Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Zynquista
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zynquista 200 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Tablette enthält 200 mg Sotagliflozin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette (Tablette).
Ovale, blaue Filmtablette mit dem Aufdruck „2456“ in schwarzer Tinte auf einer Seite (Tablettenlänge: 14,2 mm, Tablettenbreite: 8,7 mm).
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Zynquista wird zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ergänzend zu einer Insulintherapie bei Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes mellitus und einem Body-Mass-Index (BMI) > 27 kg/m2 angewendet, die trotz optimaler Insulintherapie keine adäquate Blutzuckereinstellung erreichen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung mit Zynquista sollte von einem in der Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg Sotagliflozin einmal täglich vor der ersten Mahlzeit des Tages. Wenn nach mindestens drei Monaten eine zusätzliche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle erforderlich ist, kann bei Patienten, die 200 mg Sotagliflozin vertragen, die Dosis auf 400 mg einmal täglich erhöht werden.
Vor Beginn der Behandlung mit Sotagliflozin 200 mg sowie vor einer Dosiserhöhung auf Sotagliflozin 400 mg:
– Es ist eine Bewertung der Risikofaktoren für eine diabetische Ketoazidose (DKA) durchzuführen und zu untersuchen, ob die Ketonspiegel im normalen Bereich liegen. Bei erhöhten Ketonwerten [Beta-Hydroxybutyrat(BHB)-Wert im Blut über 0,6 mmol/l oder für Ketonkörper im Urin ein Plus (+)] sollte die Behandlung mit Sotagliflozin nicht eingeleitet werden und keine Dosiserhöhung auf Sotagliflozin 400 mg erfolgen, bis die Ketonspiegel wieder normal sind (siehe Abschnitt 4.4).
– Es wird empfohlen, ein bis zwei Wochen vor Einleitung der Behandlung mit Sotagliflozin mehrmals die Ketonspiegel in Blut oder Urin zu bestimmen, so dass sich die Patienten damit vertraut machen können, wie ihr Verhalten und welche Umstände ihre Ketonspiegel beeinflussen.
– Die Patienten müssen in der Lage sein, mit den alltäglichen Anforderungen ihrer Krankheit umzugehen, einschließlich der Selbstkontrolle von Blutzucker und Ketonkörpern.
– Die Patienten sollen in einem speziellen Schulungsgespräch über das DKA-Risiko informiert werden, wie sie Risikofaktoren, Anzeichen oder Symptome einer DKA erkennen, wie und wann man Ketonwerte misst und welche Maßnahmen bei erhöhten Ketonwerten zu ergreifen sind (siehe Abschnitt 4.4).
– Bei Patienten mit Volumenmangel wird vor Einleitung der Behandlung mit Sotagliflozin empfohlen, diesen Zustand zu beheben (siehe Abschnitt 4.4).
Sotagliflozin darf nur zusätzlich zu einer Insulintherapie angewendet werden. Um bei der ersten Anwendung von Sotagliflozin eine Hypoglykämie zu vermeiden, kann das Bolusinsulin zur ersten Mahlzeit um 20 % reduziert werden.
Nachfolgende Bolusdosen sind auf Basis der Blutzuckerwerte individuell anzupassen. Eine Verringerung des Basalinsulins bei Einleitung der Behandlung mit Sotagliflozin wird nicht empfohlen. Erst im Anschluss ist das Basalinsulin auf Basis der Blutzuckerwerte anzupassen. Falls erforderlich, sollte die Insulindosis mit Bedacht reduziert werden, um Ketosen und DKA zu vermeiden.
Überwachung der Ketonspiegel während der Behandlung:
Während der ersten ein bis zwei Behandlungswochen mit Sotagliflozin sollten die Ketonwerte regelmäßig überwacht werden. Nach Behandlungsbeginn ist die Häufigkeit der KetonkörperMessungen (entweder im Blut oder im Urin) je nach Lebensweise und/oder Risikofaktoren des Patienten individuell anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Patienten sind darüber zu informieren, welche Maßnahmen bei erhöhten Ketonspiegeln zu ergreifen sind. Die empfohlenen Maßnahmen werden in Tabelle 1 aufgelistet. Die Messung des Blutketonspiegels ist der Messung im Urin vorzuziehen.
Tabelle 1: Maßnahmen, die bei erhöhten Ketonspiegeln zu ergreifen sind
| Klinisches Stadium | Ketone im Blut (Beta-Hydroxy-butyrat) | Ketone im Urin | Maßnahmen |
| Ketonämie oder Ketonurie | 0,6–1,5 mmol/l | In Spuren oder geringer Menge + | Möglicherweise muss der Patient einen zusätzlichen Bolus schnell wirkendes Insulin injizieren und Wasser trinken. Bei einem normalen oder niedrigen Blutzuckerspiegel sollten zusätzlich Kohlenhydrate eingenommen werden. Nach zwei Stunden sollte der Ketonspiegel erneut bestimmt werden. Der Blutzuckerspiegel ist regelmäßig zu kontrollieren, um Hyperglykämien oder Hypoglykämien zu vermeiden. Wenn der Ketonspiegel erhöht bleibt und Symptome vorhanden sind, sollte der Patient unverzüglich einen Arzt aufsuchen und die Behandlung mit Sotagliflozin abbrechen. |
| Klinisches Stadium | Ketone im Blut (Beta-Hydroxy-butyrat) | Ketone im Urin | Maßnahmen |
| Sich entwickelnde DKA | > 1,5–3,0 mmol/l | Moderat erhöht ++ | Der Patient sollte unverzüglich einen Arzt aufsuchen und die Behandlung mit Sotagliflozin abbrechen. Möglicherweise muss der Patient einen zusätzlichen Bolus schnell wirkendes Insulin injizieren und Wasser trinken. Bei einem normalen oder niedrigen Blutzuckerspiegel sollten zusätzlich Kohlenhydrate eingenommen werden. Nach zwei Stunden sollte der Ketonspiegel erneut bestimmt werden. Der Blutzuckerspiegel ist regelmäßig zu kontrollieren, um Hyperglykämien oder Hypoglykämien zu vermeiden. |
| Verdacht auf DKA | > 3,0 mmol/l | Stark bis sehr stark erhöht +++ / ++++ | Der Patient sollte unverzüglich eine Notaufnahme aufsuchen und die Behandlung mit Sotagliflozin abbrechen. Möglicherweise muss der Patient einen zusätzlichen Bolus schnell wirkendes Insulin injizieren und Wasser trinken. Bei einem normalen oder niedrigen Blutzuckerspiegel sollten zusätzlich Kohlenhydrate eingenommen werden. |
Vergessen einer Dosis
Wird eine Dosis vergessen, ist sie einzunehmen, sobald der Patient bemerkt, dass er eine Dosis vergessen hat. Es sollten nicht zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sind die Nierenfunktion sowie das erhöhte Risiko eines Volumenmangels zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Da bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter nur begrenzte therapeutische Erfahrungen vorliegen, wird die Einleitung einer Therapie mit Sotagliflozin in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung mit Sotagliflozin sowie anschließend in regelmäßigen Abständen zu überprüfen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 wird die Einleitung einer Behandlung mit Sotagliflozin nicht empfohlen, bei einer eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1,73 m2 sollte Sotagliflozin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion, terminaler Nierenerkrankung oder bei Dialyse-Patienten sollte Sotagliflozin nicht angewendet werden, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wird Sotagliflozin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sotagliflozin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen
Zynquista ist einmal täglich vor der ersten Mahlzeit des Tages einzunehmen.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Diabetische Ketoazidose
Natrium-Glucose-Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren sind bei Patienten mit erhöhtem DKA-Risiko mit Vorsicht anzuwenden. In klinischen Studien (zwei 52-wöchige, placebokontrollierte Studien) mit Sotagliflozin war die Inzidenz der diabetischen Ketoazidose (DKA) in der mit Sotagliflozin behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (siehe Abschnitt 4.8).
Vor Einleitung der Behandlung mit Sotagliflozin
Vor Einleitung der Behandlung mit Sotagliflozin sind die Patienten hinsichtlich ihres DKA-Risikos zu bewerten. Bei Patienten mit einem erhöhten DKA-Risiko ist die Behandlung mit Sotagliflozin nicht einzuleiten, wie z. B.:
– Patienten mit einem geringen Insulinbedarf.
– Patienten, die nicht die optimale Insulindosis erhalten oder in letzter Zeit eine mangelnde Therapietreue zeigten oder bei denen wiederkehrende Fehler bei der Insulindosierung aufgetreten sind und bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie eine ausreichende Insulindosierung einhalten.
– Patienten mit kürzlich oder wiederholt aufgetretener DKA (z. B. 1 Episode in den letzten 3 Monaten oder mehr als 1 Episode in den letzten 6 Monaten).
– Patienten mit einem erhöhten Insulinbedarf aufgrund einer akuten Erkrankung oder eines operativen Eingriffs.
– Patienten mit erhöhten Ketonspiegeln [BHB-Wert im Blut über 0,6 mmol/l oder für Ketonkörper im Urin ein Plus (+)]. Bei erhöhten Ketonwerten (BHB-Wert im Blut über 0,6 mmol/l) sollte die Behandlung mit Sotagliflozin nicht begonnen werden, bis die Ketonwerte normal sind (siehe Abschnitt 4.2)
– Patienten, die nicht fähig oder nicht gewillt sind, ihren Ketonspiegel zu überwachen.
– Patienten, die darauf bestehen, eine Kalorienrestriktion, Kohlenhydratrestriktion oder ketogene Diät einzuhalten oder Insulin chronisch unterdosieren (z. B. um einen lipolytischen Zustand aufrechtzuerhalten).
– Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum oder Drogenmissbrauch.
Patienten mit einer Insulin-Infusionspumpe haben ein erhöhtes DKA-Risiko und sollten erfahren sein in der Anwendung der Pumpe, mit gängigen Fehlerbehebungsstrategien bei Unterbrechung der Insulinzufuhr über die Pumpe (Probleme an der Einführstelle, verstopfte Schläuche, leeres Reservoir usw.) sowie mit der Gabe von zusätzlichen Insulininjektionen mit einen Pen oder einer Spritze, falls die Pumpe ausfällt. Die Patienten sollten drei bis vier Stunden nach einem Wechsel von Pumpenmaterial eine Messung ihrer Ketonspiegel in Erwägung ziehen. Pumpenanwender sollten, unabhängig von den Blutzuckerwerten, ihre Ketonspiegel auch bei jeder vermuteten Unterbrechung der Insulinzufuhr überprüfen. Bei einem unerklärbar hohen Blutzuckerspiegel sollte innerhalb von zwei Stunden Insulin injiziert und die Behandlung mit Sotagliflozin unterbrochen werden. Bei erhöhten Ketonwerten sind die Maßnahmen in Tabelle 1 zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.2).
Sotagliflozin sollte nur Patienten verschrieben werden:
– die Zugang zu Ketontests haben und denen bei erhöhten Ketonwerten in Blut oder Urin eine unmittelbare ärztliche Versorgung zur Verfügung steht.
– die in der Lage sind, ihre Ketonspiegel zu kontrollieren und wissen, wann eine Messung erfolgen sollte.
Stellen Sie dem Patienten bei der erstmaligen Verschreibung von Sotagliflozin in einem speziellen Beratungsgespräch den Leitfaden für Patienten und/oder Pflegepersonen und die Patientenkarte vor, die auch über den QR-Code oder die Webseite verfügbar sind. Die Patientenkarte ist auch in der Arzneimittelpackung enthalten.
Der Patient ist darüber zu informieren,
– wie die Risikofaktoren zu erkennen sind, die für eine Ketose und eine DKA prädisponieren können (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, kürzlich oder wiederholt aufgetretene DKA, versäumte oder zu geringe Insulindosen, reduzierte Kalorienaufnahme oder starke Dehydratation, intensive körperliche Betätigung, interkurrierende Erkrankungen, operative Eingriffe, Alkoholmissbrauch und, bei Patienten, die eine Insulin-Infusionspumpe verwenden, Unterbrechung der Insulininfusion),
– wie Anzeichen und Symptome einer DKA zu erkennen sind, wobei betont werden soll, dass eine DKA auch bei Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) auftreten kann.
– wann die Sotagliflozin-Therapie zu unterbrechen ist (siehe Abschnitt 4.2),
– welche Maßnahmen zu ergreifen sind, wenn ein Verdacht auf Ketose/DKA besteht.
Es wird empfohlen, ein bis zwei Wochen vor Einleitung der Behandlung mit Sotagliflozin mehrmals die Ketonspiegel in Blut oder Urin zu bestimmen, so dass sich die Patienten damit vertraut machen können, welche Verhaltensweisen/Umstände mit erhöhten Ketonspiegeln einhergehen und wie damit umzugehen ist.
Management des DKA-Risikos
Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss im Fall von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Abdominalschmerz, übermäßigem Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden.
Möglicherweise ähneln Nebenwirkungen, die bei Anwendung von Sotagliflozin auftreten können, den Symptome einer DKA. Patienten mit derartigen Symptomen müssen sofort auf eine Ketoazidose hin untersucht werden, indem die Ketonwerte im Urin oder Blut unabhängig vom Blutzuckerspiegel gemessen werden. DKA-Episoden, die unter der Behandlung mit Sotagliflozin auftreten, können atypisch sein, in dem Sinne, dass bei diesen Patienten der Blutzuckerspiegel während der DKA nicht so hoch ist wie erwartet. Dieses atypische Erscheinungsbild einer DKA (d. h. normale oder leicht erhöhte Blutzuckerwerte) kann die Diagnose und Behandlung verzögern.
Während der Behandlung mit Sotagliflozin
– Der Patient sollte weiterhin die optimale Insulindosierung erhalten.
– Falls zur Verhinderung von Hypoglykämien erforderlich, sollte die Insulindosis vorsichtig reduziert werden, um eine Ketose oder DKA zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).
– Ziehen Sie das Absetzen von Sotagliflozin in Erwägung, wenn während der Behandlung keine adäquate Insulinisierung erreicht werden kann.
Bei Patienten, die wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär aufgenommen werden, ist die Behandlung mit Sotagliflozin zu beenden.
Überwachung der Ketonspiegel während der Behandlung
Während der ersten ein bis zwei Behandlungswochen mit Sotagliflozin sollten die Ketonwerte regelmäßig überwacht werden. Im Anschluss daran ist die Häufigkeit der Ketonkörper-Messungen je nach Lebensweise und/oder Risikofaktoren des Patienten individuell anzupassen. Für alle Patienten wird jedoch empfohlen, bei einer Abweichung von der täglichen Routine, einschließlich reduzierter Aufnahme von Kohlenhydraten, interkurrierende Erkrankungen, Senkung der Insulin-Tagesdosis, körperliche Aktivität und Stress, Ketonkörper zu messen. Wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine DKA oder euglykämische DKA hindeuten, sind die Ketonwerte wiederholt zu bestimmen. Die Messung des Blutketonspiegels ist der Messung im Urin vorzuziehen.
Die Patienten müssen informiert werden, welche Maßnahmen bei erhöhten Ketonspiegeln zu ergreifen sind. Die empfohlenen Maßnahmen sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe Abschnitt 4.2).
Maßnahmen bei DKA
Bei Patienten mit Verdacht auf oder diagnostizierter DKA ist die Behandlung mit Sotagliflozin sofort abzubrechen.
Bei Anwendung von Sotagliflozin kann eine DKA bei niedrigen, normalen oder erhöhten Blutzuckerwerten auftreten. Eine DKA sollte gemäß Behandlungsstandard behandelt werden. Zusätzlich zu Hydratation und schnell wirkendem Insulin kann, je nach Blutzuckerspiegel, die Gabe von Kohlenhydraten erforderlich sein.
Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Sotagliflozin wird erst empfohlen, wenn die Ursache für die Ketoazidose erkannt und behoben wurde (z. B. Pumpenfehlfunktion, akute interkurrierende Erkrankung, übermäßige Reduzierung von Insulin).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Nach Einleitung der Behandlung mit Sotagliflozin können anormale Nierenfunktionswerte (erhöhtes Serumkreatinin und reduzierte eGFR) auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Hypovolämische Patienten können für diese Veränderungen anfälliger sein.
Die Behandlung mit Sotagliflozin sollte bei einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 nicht eingeleitet und bei einer eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1,73 m2 abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).
Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion, terminaler Nierenerkrankung oder bei Dialyse-Patienten sollte Sotagliflozin nicht angewendet werden, da die Anwendung bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Empfehlung zur Überwachung der Nierenfunktion:
– Vor Einleitung der Behandlung mit Sotagliflozin sowie anschließend in regelmäßigen Abständen, mindestens einmal im Jahr (siehe Abschnitt 4.2).
– Vor Einleitung der Behandlung mit Begleitmedikamenten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können und im Anschluss daran regelmäßig.
– Bei Patienten mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 wird eine häufigere Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen, mindestens zwei- bis viermal im Jahr.
Eingeschränkte Leberfunktion
Aus klinischen Studien liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einer mittelschweren und schweren Beeinträchtigung der Leberfunktion vor. Bei einer mittelschweren und schweren Beeinträchtigung der Leberfunktion wird die Anwendung von Sotagliflozin nicht empfohlen, da die Exposition gegenüber Sotagliflozin bei diesen Patienten erhöht ist (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Hypotonie/Volumenmangel
Basierend auf dem Wirkmechanismus der Natrium-Glucose-Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren in Form einer erhöhten Glucoseausscheidung über den Urin induziert Sotagliflozin eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen verringern und den Blutdruck senken kann (siehe
Abschnitt 4.8 und 5.1). Sotagliflozin kann eine intravaskuläre Volumenkontraktion verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, älteren Patienten, Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck und Patienten, die Diuretika anwenden, kann es nach Einleitung einer Behandlung mit Sotagliflozin zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Vor Einleitung der Behandlung mit Sotagliflozin sind die Patienten auf eine Volumenkontraktion zu untersuchen und gegebenenfalls ist der Volumenstatus zu korrigieren. Nach Einleitung der Behandlung sind die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen.
Liegen bei mit Sotagliflozin behandelten Patienten Erkrankungen vor, die zu einem Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale Erkrankungen), wird die sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Laboruntersuchungen einschließlich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Sotagliflozin ist zu erwägen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben wurde.
Genitale Pilzinfektionen
Im Einklang mit dem Mechanismus der SGLT2-Hemmung und der erhöhten Glucoseausscheidung über den Urin, wurde in klinischen Studien eine Erhöhung des Risikos für Pilzinfektionen im Genitalbereich berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden genitale Pilzinfektionen in der Krankengeschichte haben ein höheres Risiko, Pilzinfektionen im Genitalbereich zu entwickeln. Die Patienten sind entsprechend zu überwachen und zu behandeln.
Harnwegsinfektionen
Bei einer Behandlung von Pyelonephritis und Urosepsis ist ein vorübergehendes Absetzen von Sotagliflozin zu erwägen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten kann ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel bestehen (siehe Abschnitt 4.2).
Amputationen der unteren Extremitäten
Bei noch laufenden klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT2-Inhibitor wurde eine Zunahme der Fallzahlen für Amputationen der unteren Extremitäten (überwiegend der Zehen) beobachtet. Es ist unbekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt. Wie bei allen Diabetes-Patienten ist es wichtig, den Patienten zu einer routinemäßigen präventiven Fußpflege zu raten.
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
Nach Markteinführung wurden bei weiblichen und männlichen Patienten, die andere SGLT2-Inhibitoren einnahmen, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) gemeldet. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.
Die Patienten sind anzuweisen, sich bei Auftreten einer Kombination der Symptome Schmerzen, Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellung im Bereich der Genitalien oder des Perineums mit Fieber oder Unwohlsein an einen Arzt zu wenden. Beachten Sie, dass Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse einer nekrotisierenden Fasziitis vorausgehen können. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Sotagliflozin abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.
Laboruntersuchung von Urinproben
Aufgrund seines Wirkmechanismus fällt bei Patienten, die Sotagliflozin einnehmen, die Untersuchung auf Glucose im Urin positiv aus.
Interferenz mit Labortests
Interferenz mit dem 1,5-Anhydroglucitol(1,5-AG)-Assay
Die Überwachung des Blutzuckers mittels des 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da die Messungen von 1,5-AG zur Bestimmung des Blutzuckers bei Patienten, die SGLT2-hemmende Arzneimittel einnehmen, unzuverlässig sind. Zur Blutzuckerkontrolle sind alternative Methoden anzuwenden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Sotagliflozin
Die gleichzeitige Anwendung eines Mehrfachdosierungsschemas von Rifampicin, einem Induktor mehrerer UGT- und CYP-metabolisierender Enzyme, und einer Einzeldosis von 400 mg Sotagliflozin führte zu einer Senkung der AUC0-inf (60 %) und Cmax (40 %) von Sotagliflozin. Diese Senkung der Exposition gegenüber Sotagliflozin kann die Wirksamkeit verringern. Muss ein Enzyminduktor (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Ritonavir) gleichzeitig mit Sotagliflozin angewendet werden, sollte eine häufige Blutzuckerkontrolle in Betracht gezogen werden.
Interaktionsstudien mit gesunden Probanden zeigten für Metformin, Metoprolol, Midazolam, Rosuvastatin und oralen Kontrazeptiva keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Sotagliflozin.
Einfluss von Sotagliflozin auf andere Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sotagliflozin 400 mg gibt es einen Anstieg der AUC0-inf und Cmax von Digoxin (27 % bzw. 52 %) aufgrund der Hemmung von P-gp durch Sotagliflozin. Patienten, die Sotagliflozin gemeinsam mit Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden.
Bei gemeinsamer Gabe mit Sotagliflozin zeigte sich eine Zunahme der Gesamtexposition und Cmax von Rosuvastatin um das 1,2– bzw. 1,4-Fache, welche als nicht klinisch relevant betrachtet wird. Der Mechanismus, der diesen leichten Anstieg in der Exposition verursacht, ist nicht vollständig aufgeklärt, da Sotagliflozin und M19 (Sotagliflozin-3-O-Glucuronid) in vitro als BCRP-Inhibitoren charakterisiert sind und M19 zusätzlich als Inhibitor von OATP1B3 und OAT3. Rosuvastatin ist ein bekanntes OATP-, BCRP- und OAT3-Substrat. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Sotagliflozin mit anderen empfindlichen Substraten von OAT3, OATP und/oder BCRP interagiert (z. B. Fexofenadin, Paclitaxel, Bosentan, Methotrexat, Furosemid, Benzylpenicillin), was zu einem höheren Expositionsanstieg führen kann, als für Rosuvastatin beobachtet. Es sollte evaluiert werden, ob bei Anwendung dieser Substanzen eine zusätzliche Sicherheitsüberwachung erforderlich ist.
Basierend auf In-vitro -Daten kann eine Induktion von CYP2C9, CYP2B6 und CYP1A2 nicht ausgeschlossen werden. Substrate dieser Enzyme sollten auf eine verminderte Wirksamkeit überwacht werden.
Interaktionsstudien mit gesunden Probanden zeigten für Sotagliflozin keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, Metoprolol, Midazolam und oralen Kontrazeptiva.
Insulin
Insulin kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Sotagliflozin kann eine geringere Insulindosis erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sotagliflozin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Sotagliflozin plazentagängig ist.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität und Schwangerschaft (siehe Abschnitt 5.3). In einer Studie zur postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden pharmakologisch bedingte, reversible Veränderungen der Nieren beobachtet, wenn das Arzneimittel in einem Zeitraum gegeben wurde, der beim Menschen dem zweiten und dritten Trimenon entspricht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird die Behandlung mit Sotagliflozin während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Als Vorsichtsmaßnahme sollte bei einer bestätigten Schwangerschaft die Behandlung mit Sotagliflozin unterbrochen werden.
Stillzeit
Es liegen keine Daten dazu vor, ob Sotagliflozin beim Menschen in die Muttermilch übergeht.
Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Sotagliflozin in die Muttermilch übergeht.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Sotagliflozin soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Sotagliflozin auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Sotagliflozin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Patienten sollten jedoch vor dem Risiko einer Hypoglykämie gewarnt werden, da Sotagliflozin in Kombination mit Insulin angewendet wird.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Pilzinfektionen im Genitalbereich, diabetische Ketoazidose und Diarrhoe.
Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in den beiden beschriebenen 52-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studien identifiziert. Die unten aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Tabelle 2: Tabellarisc | |||
Systemorganklasse
Häufigkeit des Auftretens
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Genitale Pilzinfektionen bei Frauen ,a, 1
Genitale Pilzinfektionen bei
Männem ,b, 1
Infektionen der Harnwege*, 1
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Diabetische Ketoazidose*,1
Gefäßerkrankungen
Volumenmangel ,c, 1
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe, Flatulenz
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erhöhte Harnausscheidungd Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate vermindert1
Untersuchungen
Ketonkörper im Blut erhöht, Serumlipide erhöhte, Hämatokrit erhöhtf
Siehe Abschnitt 4.4
f Zusätzliche Informationen siehe Absätze unten.
a Gruppierung unerwünschter Ereignisse einschließlich, aber nicht beschränkt auf, vulvovaginale Pilzinfektion, Infektion der Vagina, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, Genitalinfektion, genitale Candidose, Pilzinfektion der Geschlechtsorgane, Vulvovaginitis, Pilzinfektion des Urogenitaltrakts.
b Gruppierung unerwünschter Ereignisse einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Balanoposthitis, Pilzinfektion der Geschlechtsorgane, Balanitis durch Candida, Epididymitis.
c Gruppierung unerwünschter Ereignisse einschließlich Dehydratation, Hypovolämie, Schwindel orthostatisch, Orthostasesyndrom, Hypotonie, Synkope und Präsynkope, wenn sie im Zusammenhang mit Volumenmangel berichtet wurden.
d Gruppierung unerwünschter Ereignisse einschließlich vermehrte Urinausscheidung, Polydipsie, Harndrang, Nykturie, Pollakisurie und Polyurie.
e Die mittlere prozentuale Änderung gegenüber Ausgangswert für Sotagliflozin 200 mg und 400 mg versus Placebo war HDL-C 3,3 % und 4,2 % versus 0,5 %, LDL-C 5,0 % und 6,1 % versus 3,3 %, Triglyzeride 5,7 % und 5,4 % versus 2,7 %.
f Der Anteil an Patienten, die das Kriterium Hämatokrit > 50 % erfüllten, war in den Gruppen mit Sotagliflozin 200 mg und 400 mg (6,7 % und 8,2 %) größer als in der Placebo-Gruppe (2,7 %).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Diabetische Ketoazidose
In placebokontrollierten klinischen Studien mit Sotagliflozin wurden Patienten angewiesen, bei Verdacht auf Symptome einer DKA ihren Ketonspiegel im Urin oder Blut zu kontrollieren und medizinischen Rat/Hilfe einzuholen, wenn der selbst gemessene Ketonwert im Blut > 0,6 mmol/l war. Bei den 52-Wochen-Daten war die Inzidenz einer DKA unter Sotagliflozin im Vergleich zu Placebo (0,2 %) dosisabhängig erhöht (2,9 % bei Sotagliflozin 200 mg bzw. 3,8 % bei 400 mg). Die expositionsbereinigte Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre lag für Sotagliflozin 200 mg bei 3,12 Studienteilnehmern, für Sotagliflozin 400 mg bei 4,19 Studienteilnehmern und für Placebo bei 0,21 Studienteilnehmern. Fünfzehn von 35 Fällen (43 %) hatten eine DKA mit Glucosewerten in einem Blutzuckerbereich zwischen 8 und 14 mmol/l. In einem breiteren Patientenpool, der alle Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus aus den Phase-2– und –3-Studien einschloss, lag die expositionsbereinigte Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre bei 3,07 für Sotagliflozin 200 mg, bei 5,29 für Sotagliflozin 400 mg und bei 0,76 für Placebo (siehe Abschnitt 4.4).
Volumenmangel
Sotagliflozin verursacht eine osmotische Diurese, was zu intravaskulärer Volumenkontraktion und zu Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem Volumenmangel führen kann. Auf den Volumenmangel zurückzuführende Nebenwirkungen (z. B. Hypovolämie, erniedrigter Blutdruck, erniedrigter systolischer Blutdruck, Dehydratation, Hypotonie, orthostatische Hypotonie und Synkope) wurden bei 2,7 % der mit Sotagliflozin 200 mg, 1,1 % der mit Sotagliflozin 400 mg und 1,0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Sotagliflozin kann bei Patienten, bei denen das Risiko einer Volumenkontraktion besteht, das Risiko einer Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Genitale Pilzinfektionen
Die Inzidenz von Genitalinfektionen bei Frauen (z. B. vulvovaginale Pilzinfektion, Infektion der Vagina, vulvovaginale Candidose und Vulvitis) war in der mit Sotagliflozin 200 mg und 400 mg behandelten Gruppe höher (15 % bzw. 17 %) als in der Placebo-Gruppe (4,7 %). Die meisten Ereignisse waren von leichter oder mittelschwerer Ausprägung, schwerwiegende Fälle wurden nicht berichtet. Zu einem Absetzen aufgrund von Pilzinfektionen im Genitalbereich kam es bei 1,2 % der mit Sotagliflozin 200 mg und bei 1,1 % der mit Sotagliflozin 400 mg behandelten Patienten sowie bei 0,8 % der Patienten, die Placebo erhielten.
Die Inzidenz von Genitalinfektionen bei Männern (z. B. Balanoposthitis, Pilzinfektion der Geschlechtsorgane) war unter Sotagliflozin 200 mg (3,0 %) und Sotagliflozin 400 mg (6,3 %) höher als unter Placebo (1,1 %). Alle Ereignisse waren von leichter oder mittelschwerer Ausprägung, schwerwiegende Fälle wurden nicht berichtet. Zu einem Absetzen aufgrund von Pilzinfektionen im Genitalbereich kam es bei 0 % der mit Sotagliflozin 200 mg und bei 0,4 % der mit Sotagliflozin 400 mg behandelten Patienten sowie bei 0,4 % der Patienten, die Placebo erhielten.
Infektionen der Harnwege
Die Gesamthäufigkeit der berichteten Harnwegsinfektionen lag bei 7,1 % für Sotagliflozin 200 mg und 5,5 % für Sotagliflozin 400 mg im Vergleich zu 6,1 % für Placebo. Die Inzidenz von Harnwegsinfektionen lag bei 12 %, 7,0 % und 11 % der weiblichen Patienten sowie bei 2,3 %, 4,0 % und 1,8 % der mit Sotagliflozin 200 mg, Sotagliflozin 400 mg bzw. Placebo behandelten männlichen Patienten. Alle Harnwegsinfektionen waren von leichter oder mittelschwerer Intensität, mit Ausnahme eines schweren Falls (männlicher Patient in der Gruppe mit Sotagliflozin 400 mg). Zwei Fälle (2 Fälle von Zystitis) waren schwerwiegend, beide traten bei männlichen Patienten in der mit Sotagliflozin 400 mg behandelten Gruppe auf.
Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate verringert und nierenassoziierte Ereignisse Sotagliflozin ging im Vergleich zu Placebo (-1,3 %) mit einer Abnahme der mittleren eGFR in Woche 4 (-4,0 % unter Sotagliflozin 200 mg und –4,3 % unter Sotagliflozin 400 mg) einher, die bei kontinuierlicher Behandlung im Allgemeinen reversibel war. Der mittlere Anstieg von Serumkreatinin in Woche 4 gegenüber dem Ausgangswert betrug 4,0 % unter Sotagliflozin 200 mg, 4,3 % unter Sotagliflozin 400 mg und 1,4 % unter Placebo. In Woche 24 und 52 betrug die Änderung von
Kreatinin gegenüber dem Ausgangswert 0,02 mg/dl oder weniger für Sotagliflozin 200 mg und Sotagliflozin 400 mg.
Die Inzidenz von nierenassoziierten Ereignissen war gering und in allen Gruppen vergleichbar (1,5 % unter Sotagliflozin 200 mg, 1,5 % unter Sotagliflozin 400 mg, 1,3 % unter Placebo).
Tabelle 3: Änderungen des Serumkreatinins und der eGFR gegenüber dem Ausgangswert in zwei
52-wöchigen placebokontrollierten Studien
| Placebo (n = 526) | Sotagliflozin 200 mg (n = 524) | Sotagliflozin 400 mg (n = 525) | ||
| Mittlerer Ausgangswert | n | 526 | 524 | 525 |
| Kreatinin (mg/dl) | 0,85 | 0,85 | 0,85 | |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | 90,2 | 89,3 | 89,1 | |
| Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 4 | n | 511 | 502 | 505 |
| Kreatinin (mg/dl) | 0,01 | 0,03 | 0,04 | |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | –1,15 | –3,57 | –3,81 | |
| Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 24 | n | 481 | 479 | 477 |
| Kreatinin (mg/dl) | 0,01 | 0,02 | 0,02 | |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | –1,06 | –1,79 | –1,66 | |
| Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert in Woche 52 | n | 374 | 392 | 380 |
| Kreatinin (mg/dl) | 0,01 | 0,02 | 0,01 | |
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | –0,70 | –2,14 | –0,57 | |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Mehrfachdosierungen von 800 mg einmal täglich wurden von gesunden Probanden gut vertragen.
Im Fall einer Überdosierung ist eine dem klinischen Status des Patienten entsprechende unterstützende Behandlung einzuleiten.
Die Entfernung von Sotagliflozin durch Hämodialyse wurde nicht untersucht.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Natrium-Glucose-Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren, ATC-Code: A10BK06
Wirkmechanismus
Sotagliflozin ist ein dualer Inhibitor von Natrium-Glucose-Cotransporter Typ 1 (SGLT1) und SGLT2.
Die lokale Hemmung des im Darm vorkommenden SGLT1, dem Haupttransporter bei der Glucoseresorption, verzögert und verringert die Glucoseresorption im proximalen Darmabschnitt, was eine Abschwächung und Verzögerung der postprandialen Hyperglykämie zur Folge hat. SGLT2 ist der Transporter, der maßgeblich für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Sotagliflozin die Rückresorption von gefilterter Glucose in den Nieren und senkt die renale Glucoseschwelle, wodurch die Ausscheidung von Glucose über den Urin erhöht wird.
Pharmakodynamische Wirkungen
Ausscheidung von Glucose über den Urin
In einer 12-wöchigen Dosisfindungsstudie erhöhte sich entsprechend einer SGLT2-Hemmung die placebokorrigierte Glucoseausscheidung über 24 Stunden mit dem Urin gegenüber dem Ausgangswert um 57,7 Gramm (p < 0,001) bzw. 70,5 Gramm (p < 0,001) bei Typ-1-Diabetes-Patienten, die 200 mg bzw. 400 mg Sotagliflozin einnahmen.
Postprandiale Glucosesenkung
In einer 12-wöchigen Dosisfindungsstudie verringerte sich entsprechend einer SGLT1-Hemmung der placebokorrigierte postprandiale Glucosewert (post prandial glucose , PPG) 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit gegenüber dem Ausgangswert um 1,52 mmol/l (p = 0,15) bzw. 2,73 mmol/l (p = 0,006) bei Patienten, die 200 mg bzw. 400 mg Sotagliflozin einnahmen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sotagliflozin bei Typ-1-Diabetes-Patienten, die auf ihre derzeitige Insulintherapie nicht adäquat ansprechen, wurde in drei doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In inTandem1 (Studie 1) und inTandem2 (Studie 2) wurde Sotagliflozin zusätzlich bei einer optimierten Insulintherapie angewendet, während in inTandem3 (Studie 3) Sotagliflozin zusätzlich zu einem beliebigen Insulinregime angewendet wurde bei Patienten, die ihren HbA1c-Zielwert nicht erreichten.
Studie 1 und Studie 2
Vor dem Hintergrund einer optimierten Insulintherapie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Sotagliflozin 200 mg oder 400 mg einmal täglich gegenüber Insulin allein in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studie 1 und 2) untersucht, an denen 1.575 Typ-1-Diabetes-Patienten mit einer Insulinpumpe oder täglich mehreren Insulininjektionen teilnahmen. Beide Studien dauerten 52 Wochen, wobei die primären sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte nach 24 Wochen erhoben wurden.
Über einen Zeitraum von 6 Wochen vor Randomisierung wurde die Insulindosis angepasst (optimiert), um folgende glykämische Zielwerte zu erreichen: selbstgemessener Nüchtern- oder präprandialer Blutzuckerwert 4,4–7,2 mmol/l und 2-Stunden-/postprandialer Blutzuckerwert < 10 mmol/l.
Anschließend wurde die optimierte Insulintherapie beibehalten und die Patienten wurden auf Sotagliflozin 200 mg, Sotagliflozin 400 mg oder Insulin allein randomisiert. Für die erste Mahlzeit an Tag 1 wurden die Patienten angewiesen, das für die Mahlzeit berechnete (oder übliche) Bolusinsulin um 30 % zu reduzieren. Während der Studie wurde die Insulinoptimierung fortgesetzt.
In Studie 1 wurden insgesamt 793 Patienten eingeschlossen. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46 Jahre, 8,1 % waren 65 Jahre oder älter. Die mittlere Diabetesdauer lag bei 24,4 Jahren, 60 % der Patienten nutzten eine Insulinpumpe und 40 % spritzten mehrmals täglich. In der Studie waren 48 % männlich, 92 % waren Weiße und 84 % der randomisierten Patienten schlossen die Studie ab. Die mittlere eGFR betrug 87 ml/min/1,73 m2 und 5,7 % der Patienten wiesen eine eGFR zwischen 45 und 60 ml/min/1,73 m2 auf. Der mittlere BMI lag bei 30 kg/m2 und 23 % der Patienten hatten einen systolischen Blutdruck > 130 mmHg. Zum Zeitpunkt des Screenings betrug der HbAlc-Wert bei mit Insulin allein behandelten Patienten 8,21 %, mit Insulin + Sotagliflozin 200 mg 8,26 % und mit Insulin + Sotagliflozin 400 mg 8,20 %.
In Studie 2 wurden insgesamt 782 Patienten eingeschlossen. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 41 Jahre, 4,2 % waren 65 Jahre oder älter. Die mittlere Diabetesdauer lag bei 18 Jahren, 26 % der Patienten nutzten eine Insulinpumpe und 74 % spritzen mehrfach täglich. In der Studie waren 52 % männlich, 96,2 % waren Weiße und 87 % der randomisierten Patienten schlossen die Studie ab. Die mittlere eGFR betrug 92 ml/min/1,73 m2 und 3,3 % wiesen eine eGFR zwischen 45 und 60 ml/min/1,73 m2 auf. Der mittlere BMI lag bei 28 kg/m2 und 32 % der Patienten hatten einen systolischen Blutdruck > 130 mmHg. Zum Zeitpunkt des Screenings lag der HbAlc-Wert bei mit Insulin allein behandelten Patienten bei 8,42 %, mit Insulin + Sotagliflozin 200 mg bei 8,35 % und mit Insulin + Sotagliflozin 400 mg bei 8,38 %.
In Woche 24 führte die Behandlung mit 200 mg oder 400 mg Sotagliflozin zu einer statistisch signifikanten Senkung des HbA1c-Werts (p-Wert < 0,001) im Vergleich zu Insulin allein. Die Behandlung mit Sotagliflozin führte im Vergleich zu Insulin allein außerdem zu einer Senkung des Körpergewichts und des Nüchternblutzuckers (siehe Tabelle 4).
Die wichtigsten Ergebnisse zu Insulindosierung, Behandlungszufriedenheit (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire ) und zur empfundenen Belastung (Diabetes Distress Screening Scale ) werden in Tabelle 4 präsentiert.
Tabelle 4: Studienergebnisse nach 24 Wochen mit Sotagliflozin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, die mit Insulin nicht ausreichend eingestellt waren (Studie 1 – Studie 2)
| Studie 1 | Studie 2 | |||||
| Insulin | Insulin + Sotagliflozin 200 mg | Insulin + Sotagliflozin 400 mg | Insulin | Insulin + Sotagliflozin 200 mg | Insulin + Sotagliflozin 400 mg | |
| n | 268 | 263 | 262 | 258 | 261 | 263 |
| HbAlc (%) | ||||||
| Mittlerer Ausgangswert (nach 6-wöchiger Insulinoptimierung) | 7,54 | 7,61 | 7,56 | 7,79 | 7,74 | 7,71 |
| Mittlerer Wert in Woche 24 | 7,50 | 7,17 | 7,08 | 7,79 | 7,36 | 7,35 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | –0,07 | –0,43 | –0,48 | –0,02 | –0,39 | –0,37 |
| Differenz zu Insulin allein, LeastSquares -Mittelwert [95 %-KI] | k. A. | –0,36* [-0,45, –0,27] | –0,41* [-0,50, –0,32] | k. A. | –0,37* [-0,48, –0,25] | –0,35* [-0,47, –0,24] |
| HbAlc < 7,0 % in Woche 24, n (%) | 61 (22,8) | 97 (36,9) | 123 (46,9) | 39 (15,1) | 87 (33,3) | 89 (33,8) |
| Körpergewicht (kg) | ||||||
| Mittlerer Ausgangswert | 87,30 | 86,96 | 86,50 | 81,08 | 81,93 | 81,97 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | 0,78 | –1,57 | –2,67 | 0,11 | –1,88 | –2,47 |
| Differenz zu Insulin allein, LeastSquares -Mittelwert, [95 %-KI] | k. A. | –2,35* [-2,85, –1,85] | –3,45* [-3,95, –2,94] | k. A. | –1,98* [-2,53, –1,44] | –2,58* [-3,12, –2,04] |
| Studie 1 | Studie 2 | |||||
| Insulin | Insulin + Sotagliflozin 200 mg | Insulin + Sotagliflozin 400 mg | Insulin | Insulin + Sotagliflozin 200 mg | Insulin + Sotagliflozin 400 mg | |
| Bolusinsulin-Dosis (Einheiten/Tag) | ||||||
| Mittlerer Ausgangswert | 31,72 | 30,27 | 30,75 | 32,08 | 31,12 | 31,89 |
| Änderung in % gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | 3,89 | –1,80 | –8,78 | –5,90 | –7,04 | –10,47 |
| Differenz in % zu Insulin allein, adjustierter Mittelwert [95 %-KU | k. A. | –5,701 [-12,82, 1,42] | –12,67* [-19,79, –5,55] | k. A. | –12,95* [-20,50, –5,38] | –16,37* [-23,90, –8,3] |
| Fragebogen zur Behandlungszufriedenheit ( Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire ) | ||||||
| Mittlerer Ausgangswert | 28,9 | 28,4 | 29,2 | 28,2 | 28,3 | 28,4 |
| Differenz gegenüber Placebo, LeastSquares -Mittelwert [95 %-KI] | k. A. | 2,5 [1,7, 3,3] | 2,5 [1,8, 3,3] | k. A. | 2,0 [1,3, 2,7] | 1,7 [1,0, 2,4] |
| Fragebogen zur diabetesbezogenen Belastung ( Diabetes Distress Screening Scale ) | ||||||
| Mittlerer Ausgangswert | 5,0 | 5,1 | 4,9 | 5,3 | 5,6 | 5,5 |
| Differenz gegenüber Placebo LeastSquares -Mittelwert [95 %-KI] | k. A. | –0,7* [-0,9, –0,4] | –0,8* [-1,0, –0,5] | k. A. | –0,3 [-0,6, –0,0] | –0,4 [-0,7, –0,2] |
| Basalinsulin-Dosis (Einheiten/Tag) | ||||||
| Mittlerer Ausgangswert | 35,06 | 34,84 | 33,39 | 29,76 | 29,18 | 29,50 |
| Änderung in % gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | 3,77 | –1,73 | –5,35 | 1,66 | –4,16 | –3,01 |
| Differenz in % zu Insulin allein, LeastSquares -Mittelwert [95 %-KI] | k. A. | –5,51* [-8,71, –2,30] | –9,12* [-12,32, –5,91] | k. A. | –5,82 [-10,04, –1,59] | –4,67 [-8,88, –0,47] |
| n: alle randomisierten und behandelten Patienten Least-Squares -Mittelwerte, Least-Squares -Mittelwertdifferenzen, 95 %-Konfidenzintervalle und p-Werte wurden für jede einzelne Studie unter Berücksichtigung fehlender Daten gegenüber Ausgangswert ermittelt. * p < 0,001 ' p 0,12 i p = 0,034 | ||||||
Zwischen den Subgruppen, darunter Alter, Geschlecht, Ethnie, geographische Region, BMI-Ausgangswert, Alter bei Diagnose, HbA1c-Ausgangswert, eGFR, Dauer der Erkrankung und Methode der Insulinapplikation, waren keine Unterschiede hinsichtlich HbA1c-Senkung festzustellen.
In Studie 1 und 2 lag der Anteil an Patienten, die die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen, bei 89,5 % der Patienten mit Insulin allein, 91,4 % der Patienten mit Sotagliflozin 200 mg und 90,7 % der Patienten mit Sotagliflozin 400 mg. Die entsprechenden Abschlussraten nach 52 Wochen betrugen 84,2 %, 86,6 % bzw. 85,3 %.
Wirksamkeit über 52 Wochen
Die HbA1c-Senkung betrug nach 24 Wochen –0,36 % mit Sotagliflozin 200 mg und –0,38 % mit Sotagliflozin 400 mg sowie nach 52 Wochen –0,23 % bzw. –0,32 %. Der Anteil an Patienten mit einem HbA1c < 7,0 % lag nach 24 Wochen bei 19,0 % mit Placebo, 35,1 % mit Sotagliflozin 200 mg und 40,4 % mit Sotagliflozin 400 mg sowie nach 52 Wochen bei 18,3 % mit Placebo, 28,6 % mit Sotagliflozin 200 mg und 31,6 % mit Sotagliflozin 400 mg.
Nach 52 Wochen hielten die Senkungen von Körpergewicht, mittlerer Tagesdosis Bolusinsulin und Nüchternblutzuckerspiegel im Vergleich zu Insulin allein an.
CGM-Substudie: Postprandiale Glucose (PPG) nach 2 Stunden und Zeit im Zielbereich (time in range)
An einer verblindeten Substudie zur kontinuierlichen Glucosemessung (CGM) nahmen 278 Patienten aus Studie 1 und Studie 2 teil (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Ergebnisse der CGM-Substudie in Woche 24 (gepoolte Daten, Studie 1 und Studie 2)
| Merkmal | Insulin | Insulin + Sotagliflozin 200 mg | Insulin + Sotagliflozin 400 mg |
| n | 93 | 89 | 96 |
| % Zeit im Zielbereich 3,9–10,0 mmol/l | |||
| Ausgangswert (nach 6-wöchiger Insulinoptimierung), Least-Squares -Mittelwert | 52,30 | 52,19 | 50,66 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | –1,26 | 4,09 | 10,45 |
| Differenz zu Insulin allein, Least-Squares -Mittelwert % (p-Wert) | k. A. | 5,35 (0,026) | 11,71 (< 0,001)1 |
| Postprandiale Glucose 2 Stunden nach einer Standardmahlzeit (mmol/l) | |||
| Ausgangswert (nach 6-wöchiger Insulinoptimierung), Mittelwert | 12,76 | 11,75 | 11,64 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | –0,44 | –2,37 | –2,71 |
| Differenz zu Insulin allein, Least-Squares -Mittelwert (p-Wert) | k. A. | –1,93 (0,004) | –2,27 (< 0,001) |
| 5,35 % längere Zeit im Blutzucker-Zielbereich, entspricht 1,3 Stunden 1 11,71 % längere Zeit im Blutzucker-Zielbereich, entspricht 2,8 Stunden | |||
Studie 3
InTandem3 (Studie 3) war eine 24-wöchige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sotagliflozin 400 mg einmal täglich zusätzlich zu dem bestehenden Insulinregime versus Insulin allein bei Typ-1-Diabetes-Patienten mit einem HbAlc-Wert von > 7,0 % bis < 11,0 % zum Zeitpunkt des Screenings.
Für die erste Mahlzeit an Tag 1 wurden die Patienten angewiesen, das für die Mahlzeit berechnete (oder übliche) Bolusinsulin um 30 % zu reduzieren.
Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 43 Jahre, 7,2 % waren 65 Jahre oder älter. Die mittlere Diabetesdauer lag bei 20 Jahren, 39 % der Patienten hatten eine Insulinpumpe und 61 % verwendeten bei ihrer Insulintherapie keine Pumpe.
In der Studie waren 50 % männlich, 88 % waren Weiße und 87 % der randomisierten Patienten schlossen die Studie ab.
Die mittlere eGFR betrug 92 ml/min/1,73 m2, 5 % wiesen eine eGFR zwischen 45 und
60 ml/min/1,73 m2 auf. Der mittlere BMI lag bei 28 kg/m2 und 29 % hatten einen systolischen Blutdruck > 130 mmHg.
In Woche 24 führte die Behandlung mit 400 mg Sotagliflozin vor der ersten Mahlzeit des Tages dazu, dass im Vergleich zu Insulin allein statistisch signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt (Anteil Patienten mit HbA1c-Wert < 7,0 % in Woche 24 ohne Auftreten einer schweren
Hypoglykämie oder einer DKA von der Randomisierung bis Woche 24) erreichten (28,6 % gegenüber 15,2 %) (p-Wert < 0,001), bei einer statistisch signifikanten Senkung des HbA1c-Mittelwerts (p-Wert < 0,001).
Im Vergleich zu Insulin allein, führte die Behandlung mit Sotagliflozin auch zu einer Senkung von Körpergewicht und Bolusinsulin-Dosis (siehe Tabelle 6). Im Vergleich zu Insulin allein, führte die Behandlung mit Sotagliflozin auch zu einer Senkung von Körpergewicht und systolischem Blutdruck (bei Patienten mit systolischem Blutdruck bei Studienbeginn > 130 mmHg) (siehe Tabelle 6). Die wichtigsten Ergebnisse hinsichtlich Insulindosierung werden in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie, in der Patienten, die den HbA1c-Zielwert nicht erreichten, Sotagliflozin zusätzlich zu einer Insulintherapie erhielten (Studie 3): _______________________________________________________________________________________
| Merkmal | Insulin | Insulin + Sotagliflozin 400 mg |
| n | 703 | 699 |
| HbAlc (%) | ||
| Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | 8,21 | 8,26 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert, Mittelwert | –0,33 | –0,79 |
| Differenz zu Insulin allein, LeastSquares -Mittelwert [95 %-KI] | k. A. | –0,46t [-0,54, –0,38] |
| HbAlc < 7,0 % in Woche 24, n (%) | 111 (15,8) | 207 (29,6) |
| Körpergewicht (kg) | ||
| Mittlerer Ausgangswert | 81,55 | 82,40 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | 0,77 | –2,21 |
| Differenz zu Insulin allein, LeastSquares -Mittelwert [95 %-KI] | k. A. | –2,98t [-3,31, –2,66] |
| Bolusinsulin | ||
| Mittlerer Ausgangswert in Einheiten | 28,72 | 27,34 |
| Änderung in % gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | 6,62 | –5,71 |
| Differenz in % zu Insulin allein, LeastSquares -Mittelwert | k. A. | –12,32* |
| Basalinsulin | ||
| Mittlerer Ausgangswert in Einheiten/Tag | 29,63 | 29,54 |
| Änderung in % gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | 6,76 | –3,11 |
| Differenz in % zu Insulin allein, LeastSquares -Mittelwert | k. A. | –9,88t |
| Systolischer Blutdruck bei Patienten mit Ausgangswert > 130 mmHg* | ||
| n | 203 | 203 |
| Mittlerer Ausgangswert in mmHg | 139,9 | 140,5 |
| Änderung gegenüber Ausgangswert, Least-Squares -Mittelwert | –5,7 | –9,2 |
| Differenz zu Insulin allein, adjustierter Mittelwert [95 %-KI] | k. A. | –3,5* [-5,7, –1,3] |
| * Systolischer Blutdruck wurde in Woche 16 bestimmt t p < 0,001 * p = 0,002 | ||
Hypoglykämie
Die Inzidenz schwerer Hypoglykämien und die Raten dokumentierter Hypoglykämien (insgesamt und nächtlich) waren in den 52-wöchigen Studien mit Sotagliflozin niedriger als mit Insulin allein (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Inzidenz schwerer Hypoglykämien und Raten dokumentierter (insgesamt und nächtlich) hypoglykämischer Ereignisse aus zwei 52-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien
| Insulin (n = 526) | Insulin + Sotagliflozin 200 mg (n = 524) | Insulin + Sotagliflozin 400 mg (n = 525) | |
| Inzidenz schwerer Hypoglykämien (%) | 7,4 | 5,7 | 4,4 |
| Senkung des Risikos für schwere Hypoglykämien im Vergleich zu Insulin allein (%) | — | 24a | 41b |
| Rate dokumentierter Hypoglykämien (Ereignisse pro Patientenjahr) bei Schwellenwerten von < 3,1 oder < 3,9 mmol/l | < 3,1 mmol/l: 19,0 < 3,9 mmol/l: 95,6 | < 3,1 mmol/l: 14,9 < 3,9 mmol/l: 81,3 | < 3,1 mmol/l: 15,0 < 3,9 mmol/l: 83,7 |
| Senkung des Risikos für dokumentierte Hypoglykämien im Vergleich zu Insulin allein bei einem Schwellenwert von < 3,1 mmol/l (%) | — | 21c | 18c |
| Rate nächtlicher* dokumentierter Hypoglykämien* (Ereignisse pro Patientenjahr) bei Schwellenwerten von < 3,1 oder < 3,9 mmol/l | < 3,1 mmol/l: 2,7 < 3,9 mmol/l: 12,2 | < 3,1 mmol/l: 2,3 < 3,9 mmol/l: 11,0 | < 3,1 mmol/l: 2,3 < 3,9 mmol/l: 11,1 |
| * Definiert als Ereignis im Zusammenhang mit einer Hypoglykämie, bei dem der Patient die Hilfe einer anderen Person benötigte, das Bewusstsein verlor oder einen Krampfanfall erlitt (unabhängig davon, ob ein niedriger Glucosewert biochemisch dokumentiert wurde). Jede aufgelistete schwere Hypoglykämie wurde positiv adjudiziert. * Definiert als dokumentierter selbstgemessener Blutzuckerwert oder Labor-Blutzuckerwert unter oder gleich dem Schwellenwert von 3,1 oder 3,9 mmol/l. * Definiert als Ereignis, das zwischen 00:00 und 05:59 Uhr auftrat. a p = 0,28 b p = 0,04 c p < 0,1 | |||
In Studie 3 lag die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie nach 24 Wochen bei 2,4 % unter Placebo und 3,0 % unter Sotagliflozin 400 mg. Die Rate hypoglykämischer Ereignisse nach 24 Wochen (Blutzucker < 3,1 mmol/l) wurde unter Sotagliflozin 400 mg im Vergleich zu Insulin allein um 22 % (p < 0,001) gesenkt.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In den 3 randomisierten klinischen Phase-3-Studien mit Typ-1-Diabetikern waren Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 ausgeschlossen, von den mit Sotagliflozin behandelten Patienten wiesen 79 eine eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 auf, 841 eine eGFR > 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2. Die HbAlc-Senkung bei Patienten mit einer eGFR > 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2 war vergleichbar mit der HbAlc-Senkung bei Patienten mit einer eGFR > 90 ml/min/1,73 m2. Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 wurde eine numerische HbA1c-Senkung beobachtet. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 und 60 ml/min/1,73 m2 wurden bei Behandlung mit Sotagliflozin im Vergleich zu Insulin allein insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit beobachtet.
Nüchternblutzucker
In einer vorab festgelegten Auswertung von Studie 1 und Studie 2 führte die Behandlung mit Sotagliflozin zusätzlich zu Insulin in Woche 24 zu einer Änderung des Least-Squares -Mittelwerts gegenüber dem Nüchternblutzucker-Ausgangswert von –0,56 mmol/l für Sotagliflozin 200 mg und –0,87 mmol/l für Sotagliflozin 400 mg im Vergleich zu Insulin allein (0,32 mmol/l).
In Studie 3 wurde mit Sotagliflozin 400 mg nach 24 Wochen eine signifikante Senkung des Nüchternblutzuckers von 0,79 mmol/l (p < 0,001) im Vergleich zu Insulin allein erreicht.
Blutdruck
In einer vorab festgelegten Auswertung von Studie 1 und Studie 2 führte die Behandlung mit Sotagliflozin zusätzlich zu Insulin in Woche 12 zu einer Verringerung des systolischen Blutdrucks (-0,6 mmHg für Placebo, –2,6 mmHg für Sotagliflozin 200 mg und –4,1 mmHg für Sotagliflozin 400 mg). Die Auswertung der Änderung des systolischen Blutdrucks bei Patienten mit einem Ausgangswert > 130 mmHg zeigte eine stärkere Senkung in Woche 12 (-5,4 mmHg für Placebo, –9,0 mmHg für Sotagliflozin 200 mg und –10,7 mmHg für Sotagliflozin 400 mg).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zynquista eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Diabetes mellitus Typ 1 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik (PK) von Sotagliflozin wurde sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Diabetes-Patienten untersucht. Zwischen den beiden Populationen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt.
Resorption
Die mediane tmax lag nach Einfachgabe von Dosen zwischen 400 und 2.000 mg bei 1,25 bis 3 Stunden. Nach Mehrfachdosierung (Dosen von 400 und 800 mg) betrug die mediane tmax 2,5 bis 4 Stunden.
Der Anteil des Wirkstoffs, der nach Gabe einer Einzeldosis [14C]-Sotagliflozin resorbiert wird, wurde auf Basis der im Urin sowie für die Metaboliten im Stuhl gemessenen Radioaktivität auf mindestens 71 % geschätzt.
Im Vergleich zum nüchternen Zustand erhöhte sich bei Einnahme von Sotagliflozin-Tabletten mit einem kalorienreichen Frühstück die Plasmaexposition gegenüber Sotagliflozin, gemessen an Cmax und AUC0-inf, um das 2,5– bzw. 1,5-Fache.
Verteilung
Sowohl Sotagliflozin als auch sein Hauptmetabolit im Menschen, 3-O-Glucuronid (M19), zeigten in vitro unabhängig von der Konzentration von Sotagliflozin und M19 eine hohe Bindung an humane Plasmaproteine (ungebundene Fraktion ungefähr 2 %). In klinischen Studien wurde die hohe Proteinbindung bestätigt und war unbeeinflusst von einer Einschränkung der Nieren- und Leberfunktion.
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Sotagliflozin nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sotagliflozin war mit einem Mittelwert von 9.392 l sehr groß.
Biotransformation
Bei gesunden Probanden zeigte sich nach der Gabe einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sotagliflozin, dass Sotagliflozin umfassend verstoffwechselt wurde, und zwar vorwiegend zu M19, das für 94 % der Radioaktivität im Plasma verantwortlich war.
Der Hauptstoffwechselweg von Sotagliflozin beim Menschen ist Glucuronidierung vorwiegend durch die Uridin-5'-diphospho-glucuronosyltransferase UGT1A9 und, in wesentlich geringerem Ausmaß durch UGT1A1 und UGT2B7 sowie Oxidation durch CYP3A4.
Nach Inkubation von Sotagliflozin mit UGT1A9 war M19 das vornehmlich beobachtete Konjugat. Es wurden keine Acylglucuronide von Sotagliflozin identifiziert.
In In-vitro -Studien zeigte Sotagliflozin keine hemmende Wirkung auf CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 und keine induzierende Wirkung auf CYP1A2, 2B6 oder 3A4.
Sotagliflozin und M19 verfügen über kein signifikantes Potenzial, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 zu hemmen.
M19 ist ein Induktor und Inhibitor von CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6.
Sotagliflozin zeigte in vitro hemmende Wirkungen auf P-Glykoprotein (P-gp) und das BrustkrebsResistenz-Protein (BCRP). M19 zeigte in vitro hemmende Wirkungen auf OATP1B1/B3 und MRP2.
Elimination/Ausscheidung
Nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sotagliflozin wurden 57 % der Radioaktivität im Urin und 37 % über den Stuhl ausgeschieden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Ausscheidung vor allem über die Nieren erfolgt.
Der im Urin vorherrschende Metabolit war M19, mit einem mittleren Anteil der applizierten radioaktiven Dosis von 33 %. In Stuhlproben war unverändertes [14C]-Sotagliflozin der dominanteste Peak, entsprechend einem mittleren Anteil von 23 % der applizierten radioaktiven Dosis. In gesunden Probanden reichte die mittlere scheinbare Gesamtkörper-Clearance (CL/F) von Sotagliflozin von 261 bis 374 l/Stunde. Die anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse, die überwiegend Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 einschloss, ermittelte CL/F betrug 239 l/Stunde. Die mittlere terminale t1/2 lag für Sotagliflozin im Bereich von 21 bis 35 Stunden und für M19 im Bereich von 19 bis 26 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Sotagliflozin schien im therapeutischen Dosierungsbereich von 200 mg bis 400 mg einmal täglich dosisproportional zu sein.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Exposition gegenüber Sotagliflozin wurde in einer entsprechenden Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [ClKr]: 60 bis unter 90 ml/min) und mittelschwerer (ClKr: 30 bis unter 60 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion sowie Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Bei den Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition gegenüber Sotagliflozin nach einer Einzeldosis von 400 mg ungefähr 1,7-mal höher bei Patienten mit einer leichten und bis zu 2,7-mal höher bei Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion.
Die scheinbare Clearance von Sotagliflozin nimmt mit schlechter werdender Nierenfunktion ab. Basierend auf Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und gesunden Probanden wurde mit Hilfe eines populationspharmakokinetischen Modells für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 2 (eGFR > 60 und < 90 ml/min/1,73 m2) und im Stadium 3a (eGFR > 45 und < 60 ml/min/1,73 m2) eine 1,5-fach höhere Expositionen gegenüber Sotagliflozin errechnet als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3b (eGFR > 30 und < 45 ml/min/1,73 m2) und im Stadium 4 (eGFR > 15 und < 30 ml/min/1,73 m2) war die Exposition gegenüber Sotagliflozin um das 1,95– bzw. 2,25-Fache im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion erhöht.
Eigeschränkte Leberfunktion
In einer Studie mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die AUC von Sotagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) nicht erhöht, während sie bei Patienten mit mittelschwer (Child-Pugh B) und schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) um das 3– bzw. 6-Fache erhöht war.
Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sotagliflozin.
Körpergewicht
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse sank die Exposition gegenüber Sotagliflozin bei höherem Körpergewicht. Daher kann es bei Patienten mit geringem Körpergewicht zu einer etwas erhöhten Exposition kommen, während bei Patienten mit hohem Gewicht die Exposition etwas vermindert werden kann. Die Unterschiede hinsichtlich der Exposition wurden jedoch nicht als klinisch relevant erachtet, weshalb keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Gewicht erforderlich ist.
Geschlecht und Ethnie
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten das Geschlecht sowie die ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sotagliflozin.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten vor.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg an follikulären Schilddrüsenkarzinomen bei Männchen beobachtet, die 75 mg/kg/Tag erhielten, was etwa dem 14-Fachen der für den Menschen empfohlenen maximalen (maximum recommended human dose , MRHD) und höchsten untersuchten Dosis entspricht. Eine Studie mit wiederholter Dosisgabe, in der mögliche Mechanismen untersucht wurden, die für die beobachtete erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenkarzinomen in der Kanzerogenitätsstudie an Ratten verantwortlich sind, kam zu dem
Schluss, dass die Zunahme mit einem Sotagliflozin-bedingten Anstieg von Thyrotropin (TSH) in Zusammenhang steht. In der Ratte wurde TSH als primäres Karzinogen angesehen, während Sotagliflozin als ein sekundäres Karzinogen fungierte. Die Veränderungen wurden als nicht relevant für den Menschen angesehen, da TSH beim Menschen nicht karzinogen wirkt.
Sotagliflozin war weder mutagen noch klastogen.
In einer Fertilitätsstudie an Ratten zeigte Sotagliflozin keine Wirkung auf die Reproduktionsfähigkeit, Fertilität und Lebensfähigkeit des Embryos/Fetus.
In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurden Veränderungen der Nieren beobachtet, wenn Sotagliflozin während einer Phase der Nierenentwicklung gegeben wurde, die beim Menschen dem späten zweiten und dem dritten Trimenon entspricht. Die Exposition entsprach ungefähr der 5-fachen (Männchen) bzw. 11-fachen (Weibchen) klinischen Exposition bei der MRHD (maximum recommended human dose ) und hatte eine reversible Dilatation der Nierentubuli zur Folge.
In embryofetalen Entwicklungsstudien bei Ratten und Kaninchen wurde Sotagliflozin in Dosen von bis zu 350 mg/kg bei Ratten und 200 mg/kg bei Kaninchen oral verabreicht. In der Studie an Ratten wurden bei einer Exposition, die dem 158-Fachen der humanen Exposition bei 400 mg/Tag entspricht, embryonale Letalität, Auswirkungen auf das Fetuswachstum sowie kardiovaskuläre und skelettale Fehlbildungen beobachtet. Die bei 350 mg/kg/Tag aufgetretenen schädlichen Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung waren mit einer maternalen Toxizität assoziiert (Verlust an Körpergewicht/geringere Zunahme des Körpergewichts sowie verringerte Nahrungsaufnahme an den Trächtigkeitstagen 6 bis 8). Bei der Ratte lag die Exposition ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed effect level , NOEL) das 40-Fache über der Exposition bei der für den Menschen empfohlenen maximalen Dosis (MRHD). Beim Kaninchen wurde bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag, was der bis zu 9-fachen Exposition bei der MRHD entspricht, keine Entwicklungstoxizität beobachtet.
In einer Studie zur prä-/postnatalen Entwicklung wurden bei Ratten keine Sotagliflozin-bedingten schädlichen Wirkungen bei trächtigen und säugenden Weibchen und der Entwicklung des Nachwuchses beobachtet.
In einer Studie zu möglichen Wirkungen von Sotagliflozin auf die Entwicklung juveniler Ratten wurde nach Gabe von oralen Dosen, die ungefähr dem bis zu 18– bzw. 31-Fachen der MRHD (400 mg/Tag) bei Männchen bzw. Weibchen entsprachen, keine Sotagliflozin-bedingte Toxizität beobachtet.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat
Talkum
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol)
Macrogol
Titandioxid (E 171)
Talkum
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)
Drucktinte:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid
Propylenglykol
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
30 Monate
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Undurchsichtige PVC/PCTFE/Aluminium-Blisterpackungen.
Packungsgrößen mit 10, 20, 30, 60, 90, 100, 180 Filmtabletten und eine Mehrfachpackung mit
200 Filmtabletten (2 Packungen mit je 100 Filmtabletten).
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
7. inhaber der zulassung
Guidehouse Germany GmbH
Albrechtstr. 10c
10117 Berlin
Deutschland
8. zulassungsnummer(n)
Zynquista 200 mg Filmtabletten:
EU/1/19/1363/001 10 Filmtabletten
EU/1/19/1363/002 20 Filmtabletten
EU/1/19/1363/003 30 Filmtabletten
EU/1/19/1363/004 60 Filmtabletten
EU/1/19/1363/005 90 Filmtabletten
EU/1/19/1363/006 100 Filmtabletten
EU/1/19/1363/007 180 Filmtabletten
EU/1/19/1363/008 200 (2 × 100) Filmtabletten (Mehrfachpackung)
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 26 April 2019