige Abheilung der Hautirritationen beobachtet. Die Ratte scheint als Spezies am empfindlichsten auf Tazaroten zu reagieren, wie dies auch bei anderen Retinoiden der Fall ist. Hier induzierte die dermale Applikation schwere Hautirritationen und klinisch signifikante retinoidartige systemische Wirkungen. Bei den anderen untersuchten Spezies wurden keine negativen systemischen Wirkungen beobachtet.
Beim Cynomolgus-Affen wurden nach oraler Applikation von täglich 0,025 mg/kg über ein Jahr keine toxischen Wirkungen beobachtet. Bei höherer Dosierung traten die typischen Symptome einer RetinoidToxizität auf.
Reproduktionstoxizität
Die Unbedenklichkeit einer Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht gesichert. Teratogene und embryotoxische Wirkungen wurden nach oraler Gabe bei Ratten und Kaninchen beobachtet. In Studien zur dermalen Applikation wurden während der Embryonalentwicklung Skelettveränderungen sowie vermindertes Gewicht der Nachkommen bei der Geburt und am Ende der Laktationsperiode festgestellt.
Tierversuche weisen darauf hin, dass Tazaroten oder sein aktiver Metabolit in die Muttermilch übergehen und die Plazentaschranke passieren können.
Nach topischer Applikation wurden bei der männlichen und weiblichen Ratte keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt.
Mutagenität/Karzinogenität
Mit Tazaroten durchgeführte in vitro- und in vivo-Studien gaben keinerlei Hinweise auf ein mutagenes Potential.
In Langzeitstudien mit dermaler Applikation und oraler Einnahme an Tieren konnte keine kanzerogene Wirkung festgestellt werden.
Topisch appliziertes Tazaroten erhöhte die Photokanzerogenität in einer Studie mit haarlosen Mäusen, die mit UV-Licht behandelt wurden.
Lokale Toleranz
Tazaroten-Gel besitzt bei allen untersuchten Tierspezies ein beträchtliches hautirritierendes Potential. Die Instillation von Tazaroten-Gel ins Kaninchenauge führte zu einer Reizung mit starker Hyperämie der Konjunktiva, aber nicht zu einer Hornhautschädigung.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Benzylalkohol
Macrogol 400
2-Methylpentan-2,4-diol
Carbomer 974P
Trometamol
Poloxamer 407
Polysorbat 40
Ascorbinsäure
Butylhydroxyanisol (E320)
Butylhydroxytoluol (E321)
Natriumedetat
Gereinigtes Wasser
6.2 inkompatibilitäten
Tazaroten ist empfindlich gegen Oxidationsmittel, und bei Kontakt mit basischen Substanzen kann es zur Esterhydrolyse kommen.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre.
Nach Öffnen der Tube: 6 Monate.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Aluminiumtube, innen lackbeschichtet, epoxyphenolisch, mit weißer Polypropylen-Kappe.
Packungsgrößen: 10 g , 15 g, 30 g, 50 g, 60 g und 100 g Gel
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine speziellen Hinweise.
7. inhaber der zulassung
PIERRE FABRE DERMO-KOSMETIK GmbH
Jechtinger Straße 13
D-79111 Freiburg
8. zulassungsnummern
Z0RAC 0,05%
37393.00.00
Z0RAC 0,1%
37393.01.00
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 03.12.1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18.12.2008
10. stand der information
Juli 2018