Zurampic - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zurampic 200 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 200 mg Lesinurad.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : Jede Tablette enthält 52,92 mg Lactoseiais

Monohydrat). /xO

\V

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Ovale, 5,7 × 12,9 mm, blaue Tabletten.

♦

Auf der einen Seite der Tabletten ist „LES200“ eingraviert.

4. klinische angaben

X?

4.1 anwendungsgebiete

Zurampic ist in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor angezeigt bei Erwachsenen für die begleitende Behandlung einer Hyperurikämie bei Gicht-Patienten (mit oder ohne Tophi), die den Harnsäurezielwert im Serum mit einer adäquaten Dosis eines Xanthin-Oxidase-Inhibitors allein nicht erreicht haben.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis Zurampic beträgt 200 mg einmal täglich morgens. Dies entspricht auch der Höchstdosis (siehe Abschnitt 4.4).

Zurampic-Tabletten müssen gemeinsam mit der morgendlichen Dosis eines

Xanthin-Oxidase-Inhibitors, d. h. Allopurinol oder Febuxostat, eingenommen werden. Die empfohlene Minimaldosis Allopurinol beträgt 300 mg oder 200 mg bei Patienten mit mäßiger

Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance [CrCL] von 30–59 ml/min). Wenn die Behandlung mit dem Xanthin-Oxidase-Inhibitor unterbrochen wird, muss die Behandlung mit Zurampic ebenfalls unterbrochen werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass eine Nichtbeachtung dieser Anweisungen das Risiko für das Auftreten renaler Ereignisse erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten dazu angehalten werden, ausreichend Flüssigkeit zu sich zu nehmen (z. B. 2 Liter Flüssigkeit pro Tag).

Der Hamsäure-Zielwert im Serum beträgt weniger als 6 mg/dl (360 |jmol/l). Bei Patienten mit Tophi oder anhaltenden Beschwerden liegt der Zielwert unter 5 mg/dl (300 ^mol/l). Die Überprüfung des Harnsäure-Zielwertes im Serum kann frühestens 4 Wochen nach Beginn der Zurampic-Behandlung erfolgen.

Es wird eine Gichtanfall-Prophylaxe mit Colchicin oder einem nichtsteroidalen, entzündungshem­menden Arzneimittel (NSAR) über einen Zeitraum von mindestens 5 Monaten zu Beginn der Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Es ist keine altersbedingte Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Allerdings ist bei älteren Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlicher (siehe Dosierungsempfeh­lungen bei eingeschränkter Nierenfunktion). Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei sehr alten Patienten (>75 Jahre) vor (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zurampic darf nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCL unter 30 ml/min), terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Aufgrund des Wirkmechanismus ist Lesinurad bei diesen Patienten möglicherweise nicht wirksam (siehe Abschnitt 5.1). Eine Behandlung mit Zurampic darf nicht bei nierentransplan­tierten Patienten initiiert werden.

Bei Patienten mit einer leicht bis mäßig eingeschränkten Nierenfunktion (CrCL von 30–89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Zurampic sollte bei Patienten mit einer CrCL von 30 ml/min bis unter 45ml/min mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eineschränkte Leberfunktion

ngescrneeerfunon

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Zurampic wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung untersucht, daher können keine Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zurampic bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht

erwiesen. Es li

ine Daten vor.

Art der

Zum Einnehmen.

Zurampic sollte morgens mit einer Mahlzeit und Wasser eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit einem Tumorlyse-Syndrom oder Lesch-Nyhan-Syndrom.

Patienten mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung (CrCL unter 30 ml/min), terminaler

Niereninsuffizienz, nierentransplan­tierte oder dialysepflichtige Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Renale Nebenwirkungen

Die Behandlung mit 200 mg Lesinurad in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor ging mit einem vermehrten Auftreten erhöhter Serumkreatinin-Werte einher, die mit einer gesteigerten renalen Harnsäureaussche­idung zusammenhängen. Nach Einleitung der Therapie mit Zurampic können Nebenwirkungen in Bezug auf die Nierenfunktion auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Ein vermehrtes Auftreten von erhöhten Serumkreatinin-Werten und renalen Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Nebenwirkungen, wurde beobachtet, wenn 400 mg Lesinurad allein oder in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor angewendet wurde, wobei die Inzidenz bei einer Monotherapie mit Zurampic am höchsten war. Zurampic darf nicht als Monotherapie und in Dosierungen oberhalb der empfohlenen Dosis angewendet werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Zurampic bei Patienten mit einer geschätzten CrCL) unter 45 ml/min vor; daher sollte Zurampic bei Patienten mit einer CrCL von 30 ml/min bis unter 45 ml/min mit Vorsicht angewendet werden.

Die Nierenfunktion sollte vor Beginn einer Therapie mit Zurampic untersucht regelmäßigen Abständen kontrolliert werden, z. B. 4-mal jährlich, basieren

Gesichtspunkten wie Nierenfunktion zu Behandlungsbeginn, Volumenm oder Begleitmedikation. Patienten, bei denen die Serumkreatinin-Erhö Wertes vor der Behandlung beträgt, sollten engmaschig kontrolliert

d danach in klinischen egleiterkrankungen

r als das 1,5-Fache des

n. Die Behandlung mit

Zurampic sollte unterbrochen werden, wenn das Serumkreatinin um mehr als das 2-Fache gegenüber dem Wert vor der Behandlung erhöht ist oder im Falle eines absoluten Serumkreatinin-Wertes von mehr als 4,0 mg/dl. Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die von Symptomen berichten, die auf eine akute Harnsäure-Nephropathie hindeuten, einschließlich Flankenschmerz, Übelkeit oder Erbrechen, und der Serumkreatinin-Wert muss unverzüglich gemessen werden. Ohne eine andere Erklärung für die auffälligen Serumkreatinin-Werte sollte die Behandlung mit Zurampic nicht wieder aufgenommen werden.

Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung

Zurampic wird aufgrund unzureichenn bei Patienten mit instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrolliertem

Bluthochdruck oder mit einem v

tiefen Venenthrombose in Herz-Kreislauf-Erkrankun einzelnen Patienten lau Uratwerte gegenüber ei

urzem aufgetretenen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder einer er letzten 12 Monate, nicht empfohlen. Bei Patienten mit

inem stabilen Zustand muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis für jeden ertet werden, unter Berücksichtigung der Vorteile einer Senkung der öglichen Zunahme des kardialen Risikos (siehe Abschnitt 4.8).

Akute Gichtanfä ll^J

Nach Beginn der Therapie mit Zurampic, können Gichtanfälle auftreten. Dies beruht auf einer Senkung des Serum-Harnsäure-Spiegels, die zu einer Mobilisierung von Urat aus Gewebedepots führt. Zu Beginn der Zurampic-Therapie wird eine Gichtanfallprop­hylaxe mit Colchicin oder einem NSAR über einen Zeitraum von mindestens 5 Monaten empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Zurampic muss wegen eines Gichtanfalls nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte begleitend und auf den einzelnen Patienten abgestimmt behandelt werden. Eine dauerhafte Behandlung mit Zurampic senkt die Häufigkeit von Gichtanfällen.

Auswirkungen des CYP2C9-Genotyps

Patienten, die als langsame CYP2C9-Metabolisierer bekannt sind, sollten mit Vorsicht behandelt werden, da das potenzielle Risiko für Nebenwirkungen in Bezug auf die Nieren erhöht sein kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Substrate

Lesinurad ist ein schwacher bis mäßiger CYP3A-Induktor (siehe Abschnitt 4.5). Mit einem induzierenden Effekt von Lesinurad sollte nach 2 bis 3 Wochen einer kontinuierlichen gleichzeitigen Anwendung von Zurampic gerechnet werden. Eine zusätzliche Kontrolle der Blutfette und des Blutdrucks wird bei Patienten empfohlen, die sensitive CYP3A-Substrate einnehmen wie lipidsenkende Arzneimittel (wie Lovastatin oder Simvastatin) oder blutdrucksenkende Arzneimittel (wie Amlodipin, Felodipin oder Nisoldipin), da deren Wirksamkeit herabgesetzt sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Hormonelle Kontrazeptiva

Hormonelle Kontrazeptiva, einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbar Darreichungsformen, sind bei gleichzeitiger Behandlung mit Lesinurad möglicherweise nicht m zuverlässig. Bei Einnahme von Zurampic sollten Frauen im gebärfähigen Alter zusätz Maßnahmen zur Empfängnisverhütung treffen, und sich nicht allein auf hormone Verhütungsmethoden verlassen (siehe Abschnitt 4.5 und 4.6).

Sehr alte Patienten (>75 Jahre)

Therapeutische Erfahrungen bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter^aindbegrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Zurampic ist Vorsicht geboten.

Sekundäre Hyperurikämie

Es wurden keine Studien mit Patienten mit einer sekundären Hyperurikämie durchgeführt (einschließlich organtransplan­tierte Patienten).

Lactoseintoleranz

Zurampic enthält Lactose. Patienten mit der selten

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabso

tären Galactose-Intoleranz, lten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkui

Salicylate

Salicylate in Dosierungen ü

Lesinurad im Serum verring gleichbleibende Senku

325 mg pro Tag können die harnsäuresenkende Aktivität von und sollten nicht zusammen mit Zurampic angewendet werden. Eine

erum-Harnsäure wurde bei Patienten beobachtet, die in

Placebo-kontrolliert Allopurinol oder 325 mg pro T

inischen Studien niedrig dosierte Acetylsalicylsäure in Kombination mit stat erhielten. Es gelten keine Einschränkungen für Salicylat-Dosen von

weniger (d. h. zur kardiovaskulären Protektion).

Thiaziddi

Eine gleeibende Senkung der Serum-Harnsäure wurde bei Patienten beobachtet, die in Placebo-kontrollierten klinischen Studien Thiaziddiuretika in Kombination mit Allopurinol oder Febuxostat erhielten.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Auswirkung von Lesinurad auf andere Arzneimittel

CYP3A-Substrate

Eine leichte bis mäßige CYP3A-Induktion durch Lesinurad kann zu einer Verringerung der Plasmakonzentra­tionen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen, die sensitive CYP3A-Substrate sind. In Studien zu Wechselwirkungen an gesunden Probanden mit Zurampic und CYP3A-Substraten verringerte Lesinurad die Plasmakonzentra­tionen von Sildenafil und Amlodipin. Es könnten Wechselwirkungen zwischen HMG-CoA-Reduktasehemmern, die sensitive CYP3A-Substrate sind, mit Lesinurad bestehen. In pivotalen klinischen Studien war bei einem größeren Anteil von Patienten unter lipid- oder blutdrucksenkenden Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate waren, bei einer Behandlung mit Zurampic 200 mg in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor eine Umstellung der begleitend angewendeten Arzneimittel erforderlich als bei Patienten unter Placebo in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor (35 % im Vergleich zu 28 %). Die Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von begleitend eingenommenen Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate sind, sollte berücksichtigt und deren Wirksamkeit (z. B. Blutdruck und Cholesterinwerte) überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Warfarin

In einer Studie zu Wechselwirkungen an gesunden Probanden, die mehrere 400 mg Dosen Zurampic und eine Einzeldosis Warfarin (25 mg) erhielten, führte Lesinurad zu einer Verringerung der Exposition von R -Warfarin (weniger aktives Enantiomer). Die Exposition von S -Warfarin (aktiveres Enantiomer) blieb unverändert. Außerdem führte Lesinurad zu einer Senkung der INR (International Normalised Ratio ) und des Quick-Wertes um 6–8 %. Die INR-Werte sollten gemäß des StandOra-Überwachungsze­itplans überprüft werden und es sind keine weiteren Maßnahmen erforderlich.

Hormonelle Kontrazeptiva

Lesinurad ist ein leichter bis mäßiger CYP3A-Induktor und könnte daher zu einer Verringerung der Plasmakonzentration einiger hormoneller Kontrazeptiva führen und somit deren empfängnisver­hütende Wirkung beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

CYP2B6 Substrate

Basierend auf in vitro Daten könnte Lesinurad ein schwacher CYP2B6-Induktor sein, allerdings wurde diese Wechselwirkung klinisch nicht untersucht. Daher wird reduzierte Wirksamkeit von CYP2B6-Substraten (z. B. Bupr Gabe von Zurampic überwacht werden.

ohlen, dass Patienten auf eine , Efavirenz) bei einer gleichzeitigen

Basierend auf den Ergebnissen von Studien zu

irkungen an gesunden Probanden oder

Gichtpatienten weist Zurampic keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit NSAR (Naproxen und Indometacin), Colchicin, Repaglinid, Tolbutamid, Febuxostat oder Allopurinol auf. Zurampic führte zu einer leichten Verringerung der Exposition des Hauptmetaboliten von Allopurinol (einem

URAT1-Substrat). Die harnsäuresenkende Wirkung der Kombination mit Allopurinol war jedoch signifikant höher als unter einem der Wirkstoffe alleine.

Auswirkungen von anderen

i itteln auf Lesinurad

CYP2C9-Inhibitoren u

Bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren erhöht sich die Lesinurad-Exposition. Fluconazol, ein moderater CYP2C9-Inhibitor, erhöhte die AUC (56 %) und Cmax (38 %) von Lesinurad sowie die unverändert ausgeschiedene Lesinurad-Menge im Urin. Für andere moderate CYP2C9-Inhibitoren, z. B. Amiodaron, würden ähnlich stark ausgeprägte Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Lesinura

ommen. Zurampic sollte daher mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die mäßige CYP2C9-Inhibitoren einnehmen. Eine Verringerung der Lesinurad-Exposition ist bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Induktoren (z. B. Carbamazepin, einem moderaten CYP2C9-Induktor) zu erwarten. Eine Überwachung auf eine verminderte Wirksamkeit ist bei gleichzeitiger Gabe von Zurampic mit einem CYP2C9-Induktor angezeigt.

Rifampicin

Rifampicin, ein Inhibitor von OATPs und ein Induktor von CYP2C9, verminderte die Lesinurad-Exposition und verringerte leicht die unverändert im Urin ausgeschiedene Lesinurad-Menge ohne klinisch relevanten Effekt. Dass keine Wechselwirkung beobachtet wurde, könnte auf die Kombination der Induktion von CYP2C9 und Inhibition von OATP1B1 und 1B3 zurückzuführe­n sein.

Epoxidhydrolase-Inhibitoren

Inhibitoren der mikrosomalen Epoxidhydrolase (mEH, z. B. Valproinsäure, Valpromid) könnten sich auf den Lesinurad-Metabolismus auswirken. Zurampic sollte nicht zusammen mit mEH-Inhibitoren angewendet werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Lesinurad bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Zurampic während der Schwangerschaft vermieden werden. Bei Einnahme von Zurampic sollten Frauen im gebärfähigen Alter sich nicht allein auf hormonelle Verhütungsmethoden verlassen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Stillzeit

Verfügbare Daten zu pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Untersuchungen an Ratten zeigten einen Übergang von Lesinurad in die Muttermilch. Ein Risiko für Neugeborene/Säu­glinge kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte Zurampic nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Lesinurad auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Bei Ratten wurden unter Lesinurad keine Auswirkungen auf Paarung oder Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Lesinurad hat keine oder vernachläss Fähigkeit zum Bedienen von Maschi

uswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung desSicherheit­sprofils

Die Sicherheit von Zurampic 200 mg wurde in klinischen Phase-3-Studien zur Kombinationsthe­rapie (einschließlich Verlängerungsstu­dien) untersucht. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen während der Behandlung mit Zurampic 200 mg waren Grippe, gastroösophageale Refluxkrankheit, Kopfschmerzen und erhöhte Kreatininspiegel im Blut. Die schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen Niereninsuffizienz, Nierenfunktion­sstörung und Nephrolithiasis traten gelegentlich auf (weniger als 1 von 100 Patienten, siehe Tabelle 1). In klinischen Studien waren die meisten

Nebenwirkungen von leichter oder mäßiger Intensität und bildeten sich bei fortgesetzter Behandlung mit Zurampic wieder zurück. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem Behandlungsabbruch von Zurampic führte, waren erhöhte Kreatininspiegel im Blut (0,8 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden gemäß Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Die Häufigkeitska­tegorien werden gemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000).

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien bei Patienten unter Zurampic 200 mg einmal täglich in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor (Allopurinol oder Febuxostat) festgestellt wurden.

Tabelle 1 Unerwünschte Reaktionen nach Systemorganklasse und Häufigkeit

Systemorganklasse Häufig

Gelegentlich Selten

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des

Immunsystems

Grippe

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

Exsikkose

Erkrankungen des Nervensystems

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Kopfschmerzen

gastroösophageale

Refluxkrankheit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Niereninsuffizienz

Überempfindlichke­it*

Untersuchungen

erhöhte

Kreatininspiegel

Nieren

Nep

nsstörung

s

im Blut

* Photodermatose, Photosensibilitätsre­aktion, allergische Dermatitis, Pruritus und Urtikaria.

Einschließlich der bevorzugten Bezeichnungen: Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, und akute Niereninsuffizienz.

Beschreibung ausgewählter N

Renale Nebenwirkungen

Zurampic führt zu einer Erhöhung der Harnsäureaussche­idung im Urin, die zu einem vorübergehenden Kreatininanstieg im Serum, renalen Nebenwirkungen sowie Nierensteinen führen kann. Obwohl auch andere Dosierungen untersucht wurden, beträgt die empfohlene Dosis Zurampic 200 mg einmal täglich in Kotion mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor.

In drei 12– tigen, placebokontro­llierten Studien mit Zurampic in Kombination mit einem Xanthin

Oxidase-Inhibitor im Vergleich zu einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor alleine (Placebo), kam es bei 3,9 % der Patienten unter Zurampic 200 mg, 10,0 % der Patienten unter 400 mg Lesinurad und 2,3 % der Patienten mit Placebo zu einem Kreatininanstieg im Serum um das 1,5– bis 2-Fache im Vergleich zum Ausgangswert. Bei 1,8 % der Patienten unter Zurampic 200 mg, 6,7 % der Patienten unter 400 mg Lesinurad und 0 % der Patienten mit Placebo kam es zu einem Kreatininanstieg im Serum um mindestens das 2-Fache im Vergleich zum Ausgangswert. Die Kreatininerhöhungen im Serum bildeten sich in der Regel ohne Behandlungsun­terbrechung zurück. Renale Nebenwirkungen wurden bei 5,7 % der Patienten unter Zurampic 200 mg, 11,8 % der Patienten unter 400 mg Lesinurad und 4,5 % der Placebo-Patienten berichtet und führten bei jeweils 1,2 %, 3,3 % bzw. 1 % der Patienten zu einem Behandlungsabbruch (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigste renale Nebenwirkung war ein erhöhter Kreatininspiegel im Blut (bei 4,3 % unter Zurampic 200 mg, 7,8 % unter 400 mg Lesinurad im Vergleich zu 2,3 % unter Placebo). Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion war die Inzidenz renaler Nebenwirkungen in allen Behandlungsgruppen ähnlich hoch: Zurampic 200 mg (12,7 %), 400 mg Lesinurad (16,3 %) und Placebo (13,3 %). Schwerwiegende renale Nebenwirkungen, z. B. akutes Nierenversagen und Nierenfunktion­sstörung, wurden bei Patienten unter 400 mg Lesinurad (1 %) und Placebo (0,4 %) berichtet, aber bei keinem Patienten unter Lesinurad 200 mg. Unter Mitberücksichtigung der Ergebnisse aus Langzeitverlänge­rungsstudien zur Kombinationsbe­handlung betrug die Inzidenz schwerwiegender renaler Nebenwirkungen (einschließlich akutes Nierenversagen) pro Exposition über 100 Patientenjahre jeweils 0,4 und 1,4 unter Zurampic 200 mg bzw. 400 mg Lesinurad in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daten der langfristigen Verlängerungsstu­dien bis zu 24 Monaten zeigten ein vergleichbares Sicherheitsprofil in Bezug auf die Nierenfunktion wie das in den placebokontro­llierten Studien beobachtete.

In einer 6-monatigen, doppelblinden, placebokontro­llierten Monotherapiestudie mit Zurampic wurden bei jeweils 17,8 % und 4,7 % der Patienten unter 400 mg Lesinurad alleine und bei keinem Patienten mit Placebo renale Nebenwirkungen bzw. schwerwiegende renale Nebenwirkungen (einschließlich akutes Nierenversagen) berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Zu schwerwiegenden renalen Nebenwirkungen gehörten Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen und Nierenfunktion­sstörung, die bei jeweils 1,9 %, 1,9 % bzw. 0,9 % der Patienten unter der Monotherapie mit 400 mg Lesinurad sowie bei keinem der Patienten unter Placebo auftraten. Da das Auftreten von schwerwiegenden Nierenfunktion­sstörungen bei einer Monotherapie im Vergleich zur Kombinationsthe­rapie mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor erhöht war, sollte Zurampic nicht als Monotherapie angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Patienten mit Nierensteinen in der Vorgeschichte durften in die 12-monatigen Studien zu Zurampic in

Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor aufgenomm Nebenwirkungen in Bezug auf Nierensteine (die häufigste Ne Patienten unter Zurampic 200 mg (0,6 %), unter 400 mg L berichtet.

Kardiovaskuläre Sicherheit

In randomisierten, doppelblinden, placebokon betrug die jeweilige Inzidenz schwerwiege (kardiovaskuläre Todesfälle, nicht-tödlic 100 Patientenjahre Exposition: 0,71 (

werden. In diesen Studien wurden kung war Nephrolithiasis) bei d (2,5 %) und unter Placebo (1,7 %)

erten klinischen Studien zur Kombinationsthe­rapie erwünschter kardiovaskulärer Ereignisse okardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) pro

0,23; 2,21) für Placebo, 0,96 (95-%-KI 0,36; 2,57) für

Zurampic 200 mg und 1,94 (95-%-KI 0 ; 3,87) für 400 mg Lesinurad in Kombination mit einem

Xanthin-Oxidase-Inhibitor. Ein kausaler Zusammenhang mit Zurampic wurde nicht hergestellt. Alle Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, die mit Zurampic 200 mg behandelt wurdensen in der Vorgeschichte Herzversagen, Schlaganfall oder

Myokardinfarkt auf. N kardiovaskulären Ris

Angina pectoris, Schlaganfall) zei 1/52 für Placebo betrug.

ägliche Analysen in einer Untergruppe von Patienten mit einem hohen or Behandlungsbeginn (definiert als transitorische ischämische Attacke, uffizienz, Myokardinfarkt, periphere Verschlusskrankheit und/oder

n, dass die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse d 4/53 für Zurampic 200 mg in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor

Überempfindlichke­it

Selten wurden Fälle von Überempfindlichkeit (Photodermatose, Photosensibilitätsre­aktion, allergische Dermatitis, Pruritus und Urtikaria) gegen Lesinurad im Rahmen des klinischen Programms berichtet. Keiner von diesen war schwerwiegend oder bedurfte der Hospitalisierung.

Andere besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eCRCL 30–89 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit von Zurampic festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung, und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosis ist für eine symptomatische und unterstützende Behandlung zu sorgen, einschließlich einer angemessenen Flüssigkeitszufuhr.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gichtmittel, Urikosurika

ATC-Code: M04AB05

Wirkmechanismus

Lesinurad ist ein selektiver Hemmer der Harnsäure-Rückresorption, der den Harnsäure-Transporter URAT1 hemmt. URAT1 ist für den Großteil der Rückresorption von gefilterter Harnsäure aus den Tubuluszellen verantwortlich. Durch die Hemmung von URAT1 erhöht Lesinurad die Harnsäureaussche­idung und verringert somit den Harnsäurespiegel im Serum. Lesinurad hemmt außerdem OAT4, einen Harnsäuretran­sporter, der an d retika-induzierten Hyperurikämie

beteiligt ist.

In Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor erhöht Lesinurad die Harnsäureaussche­idung und vermindert die Harnsäureproduk­tion, wodurch eine stärkere Senkung des Harnsäurespiegels im Blut erreicht wird. Lesinurad sollte nur in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor angewendet werden, da durch die Kombinationsthe­rapie die Menge der auszuscheidenden Harnsäure reduziert und somit das Risiko für renale Nebenwirkungen verringert wird.

Pharmakodynamiscl

Auswirkungen auf Harnsäegel im Serum und Harnsäureaussche­idung im Urin

Bei gesunden Probande e Lesinurad den Harnsäurespiegel im Serum und erhöhte die renale

Clearance und fraktie Ausscheidung von Harnsäure. Die mittlere Harnsäuresenkung im Serum nach einer Behandlu it Zurampic 200 mg allein lag nach 6 Stunden bei etwa 46 % bzw. nach 24 Stunden bei 26 %. Wenn Zurampic 200 mg zusätzlich zu einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor

(z. B. Febuegeben wurde, wurde nach 6 Stunden eine zusätzliche Harnsäuresenkung im Serum v bzw. nach 24 Stunden von 19 % beobachtet.

Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation

Bei gesunden Probanden wirkte sich Lesinurad in einer Dosis bis zu 1600 mg nicht auf EKGParameter aus (einschließlich QTc-Intervall).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Zurampic 200 mg und 400 mg Lesinurad einmal täglich wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studien mit 1.537 erwachsenen Patienten (von denen 13 % ältere Patienten >65 Jahre waren) mit Hyperurikämie und Gicht in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor Allopurinol (CLEAR1 und CLEAR2) bzw. Febuxostat (CRYSTAL) untersucht. Die Studiendauer betrug bei allen Studien 12 Monate.

Während der ersten 5 Monate der Behandlung mit Lesinurad erhielten die Patienten eine Prophylaxe gegen Gichtanfälle mit Colchicin oder NSAR.

Auf der Grundlage dieser Studien wird Zurampic nur in einer Dosis von 200 mg einmal täglich in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zurampic als Add-on zu Allopurinol bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen

In CLEAR1 und CLEAR2 wurden Gichtpatienten eingeschlossen, die mindestens 300 mg Allopurinol (oder 200 mg bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion) in stabiler Dosis einnahmen, Harnsäurewerte im Serum über 6,5 mg/dl aufwiesen und über mindestens 2 Gichtanfällen in den vorhergehenden 12 Monaten berichteten. In beiden Studien zusammengenommen wiesen 61 % der Patienten zu Studienbeginn leichte oder mäßige Nierenfunktion­sstörungen auf, 19 % hatten Tophi. Die Patienten nahmen ihre Allopurinol-Dosis weiter ein und wurden im Verhältnis 1:1:1 auf Zurampic 200 mg, 400 mg Lesinurad oder Placebo einmal täglich randomisiert.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit sowohl in CLEAR1 als auch in CLEAR2 war der Anteil von Patienten, der bis Monat 6 einen Harnsäure-Zielwert im Serum von unter 6 mg/dl erreichten. In beiden Studien erreichten signifikant mehr Patienten, die mit Zurampic 200 mg in Kombination mit Allopurinol behandelt wurden, bis Monat 6 und Monat 12 den Harnsäure-Zielwert im Serum von unter 6 mg/dl als Patienten, die Placebo in Kombination mit Allopurinol erhielten (siehe Tabelle 2).

Ein stabiles anhaltendes Ansprechen wurde bei einem größeren Anteil vonPatienten nachgewiesen, die Zurampic 200 mg in Kombination mit Allopurinol erhielten und den Harnsäure-Zielwert im Serum von unter 6 mg/dl bei Untersuchungen in drei aufeinander folgenden Monaten (Monat 4, 5 und 6) erreichten als bei Patienten, die Placebo in Kombination mit Allopurinol erhielten (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2 Anteil von Patienten, die den Harnsäure-Zielwert im Serum (<6 mg/dl) unter

Zurampic in Kombination mit Allopurinol – gepöoiie Daten der Studien CLEAR1 und CLEAR2 erreichten

		Anteil von Patienten die c Serum (<6,0 m N(
Zeitpunkt		Placebo + Allopurinol' n^oQ^
Monat 4, 5, 6		^48(12 %)
Monat 6	♦	104 (26%)
Monatig		105(26 %)

en^arnSäUre-Zielwert im g/dl) erreichten %)	Differenz zwischen Anteilen (95-%-KI)
Zurampic 200 mg + Allopurinol N=405	Zurampic 200 mg gegenüber Placebo
155 (38 %)	0,26 (0,21; 0,32)
222 (55 %)	0,29 (0,23; 0,36)
203 (50 %)	0,24 (0,18; 0,31)

Zurampic in Kombination mit Allopurinol führte zu einer umgehenden Senkung der mittleren Harnsäurewerte im Serum im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung hielt bei den Patienten, die die

Behandlung fortsetzten, langfristig an (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 Mittlere Harnsäurewerte im Serum in gepoolten klinischen Studien mit Zurampic in Kombination mit Allopurinol bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen (Harnsäurewerte im Serum >6 mg/dl) verglichen mit Allopurinol allein

7.0 -

g E CD GO s

t:

<Z)

X

W

<z>

'S

6.5 -

6.0 -

5.5-

in Monaten

Behandlungsgruppe : –o – Placebo

irinol,

A Zurampic 200 mg + Allopurinol

Basislinie

Zeit ab S

In allen Studien erreichte ein grö Allopurinol erhielten, im Verglei Monat 6 Harnsäurewe 35 % im Vergleich zu

nteil von Patienten, die Zurampic 200 mg in Kombination mit atienten mit Placebo in Kombination mit Allopurinol bis

r 5 mg/dl (CLEAR1: 29 % im Vergleich zu 10 %, CLEAR2:

Zurampic in Kombination mit Febuxostat bei Gicht mit Tophusbildung

In CRYSTALwuGichtpa­tienten mit messbaren Tophi aufgenommen. Die Patienten erhielten ostat 80 mg einmal täglich und wurden anschließend im Verhältnis 1:1:1 auf pic 200 mg, 400 mg Lesinurad oder Placebo in Kombination mit Febuxostat

3 Wochen lan einmal tägli randomisi

% der Patienten wiesen leichte oder mäßige Nierenfunktion­sstörungen auf. 50 % der

Patienteen Harnsäurewerte im Serum von >5,0 mg/dl bei Studienbeginn, d. h. nach 3 Wochen Monotherapie mit Febuxostat.

Zurampic in Kombination mit Febuxostat führte zu einer umgehenden Senkung der mittleren Harnsäurewerte im Serum im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung hielt bei den Patienten, die die Behandlung fortsetzten, langfristig an.

In der Untergruppe von Patienten mit Harnsäurewerten im Serum > 5,0 mg/dl zu Studienbeginn (nach 3 Wochen Behandlung mit Febuxostat) wurde bei allen Studienterminen eine signifikante Differenz für Zurampic 200 mg in Kombination mit Febuxostat im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Febuxostat erzielt (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3 Anteil Patienten mit Harnsäurewerten im Serum >5,0 mg/dl bei der Basislinie und Erreichen des Harnsäurezielwerts im Serum (<5 mg/dl) unter Zurampic in Kombination mit Febuxostat

	Anteil von Patienten die den Harnsäure-Zielwert im Serum (<5,0 mg/dl) erreichten N (%)		Differenz zwischen Anteilen (95-%-KI)
Zeitpunkt	Placebo + Febuxostat 80 mg N=51	Zurampic 200 mg + Febuxostat 80 mg N=59	Zurampic 200 mg gegenüber Placebo
Monat 4, 5, 6	6 (12 %)	23 (39 %)	0,27 (0,12; 0,42)^
Monat 6	12 (24 %)	26 (44 %)	►
Monat 12	12 (24 %)	27 (46 %)	VÄ?22 z}\<’’’05; °'39)

Primärer Endpunkt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion In Übereinstimmung mit der Gesamtpopulation lag der Anteil Patient

Nierenfunktion­sstörung (eCrCL 30–89 ml/min), die den Harnsäi erreichten, unter Zurampic 200 mg in Kombination mit Allo unter Placebo plus Allopurinol. Unter Zurampic 200 mg z der Patienten, im Vergleich zu 26 % bei Placebo plus F im Serum >5,0 mg/dl zu Studienbeginn.

zie

mit leichter oder mäßiger ert im Serum in Monat 6

bei 56 %, im Vergleich zu 29 % ich zu Febuxostat galt dies für 40 % t bei Patienten mit Harnsäurewerten

Klinische Endpunkte – behandlungsbedürf

Die Rate von Gichtanfällen die eine Behandlu forderlich machte war in den letzten 6 Monaten der randomisierten Studien (nach dem Absetzen der Prophylaxe gegen Gichtanfälle) niedrig und vergleichbar mit Placebo, mit Medianwerten von null. In unkontrollierten LangzeitVerlänge­rungsstudien nahm die Rate von Gichtanfällen mit erforderlicher Behandlung bei 60 % der Probanden, die in die Verlängerungsstu­dien aufgenommen wurden und die Behandlung mit Zurampic 200 mg in Kombination mit Allopurinol oder Febuxostat bis zu einem weiteren Jahr lang fortsetzten, weiter ab.

Klinische Endpunkte In CRYSTAL wa

Rückbildung mi

in der mit Z Patienten mi signi

lösung und Verkleinerung von Tophi

nteil von Patienten mit vollständiger Auflösung (definiert als 100 %ige

ens eines Ziel-Tophus und kein Fortschreiten eines Tophus) von >1 Ziel-Tophus ic 200 mg in Kombination mit Febuxostat behandelten Gruppe größer als bei cebo in Kombination mit Febuxostat, wenngleich die Differenz nicht statistisch

% gegenüber 21 %) war. Nach einer Fortsetzung der Behandlung über bis zu 24

Monate mit Zurampic 200 mg in Kombination mit Febuxostat erhöhte sich der Anteil an Probanden mit vollständiger Auflösung mindestens eines Ziel-Tophus auf 53 % der Probanden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zurampic eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung und Vorbeugung von Hyperurikämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lesinurad liegt bei etwa 100 %. Nach oraler Anwendung wird Lesinurad rasch resorbiert. Nach einer peroralen Einzeldosis Lesinurad entweder nach einer Mahlzeit oder auf nüchternen Magen wurden innerhalb von 1–4 Stunden maximale Plasmakonzentra­tionen (Cmax) erreicht. Cmax und AUC für die Exposition mit Lesinurad erhöhten sich proportional bei einzelnen Dosen Lesinurad zwischen 5 und 1200 mg. Nach einer Einzeldosis Lesinurad 200 mg nach einer Mahlzeit lag das geometrische Mittel der Cmax von Lesinurad bei 6 gg/ml und der AUC bei 29 gg/h/ml. Der Fettanteil in der Nahrung hatte keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lesinurad. In klinischen Studien wurde Zurampic mit einer Mahlzeit verabreicht, da damit eine bessere Harnsäuresenkung im Serum erzielt wurde.

Zurampic wird als eine 50:50-Mischung von Lesinurad-Atropisomeren angewendet. Das Verhältnis von Atropisomer 1 zu Atropisomer 2 AUC (0–24) war 44:56, da Atropisomer 1 einen umfangreicheren Metabolismus als Atropisomer 2 durchläuft. Dies führt zu einer geringeren Plasma-Exposition von Atropisomer 1 als von Atropisomer 2.

Verteilung

Lesinurad bindet extensiv an Plasmaproteine (über 98 %), insbesondere an Ae Plasmaprotein­bindung ändert sich nicht bedeutend bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz. Das mittlere Verteilungsvolumen von Lesinurad im Steady-state betrug nach intravenöser Dosierung etwa 20 l. Das mittlere Plasma-zu-Blut-Verhältnis der AUC und Cmax von Lesinurad betrug etwa 1,8. Das lässt darauf schließen, dass die Radioaktivität vor allem im Plasmaraum verbleibt und nicht extensiv in rote Blutkörperchen penetriert oder partitionie

Biotransformation

Der oxidative Metabolismus von Lesinurad wird vo vermittelt, zunächst zum intermediären Metaboliten

r allem über Cytochrom-P450 (CYP) 2C9 M3c (kein Nachweis in vivo ) und anschließend 19 und CYP3A sind nur minimal am Lesinurad-über CYP2C9 metabolisiert, wohingegen

durch mEH zum Metaboliten M4. CYP1A1, Stoffwechsel beteiligt. Atropisomer 1 wird Atropisomer 2 geringfügig von sowohl C

geklärt, ob die Metabolitenkon­zentrati der harnsäuresenkenden Wirkung vo

9 als auch CYP3A4 metabolisiert wird. Es ist nicht lasma minimal ist. Eine Beteiligung der Metaboliten an

inurad ist nicht bekannt.

Elimination u

Die renale Clearance beträgt 25,6 ml/min (VK=56 %). Lesinurad verfügt über eine hohe Proteinbindung und hohe renale Clearance (im Vergleich zur typischen glomerulären Filtrationsrate beim Menschen). Dies deutet auf eine wichtige Rolle einer aktiven Sekretion bei der renalen

Ausscheidung vo Einzeldosis Lesi

Der größte ersten 24 Die Lesi

urad hin. Innerhalb von 7 Tagen nach einer mit Kontrastmittel markierten wurden 63 % der Dosis mit dem Urin und 32 % mit dem Stuhl ausgeschieden. mit dem Urin ausgeschiedenen Radioaktivität (>60 % der Dosis) wurde in den

n ausgeschieden. Unverändertes Lesinurad im Urin entsprach etwa 30 % der Dosis. onshalbwertzeit (t/2) von Lesinurad betrug nach einer Einzeldosis ca. 5 Stunden. akkumuliert bei wiederholter Dosierung nicht im Plasma.

Linearität/Nichtl­inearität

Nach mehreren Dosen Zurampic einmal täglich ergab sich kein Nachweis einer zeitabhängigen Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Dosisproporti­onalität blieb erhalten.

In vitro- Untersuchung von Wechselwirkungen

Lesinurad wird vor allem durch CYP2C9 und mEH metabolisiert und zu einem kleineren Ausmaß durch CYP1A1, CYP2C19 und CYP3A. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von CYP2C8, aber nicht von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und mEH. Darüber hinaus ist Lesinurad ein in vitro Induktor von CYP2B6 und CYP3A via CAR/PXR. In vivo ist Lesinurad weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP2C9 und 2C8, aber ein schwacher bis moderater Induktor von CYP3A. CYP2B6 wurde in vivo nicht untersucht.

Lesinurad ist ein Substrat von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 und OCT1 bei klinisch relevanten Plasmakonzentra­tionen.

Jedoch wurde die in vivo Aktivität von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1 durch Lesinurad nicht beeinflusst. Lesinurad ist kein in vitro Inhibitor vom P-Glykoprotein, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 und MATE2-K.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörungen

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse klinischer Daten von Gichtpatienten, die bis zu 12 Monate lang behandelt wurden, erbrachte einen Anstieg der Lesinuradkonzen­tration um jeweils etwa 12 %, 31 % und 65 % bei Patienten mit leichter, mäßiger und starker Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Nach einer Einzeldosis Lesinurad bei Personen mit Nierenfunktion­sstörungen waren die Cmax und AUC von Lesinurad im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (eCrCL 60–89 ml/min) um jeweils 36^ynd 30 % höher (200 mg), bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (eCrCL 30–59ml/min) um 20 % und 73 % höher (200 mg) sowie 3 % und 50 % höher (400 mg) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (eCrCL <30 ml/min) um 13 % und 113 % höher (400 mg).

Leberfunktion­sstörungen

atienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder nsstörung war die Cmax von Lesinurad vergleichbar

Nach einer Einzeldosis von 400 mg Lesin mäßigerer (Child-Pugh-Klasse B) Leb sowie die AUC von Lesinurad um jeweils und 33 % höher als bei Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Langsame Verstoffwechsle

P2C9

Etwa die Hälfte einer oralen Dosis Lesinurad wird über den CYP2C9-Stoffwechsel ausgeschieden. Die Auswirkungen des CYP2C9-Genotyps auf die Pharmakokinetik von Lesinurad wurde bei 8 gesunden Probanden und 59 Gichtpatienten untersucht, die pro Tag zwischen 200 und 600 mg Lesinurad mit ohne Xanthin-Oxidase-Inhibitoren erhielten. Bei der 400-mg-Dosis wurde im

rsonen mit extensivem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 1/1 [N=41]) bei Personen

Vergleich z mit inteärem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 1/3 [N=4]) eine erhöhte Lesinuradexposition nachgeiesen (AUC-Erhöhung um etwa 22 %). Dies galt auch bei Personen mit schlechtem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 3/3 [N=1], AUC-Erhöhung um etwa 111 %). Die AUC-Erhöhung ging mit einer vermehrten Lesinurad-Ausscheidung über die Nieren einher. Die einzelnen Werte lagen jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Personen mit extensivem Metabolismus beobachtet wurde.

Bei Patienten, die aufgrund der Vorgeschichte oder Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten als langsame Verstoffwechsler für CYP2C9 bekannt sind oder ein solcher Verdacht besteht, sollte Zurampic mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere besondere Patientengruppen

Auf der Grundlage populationsbe­zogener pharmakokinetischer Analysen haben Alter, Geschlecht, Rasse und ethnische Abstammung keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Lesinurad. Basierend auf pharmakokinetische Simulationsmodelle wird für Patienten mit einer mäßigen Nierenfunktion­sstörung und reduzierter CYP2C9-Aktivität (bei gleichzeitiger Gabe von einem CYP2C9-Inhibitor oder Langsam-Metabolisierer von CYP2C9) eine erhöhte AUC von circa 200 % im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion und unbeeinträchtigter CYP2C9-Aktivität vorausgesagt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Crospovidon Typ A

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Triacetin

Indigocarmin (E 132)

Brillantblau FCF (E 133)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrungfür dieses arzne

ind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich

6.5 art und inhalt des behältnisses

< u

Transparente (PVC/PVDC/Alu­minium) Blisterpackungen mit 10 oder 14 (Kalenderpackung) Tabletten.

Packungsgrößen von 10, 28, 30, 98 in nicht-perforierten Blisterpackungen.

Packungsgröße 100 × 1 Filmtablette in perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Grünenthal GmbH

Zieglerstr. 6 52078 Aachen

Deutschland

Tel.: +49–241–569–0