Abacavir/Lamivudin HEXAL 600 mg/300 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Abacavir/Lamivudin HEXAL 600 mg/300 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Abacavirhydrochlo­rid, entsprechend 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

1,4 mg Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110) pro Filmtablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Orangefarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette (20,6 mm x 9,1 mm), mit der Prägung „300“ auf einer Seite und „600“ auf der anderen Seite.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Abacavir/Lamivudin HEXAL ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationsthe­rapie zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, verschrieben werden.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg

Die empfohlene Dosis von Abacavir/Lamivudin HEXAL beträgt 1 Filmtablette 1-mal täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht unter 25 kg

Abacavir/Lamivudin HEXAL darf Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, nicht gegeben werden, da es eine fixe Kombination ist, deren Dosis nicht reduziert werden kann.

Abacavir/Lamivudin HEXAL ist eine fixe Kombinationsta­blette und darf nicht Patienten verschrieben werden, die eine Dosisanpassung benötigen. Für den Fall, dass ein Abbruch der Behandlung oder eine Dosisanpassung für einen der beiden Wirkstoffe erforderlich ist, stehen Monopräparate mit Abacavir oder Lamivudin zur Verfügung. In diesen Fällen sollte sich der Arzt in den jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel informieren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Daten von Patienten über 65 Jahre liegen derzeit nicht vor. Wegen altersbedingter Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.

Nierenfunktion­sstörung

Abacavir/Lamivudin HEXAL wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Lamivudin-Exposition ist jedoch bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Für Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher wird die Anwendung von Abacavir/Lamivudin nicht empfohlen, sofern dies nicht als notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 5–6) ist eine sorgfältige Überwachung und; sofern möglich, die Kontrolle der Abacavir-Plasmaspiegel erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abacavir/Lamivudin bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg ist nicht erwiesen. Derzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen

Abacavir/Lamivudin HEXAL kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Gelborange-S-Aluminiumsalz oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für Abacavir/Lamivudin relevanten Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise.

Überempfindlichke­itsreaktionen (siehe auch Abschnitt 4.8)

Abacavir ist mit dem Risiko für Überempfindlichke­itsreaktionen (Hypersensiti­vitätsreaktio­nen, HSR) assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Diese sind durch Fieber und/oder Hautausschlag,

verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbete­iligung hinweisen, charakterisiert. Von den unter Abacavir beobachteten Überempfindlichke­itsreaktionen waren manche lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden.

Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer Überempfindlichke­itsreaktion gegen Abacavir. Jedoch wurden Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Abacavir – mit geringerer Häufigkeit – auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.

Deshalb sollte immer Folgendes befolgt werden:

Klinische Beschreibung von Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Abacavir Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Abacavir wurden in klinischen Studien und durch Erfahrungen nach der Markteinführung gut untersucht. Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf (die Zeit bis zum Auftreten betrug im Median 11 Tage), allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten.

Fast alle Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Abacavir beinhalteten Fieber und/oder Hautausschlag. Andere Anzeichen und Symptome, die als Teil einer Abacavir-Überempfindlichke­itsreaktion beobachtet wurden, sind im Detail in Abschnitt 4.8 („Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“) beschrieben, einschließlich respiratorischer und gastrointestinaler Symptome. Es sollte beachtet werden, dass solche Symptome dazu führen können, dass eine Überempfindlichke­itsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostizier­t wird.

Die mit einer solchen Überempfindlichke­itsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach Absetzen von Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.

Selten haben Patienten, die Abacavir aus einem anderen Grund als einer Überempfindlichke­itsreaktion abgesetzt hatten, innerhalb von Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Therapie eine lebensbedrohliche Reaktion entwickelt (siehe Abschnitt 4.8 „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“). Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir muss bei diesen Patienten in einem Rahmen vorgenommen werden, in dem eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin und Abacavir ist nicht sicher.

Dreifach-Nukleosid-Therapie: Es liegen Berichte über eine hohe Rate virologischen Versagens und des Auftretens einer Resistenz in einem frühen Stadium vor, wenn Abacavir und Lamivudin mit Tenofovirdiso­proxilfumarat in Form einer 1-mal täglichen Gabe kombiniert wurden. Möglicherweise könnte das Risiko eines virologischen Versagens unter Abacavir/Lamivudin höher sein als mit anderen therapeutischen Optionen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abacavir/Lamivudin bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Lebererkrankungen wurden bisher nicht belegt. Abacavir/Lamivudin wird bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis, zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktion­sstörungen und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Sofern bei diesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörun­gen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensände­rungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (cART) kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der cART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (cART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Abacavir/Lamivudin oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung dieser mit HIV assoziierten Erkrankungen haben.

Auch wenn die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien mit Abacavir inkonsistente Ergebnisse zeigen, deuten mehrere Studien auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt) bei Patienten hin, die mit Abacavir behandelt werden. Deshalb sollten alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) minimiert werden, wenn Abacavir/Lamivudin HEXAL verschrieben wird.

Darüber hinaus sollten bei der Behandlung von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko alternative Behandlungsmöglichke­iten zu dem Abacavir-haltigen Behandlungsregime in Erwägung gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir/Lamivudin HEXAL erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6– bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Abacavir/Lamivudin HEXAL mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Abacavir/Lamivudin HEXAL erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden Gebrauchsinfor­mation indiziert. Da diese mit Abacavir/Lamivudin HEXAL nicht erreicht werden kann, sollte Abacavir/Lamivudin HEXAL abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.

Abacavir/Lamivudin HEXAL sollte nicht mit anderen Lamivudin-haltigen Arzneimitteln oder Emtricitabin-haltigen Arzneimitteln eingenommen werden.

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Gelborange-S-Aluminiumsalz, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Abacavir/Lamivudin HEXAL Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle für die einzelnen Arzneistoffe berichteten Wechselwirkungen auch für Abacavir/Lamivudin HEXAL relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir und Lamivudin gibt.

Abacavir wird durch UDP-Glucuronyltran­sferase (UGT)-Enzyme und die Alkoholdehydro­genase metabolisiert; die gleichzeitige Einnahme von Induktoren oder Inhibitoren der UGT-Enzyme oder von Substanzen, die durch die Alkoholdehydro­genase eliminiert werden, kann die Abacavir-Exposition verändern. Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durch Transporter für organische Kationen (OCTs) vermittelt;

gleichzeitige Einnahme von Lamivudin mit OCT-Inhibitoren kann die Lamivudin-Exposition erhöhen.

Abacavir und Lamivudin werden weder signifikant durch die Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch induzieren sie dieses Enzymsystem. Lamivudin hemmt keine Cytochrom-P450-Enzyme. Abacavir zeigt ein geringfügiges Potenzial durch CYP3A4 vermittelte Metabolisierung zu inhibieren und hemmt in vitro weder CYP2C9 noch CYP 2D6 Enzyme. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Abacavir potentiell zu einer Hemmung von Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) führen kann. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden, gering.

Abacavir/Lamivudin HEXAL sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Lamivudin enthalten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die in nachfolgender Liste aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung

AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve;

Cmax = maximal beobachtete Konzentration;

CL/F = scheinbare orale Clearance

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden.

Tierexperimentelle Studien mit Abacavir zeigten eine Toxizität auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, jedoch nicht bei Kaninchen. Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht

bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkstoffe von Abacavir/Lamivudin HEXAL können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Abacavir wirkte in einem Tiermodell karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Abacavir und Lamivudin die Plazenta passieren.

Erfahrungen an schwangeren Frauen, die mit Abacavir behandelt wurden, mit mehr als 800 Expositionen im ersten Trimester und mehr als 1.000 Expositionen im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Erfahrungen an schwangeren Frauen, die mit Lamivudin behandelt wurden, mit mehr als 1.000 Expositionen im ersten Trimester und mehr als 1.000 Expositionen im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf eine erhöhte Rate an Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Bisher liegen keine Daten für die Anwendung von Abacavir/Lamivudin bei Schwangeren vor; auf Grundlage der oben genannten Daten ist eine erhöhte Rate an Fehlbildungen durch Abacavir/Lamivudin beim Menschen jedoch unwahrscheinlich.

Bei Patientinnen, die mit Hepatitisviren koinfiziert sind und unter der Behandlung mit einem Lamivudin-haltigen Arzneimittel wie Abacavir/Lamivudin HEXAL schwanger werden, sollte die Möglichkeit der erneuten Manifestation der Hepatitis nach dem Absetzen von Lamivudin berücksichtigt werden.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Abacavir und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Abacavir geht auch beim Menschen in die Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Abacavir und Lamivudin vor, wenn sie Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht werden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Tierexperimentelle Studien haben weder für Abacavir noch für Lamivudin eine Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Abacavir/Lamivudin sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

4.8    nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die für Abacavir/Lamivudin berichtet wurden, stimmen mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Abacavir und Lamivudin nach Gabe als Monopräparate überein.

Bei vielen dieser Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob sie im Zusammenhang mit der Einnahme des Wirkstoffs oder einem anderen der zur Behandlung der HIV-Infektion angewendeten Arzneimittel stehen, oder ob sie eine Folge der Grunderkrankun­g sind.

Viele der in der Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Überempfindlichke­itsreaktion hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Abacavir oder Lamivudin stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Überempfindlichke­it gegen Abacavir

Die Anzeichen und Symptome dieser Überempfindlichke­itsreaktion sind unten aufgelistet. Diese wurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Symptome, die bei mindestens 10 % der Patienten mit einer Überempfindlichke­itsreaktion berichtet wurden, sind fett gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichke­itsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten auch Überempfindlichke­itsreaktionen ohne Hautausschlag oder Fieber auf. Zu den weiteren typischen Symptomen gehören gastrointestinale oder respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Lethargie oder allgemeines Unwohlsein.

Haut:_ Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder

Die mit einer solchen Überempfindlichke­itsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. In seltenen Fällen führten sie zum Tod.

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Überempfindlichke­itsreaktion gegen Abacavir führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Überempfindlichke­itsreaktion verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Ähnliche Reaktionen traten in seltenen Fällen nach Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir auch bei Patienten auf, die vor dem Absetzen der Abacavir-Therapie nur eines der typischen Symptome einer Überempfindlichke­itsreaktion (siehe oben) zeigten; und in sehr seltenen Fällen wurden sie auch nach Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten beschrieben, die vorher keine Symptome einer HSR gezeigt hatten (d. h. bei Patienten, bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie Abacavir vertragen).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Daten zur Sicherheit der 1-mal täglichen Dosierung bei Kindern und Jugendlichen stammen aus der klinischen Studie ARROW (COL105677), bei der 669 HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis ≤ 17 Jahren) Abacavir und Lamivudin entweder 1-mal oder 2-mal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Innerhalb dieser Population erhielten 104 HIV-1–

infizierte Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg Abacavir und Lamivudin 1-mal täglich als Abacavir/Lamivudin. Bei Kindern und Jugendlichen mit entweder 1mal oder 2-mal täglicher Einnahme wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen ermittelt.

Gelborange-S-Aluminiumsalz kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Nach einer akuten Überdosierung mit Abacavir oder Lamivudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer den im Abschnitt Nebenwirkungen beschriebenen festgestellt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie anzuwenden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine kontinuierliche Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen

ATC-Code: J05AR02

Sowohl Abacavir als auch Lamivudin zeigten in einigen Zelltypen, einschließlich transformierter T-Zell-Linien, aus Monozyten/Makrop­hagen stammenden Linien und Primärkulturen aktivierter peripherer Blut-Lymphozyten (PBLs) sowie Monozyten/Makrop­hagen, eine Inhibierung der Replikation von Laborstämmen und klinisch isolierten HI-Viren.

Die für eine halbmaximale Wirkung (EC50) oder eine 50%ige Hemmung (IC50) der Virusreplikation notwendige Wirkstoffkonzen­tration variierte je nach Virus- und Wirtszellentyp.

Die Schwankungsbreite der mittleren EC50-Werte für Abacavir bei HIV-1IIIB- und HIV-1HXB2-Laborstämmen betrug 1,4–5,8 μM. Die Schwankungsbreite der mittleren oder medianen EC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Laborstämmen betrug 0,007–2,3 μM. Die mittlere EC50 bei HIV-2 (LAV2 und EHO)-Laborstämmen lag im Bereich von 1,57–7,5 μM für Abacavir und von 0,16–0,51 μM für Lamivudin.

Die Schwankungsbreite der mittleren EC50-Werte von Abacavir gegen HIV-1-Gruppe-M-Subtypen (A-G) betrug 0,002–1,179 μM, gegen Gruppe-O-Subtypen 0,022–1,21 μM und gegen HIV-2-Isolate 0,024–0,49 μM. Bei peripheren mononukleären Blutzellen betrug die Schwankungsbreite der EC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Subtypen (A-G) 0,001–0,170 μM, bei Gruppe-O-Subtypen 0,0300,160 μM und bei HIV-2-Isolaten 0,002–0,120 μM.

Vor Behandlungsbeginn entnommene HIV-1-Proben von nicht vorbehandelten Patienten ohne eine Resistenz-assoziierte Aminosäure-Substitution wurden entweder mittels des automatisierten Virco-Antivirogram™-Testsystems (n = 92, Studie COL40263) oder des halbautomatisierten Monogram-Biosciences-PhenoSense™-Testsystems (n = 138, Studie ESS30009) untersucht. Dabei wurden mediane EC50-Werte von 0,912 μM (Schwankungsbreite 0,493–5,017 μM) bzw. 1,26 μM (Schwankungsbreite 0,72–1,91 μM) für Abacavir und mediane EC50-Werte von 0,429 μM (Schwankungsbreite 0,200–2,007 μM) bzw. 2,38 μM (Schwankungsbreite 1,37–3,68 μM) für Lamivudin gefunden.

Aus Analysen aus 3 Studien zur phänotypischen Empfindlichkeit klinischer Isolate von antiretroviral nicht-vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Gruppe-M-non-B-Subtypen wurde übereinstimmend berichtet, dass alle Viren vollständig auf Abacavir und Lamivudin empfindlich waren; eine Studie mit 104 Isolaten, die die Subtypen A und A1 (n = 26) , C (n = 1), D (n = 66), die zirkulierenden rekombinanten Formen (CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) und die komplexen Intersubtyp-Rekombinante_cpx (n = 1) einschloss, eine zweite Studie mit 18 Isolaten, die die Subtypen G (n = 14) und CRF_AG (n = 4) aus Nigeria einschloss, und eine dritte Studie mit sechs Isolaten (CRF_AG, n = 4; A, n = 1; und nicht bestimmt, n = 1) aus Abidjan (Elfenbeinküste).

HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und Subtypen C oder CRF_AC, n = 13) von 37 unbehandelten afrikanischen oder asiatischen Patienten waren gegenüber Abacavir (IC50-Änderungen < 2,5fach) und Lamivudin (IC50-Änderungen < 3,0fach) empfindlich mit Ausnahme von zwei CRF02_AG-Isolaten mit Änderungen > dem 2,9– bzw. 3,4fachen gegenüber Abacavir. Isolate der O-Gruppe von antiviral nicht-vorbehandelten Patienten, die auf Empfindlichkeit gegen Lamivudin getestet wurden, waren hochempfindlich.

Für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin konnte in Zellkultur eine antiretrovirale Aktivität gegen non-B-Subtypen und HIV-2-Isolate, äquivalent zu der gegen Isolate vom Subtyp B, gezeigt werden.

Resistenz in vivo

Gegen Abacavir resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro aus der Wildtyp-Zelllinie HIV-1 (HXB2) gezüchtet und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der RT-codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115) assoziiert. Die Selektion für die M184V-Mutation erfolgte zuerst und resultierte in einer 2fachen Erhöhung der IC50. Kontinuierliche Passagen mit ansteigenden Wirkstoffkonzen­trationen führten zur Selektion der Zweifach-RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V und der Dreifach-RT-Mutante 74V/115Y/184V.

Zwei Mutationen verleihen eine 7–8fache Änderung der Empfindlichkeit gegen Abacavir, dagegen sind Kombinationen aus drei Mutationen erforderlich, um eine mehr als 8fache Änderung in der Empfindlichkeit zu verleihen. Eine Passage mit einem Zidovudin-resistenten klinischen RTMC-Isolat führt ebenfalls zur Selektion der 184V-Mutation.

Die Resistenzentwic­klung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine M184I-Mutation oder häufiger die Aminosäurensequenz-Änderung M184V nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase. Die Passage von HIV-1 (HXB2) in Gegenwart ansteigender 3TC-Konzentrationen führte zu hochgradig (um das > 100– bis > 500fache) Lamivudin-resistenten Viren, und die M184I oder M184V-RT-Mutation wird rasch selektiert. Die IC50 für den Wildtyp HXB2 beträgt 0,24–0,6 μM, während die IC50 für die M184V-Mutation beherbergenden HXB2 > 100–500 μM beträgt.

Resistenz in vivo (nicht vorbehandelte Patienten)

Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf.

In den Zulassungsstudien zeigten Isolate von den meisten Patienten mit virologischem Versagen auf ein Abacavir-haltiges Schema entweder keine NRTI-bedingten Veränderungen im Vergleich zur Ausgangssituation (45 %) oder lediglich eine Selektion von M184V- oder M184I-Mutationen (45 %). Die Gesamt-Selektionshäu­figkeit für M184V- oder M184I-Mutationen war hoch (54 %), dagegen war die Selektion von L74V- (5 %), K65R- (1 %) und Y115F-Mutationen (1 %) weniger häufig (siehe Tabelle unten). Es wurde gefunden, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin im Rahmen einer Kombinationsthe­rapie mit Abacavir die Selektionshäu­figkeit von L74V- und K65R-Mutationen (mit Zidovudin 0/40, ohne Zidovudin 15/192, 8 %) verringert.

1 Combivir ist eine fixe Kombination aus Lamivudin und Zidovudin.

2 Beinhaltet 3 nicht-virologische Versager und 4 unbestätigte virologische Versager.

3 Zahl der Patienten mit ≥ 1 Thymidin-Analogon-Mutation (TAM).

TAM-Mutationen könnten selektiert werden, wenn Thymidinanaloga mit Abacavir assoziiert sind. In einer Meta-Analyse von 6 klinischen Studien wurden TAMs nicht durch Kombinationen, die Abacavir ohne Zidovudin enthielten, selektiert (0/127), wohl aber durch Kombinationen, die Abacavir und das Thymidinanalogon Zidovudin enthielten (22/86, 26 %).

Resistenz in vivo (vorbehandelte Patienten)

Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf und verleihen einen hohen Grad an Resistenz gegen Lamivudin. Aus In -vitro -Daten ist ein Trend erkennbar, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einem antiretroviralen Schema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben kann. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt, wodurch eine zuverlässige Schlussfolgerung erschwert wird. In jedem Fall sollte die Einleitung einer Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer Weiterführung der Lamivudin-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden.

Eine klinisch signifikante Reduktion der Empfindlichkeit auf Abacavir wurde an klinischen Isolaten von Patienten mit unkontrollierter Virusreplikation, die mit anderen Nukleosidinhi­bitoren vorbehandelt und gegen diese resistent waren, gezeigt.

In einer Meta-Analyse von 5 klinischen Studien mit 166 Patienten, in denen Abacavir zur Intensivierung der Therapie hinzugefügt wurde, hatten 123 (74 %) eine M184V/I-, 50 (30 %) eine T215Y/F-, 45 (27 %) eine M41L-, 30 (18 %) eine K70R- und 25 (15 %) eine D67N-Mutation. K65R-Mutationen traten nicht auf, L74V- und Y115F-Mutationen nur gelegentlich (≤ 3 %). Ein logistisches Regressionsmodell für den prädiktiven Wert des Genotyps (adjustierter Ausgangswert für die Plasma-HIV-1 RNA [vRNA], CD4±Zellzahl, Zahl und Dauer vorangegangener antiretroviraler Therapien) zeigte, dass die Anwesenheit von 3 oder mehr mit NRTI-Resistenz assoziierten Mutationen mit einem verringerten Ansprechen in Woche 4 (p = 0,015) oder 4 oder mehr Mutationen im Median in Woche 24 (p ≤ 0,012) verbunden war. Darüber hinaus bewirkt der 69-Insertionskomplex oder die Q151M-Mutation, üblicherweise in Kombination mit den Mutationen A62V, V75I, F77L und F116Y gefunden, einen hohen Grad an Resistenz gegen Abacavir.

Phänotypische Resistenz und Kreuzresistenz

Eine phänotypische Resistenz gegen Abacavir erfordert neben einer M184V- noch mindestens eine weitere Abacavir-bedingte Mutation, oder M184V mit mehreren TAMs. Eine phänotypische Kreuzresistenz mit anderen NRTIs allein mit einer M184V- oder M184I-Mutation tritt nur begrenzt auf. Zidovudin, Didanosin, Stavudin und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen derartige HIV-1-Varianten. Jedoch führt die Anwesenheit von M184V mit K65R zur Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Tenofovir, Didanosin und Lamivudin; auch führen M184V mit L74V zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Didanosin und Lamivudin. Die Anwesenheit von M184V mit Y115F führt zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Lamivudin.

Schnell verfügbare Algorithmen zur Interpretation der genotypischen Arzneimittelre­sistenz und kommerziell erhältliche Suszeptibilitätstes­ts haben zu klinischen Grenzwerten für ein vermindertes Ansprechen auf Abacavir und Lamivudin als getrennte Wirkstoffentitäten geführt, die die Empfindlichkeit, teilweise Empfindlichkeit oder Resistenz auf Basis entweder direkter Suszeptibilitätsmes­sungen oder durch Kalkulation der phänotypischen HIV-1-Resistenz mittels viralem Genotyp vorhersagen. Eine sachgemäße Anwendung von Abacavir und Lamivudin kann durch die derzeit empfohlenen Resistenzalgo­rithmen erzielt werden.

Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir oder Lamivudin und antiretroviralen Arzneimitteln anderer Klassen, z. B. Proteasehemmern oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern, ist unwahrscheinlich.

Die klinische Erfahrung mit der Kombination aus Abacavir und Lamivudin als 1-mal tägliches Behandlungsschema basiert hauptsächlich auf 4 Studien bei nicht-vorbehandelten Testpersonen -CNA30021, EPZ104057 (HEAT-Studie), ACTG5202 und CNA109586 (ASSERT-Studie) – sowie 2 Studien an vorbehandelten Testpersonen, CAL30001 und ESS30008.

Nicht vorbehandelte Patienten

Die Kombination aus Abacavir und Lamivudin als 1-mal tägliche Gabe wird durch eine 48wöchige multizentrische, doppelblinde kontrollierte Studie (CNA30021) an 770 mit HIV infizierten nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten gestützt. Diese waren vor allem asymptomatische, HIV-infizierte Patienten (CDC-Stadium A). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Abacavir (ABC) 600 mg 1-mal täglich oder 300 mg 2-mal täglich, in Kombination mit Lamivudin 300 mg 1-mal täglich und Efavirenz 600 mg 1-mal täglich. Die Ergebnisse sind nach Untergruppen in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Ergebnis der Wirksamkeitsanalyse in Woche 48 in der Studie CNA30021 nach Ausgangs-HIV-1-RNA- und CD4-Kategorien (ITTe, TLOVR, antiretroviral nicht-vorbehandelte Testpersonen)

Ein vergleichbares klinisches Ansprechen (Punktschätzer für den Behandlungsun­terschied: –1,7, 95 % KI –8,4; 4,9) wurde für beide Kombinationen beobachtet. Aus diesen Ergebnissen kann mit einer 95%igen Sicherheit geschlossen werden, dass der wahre Unterschied nicht größer als 8,4 % zu Gunsten der 2-mal täglichen Gabe ist. Dieser potenzielle Unterschied ist genügend klein, um eine umfassende Schlussfolgerung einer Nicht-Unterlegenheit von Abacavir 1-mal täglich gegenüber Abacavir 2-mal täglich zu ziehen.

Es war eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit an virologischem Versagen (Viruslast > 50 Kopien/ml) in den Behandlungsgruppen sowohl mit 1-mal täglicher als auch mit 2-mal täglicher Dosierung zu beobachten (10 % bzw. 8 %). Bei einer kleinen Fallzahl genotypischer Analysen gab es einen Trend in Richtung einer höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen in der Gruppe mit 1-mal täglicher im Vergleich zur Gruppe mit 2-mal täglicher Verabreichung von Abacavir. Wegen der begrenzten Daten aus dieser Studie kann keine abschließende Schlussfolgerung gezogen werden.

Es liegen widersprüchliche Daten aus einigen Vergleichsstudien mit Abacavir/Lamivudin vor, z. B. HEAT, ACTG5202 und ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-Studie) war eine randomisierte, doppelblinde, Plazebo-adjustierte, multizentrische Studie über 96 Wochen mit dem primären Ziel des Vergleichs der relativen Wirksamkeit von Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) und Tenofovir/Emtri­citabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg); diese wurden HIV-infizierten, nicht-vorbehandelten Erwachsenen jeweils 1-mal täglich in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) gegeben. Die Analyse des primären Wirksamkeitspa­rameters in Woche 48 sowie nach Weiterführung der Studie in Woche 96 belegte die Nichtunterlegenheit von Abacavir/Lamivudin. Die Ergebnisse sind unten zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen anhand einer Plasma-HIV-1-RNA-Konzentration von

< 50 Kopien/ml

ITT-Population (exponiert), M = F (Fehlen = Versagen) Umstellung eingeschlossen

Für beide Behandlungsschemata wurde ein vergleichbares virologisches Ansprechen beobachtet (Punktschätzer für den Unterschied in den Behandlungsgruppen in Woche 48: 0,39 %; 95 % KI: –6,63; 7,40).

Die Studie ACTG5202 war eine multizentrische, randomisierte Vergleichsstudie mit doppelt verblindetem Emtricitabin/Te­nofovir oder Abacavir/Lamivudin bei nicht-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, kombiniert mit unverblindetem Efavirenz oder Atazanavir/Ri­tonavir. Die Patienten wurden während des Screenings nach den Plasma-HIV-1-RNA-Ausgangswerten von < 100.000 Kopien/ml und ≥ 100.000 Kopien/ml stratifiziert.

Eine Zwischenanalyse der Studie ACTG5202 ließ erkennen, dass Abacavir/Lamivudin bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast ≥ 100.000 Kopien/ml mit einem statistisch signifikant höheren Risiko für ein virologisches Versagen (definiert als Viruslast > 1.000 Kopien/ml in Woche 16 oder danach und vor Woche 24, oder HIV-1-RNA-Werte > 200 Kopien/ml in Woche 24 oder danach) verbunden war im Vergleich zu Emtricitabin/Te­nofovir (geschätzte Hazard-Ratio: 2,33; 95 % KI: 1,46; 3,72, p = 0,0003). Der Ausschuss zur Überwachung der Sicherheitsdaten (DSMB) empfahl, eine Änderung des Behandlungsma­nagements aller Patienten im Stratum mit hoher Viruslast wegen der beobachteten Unterschiede in der Wirksamkeit in Betracht zu ziehen. Die Patienten im Stratum mit niedriger Ausgangsviruslast verblieben weiterhin verblindet in der Studie.

Die Analyse der Daten der Patienten im Stratum mit niedriger Viruslast zeigte keine nachweisbaren Unterschiede zwischen ABC/3TC und TDF/FTC bezüglich des Anteils der Patienten ohne virologisches Versagen in Woche 96.

Die Ergebnisse sind nachstehend dargestellt:

– 88,3 % unter ABC/3TC gegenüber 90,3 % unter TDF/FTC bei Einnahme mit

Atazanavir/Ri­tonavir als drittem Kombinationspar­tner, Behandlungsun­terschied –2,0 % (95 % KI –7,5 %; 3,4 %)

– 87,4 % unter ABC/3TC gegenüber 89,2 % unter TDF/FTC bei Einnahme mit Efavirenz als

drittem Kombinationspar­tner, Behandlungsun­terschied –1,8 % (95 % KI –7,5 %; 3,9 %).

Die Studie CNA109586 (ASSERT) war eine multizentrische, offene, randomisierte Studie mit Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) gegen Tenofovir/Emtri­citabin (TDC/FTC, 300 mg/200 mg); diese wurden nicht antiretroviral vorbehandelten, HLA-B*5701-negativen HIV-1-infizierten Erwachsenen jeweils 1-mal täglich zusammen mit Efavirenz (EFV, 600 mg) gegeben. Die virologischen Ergebnisse sind in der Tabelle unten zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen in der Woche 48 – ITT-Population (exponiert) < 50 Kopien/ml TLOVR

In Woche 48 wurde eine niedrigere Rate virologischen Ansprechens für ABC/3TC im Vergleich zu TDF/FTC beobachtet (Punktschätzer für den Unterschied in den Behandlungsgruppen: 11,6 %, 95 % KI: –2,2; 21,1).

Vorbehandelte Patienten

Daten aus 2 Studien, CAL30001 und ESS30008, zeigten, dass Abacavir/Lamivudin 1-mal täglich eine vergleichbare virologische Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten aufweist wie Abacavir 300 mg 2-mal täglich plus Lamivudin 300 mg 1-mal täglich oder 150 mg 2-mal täglich.

In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen randomisiert entweder Abacavir/Lamivudin 1-mal täglich oder Abacavir 300 mg 2-mal täglich plus Lamivudin 300 mg 1-mal täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Eine vergleichbare HIV-1-RNA-Reduktion, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswertes, wurde beobachtet und zeigte, dass die Abacavir/Lamivudin-Gruppe der Gruppe mit Abacavir plus Lamivudin 2-mal täglich nicht unterlegen war (AAUCMB, –1,65 log10 Kopien/ml vs. –1,83 log10 Kopien/ml, 95 % KI –0,13; 0,38). Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (50 % vs. 47 %) und < 400 Kopien/ml (54 % vs. 57 %) in Woche 48 war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mäßig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich der Ausgangsviruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Studie ESS30008 erhielten über 48 Wochen 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch durch ein Erstbehandlun­gsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2-mal täglich in Kombination mit einem Proteasehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert entweder das gleiche Behandlungsschema weiter oder wurden auf Abacavir/Lamivudin plus einem Proteasehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt.

Die Ergebnisse in Woche 48 zeigen, dass, auf Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (90 % bzw. 85 %, 95 % KI –2,7; 13,5), die Abacavir/Lamivudin-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.

Eine genotypische Sensitivitätsskala (GSS) für die Abacavir/Lamivudin-Kombination wurde vom Zulassungsinhaber nicht ermittelt. Der Anteil an vorbehandelten Patienten in der CAL30001-Studie mit HIV-RNA < 50 Kopien/ml unter einer optimierten Basistherapie (OBT) in Woche 48 ist anhand der genotypischen Sensitivitätsskala tabellarisch dargestellt. Die Auswirkung der MajorMutationen (wie von IAS-USA definiert) auf die Wirksamkeit von Abacavir oder Lamivudin sowie die Auswirkung der Anzahl der bereits bei Therapiebeginn (baseline) vorliegenden, zu einer Mehrfach-Resistenz gegen NRTIs führenden, Mutationen wurde ebenfalls untersucht. Die GSS wurde mit Hilfe des Monogram-Testsystems ermittelt, in dem basierend auf der Anzahl an Wirkstoffen im Dosierungsschema empfindlichen Viren die Werte 1–4 zugeordnet werden, wogegen Viren mit reduzierter Empfindlichkeit der Wert 0 zugeordnet wird. Nicht für alle Patienten wurden genotypische Sensitivitätsgrade vor Behandlungsbeginn bestimmt. In der Studie CAL30001 waren die Anteile der Patienten mit GSS-Werten von < 2 oder ≥ 2 im Arm mit 1-mal täglicher Gabe von Abacavir und im Arm mit 2-mal täglicher Gabe ähnlich. Auch der Anteil von erfolgreich supprimierten Patienten mit < 50 Kopien/ml in Woche 48 war für die beiden Arme ähnlich.

Anzahl Patienten in der Studie CAL30001 mit < 50 Kopien/ml in Woche 48 anhand der genotypischen Sensitivitätsskala der OBT und der Anzahl der Ausgangs-Mutationen

1 IAS-USA-definierte Major-Mutationen auf Abacavir oder Lamivudin und mit Multi-NRTI-

Resistenz assoziierten Mutationen

Für die Studien CNA109586 (ASSERT) und CNA30021 bei nicht-vorbehandelten Patienten wurden nur für einen Teil der Patienten sowohl während der Studie als auch vor Studienbeginn, sowie für Patienten, welche die Kriterien für virologisches Versagen erfüllten, genotypische Daten erhoben. Die für die Studie CNA30021 verfügbaren Daten sind unten tabellarisch dargestellt; diese müssen jedoch mit Vorsicht interpretiert werden. Mittels des ANRS-2009-HIV-1-genotypischen-Wirkstoff-Resistenz-Algorithmus wurde für jeden viralen Genotyp der Patienten ein Wert für die Wirkstoff-Sensitivität festgelegt. Jeder Wirkstoff im Behandlungsschema, gegen den Empfindlichkeit gezeigt wurde, erhielt einen Wert 1, wogegen den Wirkstoffen, für die der ANRS-Algorithmus eine Resistenz vorhergesagt hatte, der Wert 0 zugeordnet wurde.

Anzahl Patienten in der Studie CNA30021 mit < 50 Kopien/ml in Woche 48 anhand der genotypischen Sensitivitätsskala der OBT und der Anzahl der Ausgangs-Mutationen

1 IAS-USA-definierte (Dezember 2009) Major-Mutationen auf Abacavir oder Lamivudin

Ein Vergleich von Dosierschemata, unter anderem mit 1-mal täglicher bzw. 2-mal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, wurde innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen durchgeführt. 1.206 Kinder und Jugendliche im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der klinischen Studie ARROW (COL105677) teil und erhielten eine Dosierung nach Gewichtsbereich gemäß der Dosierungsempfeh­lungen in den Behandlungsle­itlinien der Weltgesundheit­sorganisation („Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children “, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit 2-mal täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten

randomisiert, mindestens weitere 96 Wochen entweder mit der 2-mal täglichen Dosierung fortzufahren oder auf eine 1-mal tägliche Dosierung von Abacavir und Lamivudin umzustellen. Innerhalb dieser Population erhielten 104 Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin 1-mal täglich als Abacavir/Lamivudin. Die Dauer der Exposition lag im Median bei 596 Tagen.

Bei den 669 in dieser Studie randomisierten Patienten (im Alter von 12 Monaten bis ≤ 17 Jahren) wurde für die Gruppe mit der 1-mal täglichen Dosierung von Abacavir/Lamivudin gezeigt, dass die Ergebnisse bezüglich der vorab festgelegten Nichtunterlegen­heitsgrenze von –12 % denen der Gruppe mit der 2-mal täglichen Dosierung nicht unterlegen waren. Dies gilt für den primären Endpunkt von < 80 Kopien/ml zu Woche 48 sowie zu Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und für alle anderen getesteten Grenzwerte (< 200 Kopien/ml, < 400 Kopien/ml, < 1.000 Kopien/ml), die alle gut in diese Nichtunterlegen­heitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen 1-mal versus 2-mal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine NichtUnterlegenheit unabhängig von der Analysemethode.

Innerhalb der Gruppe der 104 Patienten, die Abacavir/Lamivudin erhielten, einschließlich derer mit einem Körpergewicht zwischen 25 kg und 40 kg, war die Virussuppression vergleichbar.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) bioäquivalent zur gemeinsamen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer 3-armigen Crossover-Bioverfügbarke­itsstudie an gesunden Probanden (n = 30) nach 1-maliger Dosierung gezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2-mal 300 mg Abacavir-Tabletten plus 2-mal 150 mg Lamivudin-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixe Kombination nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied im Ausmaß der Resorption, gemessen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) jedes Bestandteils, zu beobachten. Es wurde kein klinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixen Kombination auf nüchternen oder vollen Magen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter unten beschrieben.

Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem MagenDarm-Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt etwa 83 % bzw. 80–85 %. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunden für Lamivudin. Nach 1-maliger Verabreichung von 600 mg Abacavir betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationsko­effizient) 4,26 μg/ml (28 %) und der mittlere AUC∞-Wert 11,95 μg.h/ml (21 %). Nach oraler Mehrfachgabe von 300 mg Lamivudin 1-mal täglich über 7 Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationsko­effizient) 2,04 μg/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere AUC24-Wert (Variationsko­effizient) 8,87 μg.h/ml (21 %).

Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt. In-vitro- Studien zur Plasmaprotein­bindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mäßig (~49 %) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Plasmaprotein­bindung in vitro auf (< 36 %). Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichke­it von

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaprotein­bindung hin.

Die Daten zeigen, dass Abacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Zerebrospinal­flüssigkeit nachweisbar sind. Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Zerebrospinal­flüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44 % liegt. Die beobachteten Spitzenkonzen­trationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 μg/ml bzw. 0,26 μM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg 2-mal täglich verabreicht wurde. 2–4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis (mean ratio) der Lamivudin-Konzentration in der Zerebrospinal­flüssigkeit zu der im Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen

Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydro­genase und Glucuronidierung zur Bildung der 5’-Carboxysäure und des 5’-Glucuronids, auf die ungefähr 66 % der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5–10 %) gering.

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir 2-mal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschließender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Die beobachtete Eliminationshal­bwertszeit für Lamivudin beträgt 18–19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktion­sstörung zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Abacavir/Lamivudin HEXAL wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen, da die notwendige Dosierungsanpassung nicht vorgenommen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, die Abacavir 300 mg 2-mal täglich erhalten hatten, betrug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Beginn des 24-Stunden-Messzeitraums die intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir 2,6 Stunden in der gleichen Studie. In einer Crossover-Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten waren die intrazellulären Carbovir-TP-Spiegel unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1-mal täglich höher (AUC24,ss + 32 %; Cmax24,ss + 99 % und Ctrough + 18 %) im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2-mal täglich. Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin 1-mal täglich erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP und die Lamivudin-Halbwertszeit im Plasma ähnlich (16–19 Stunden beziehungsweise 18–19 Stunden). In einer Crossover-Studie mit 60 gesunden Freiwilligen waren unter dem Dosisschema von 300 mg Lamivudin 1-mal täglich die pharmakokinetischen Parameter für intrazelluläres Lamivudin-TP ähnlich (AUC24,ss und Cmax24,ss) oder niedriger (Ctrough – 24 %) im Vergleich zum Dosisschema von 150 mg Lamivudin 2-mal

täglich. Insgesamt stützen diese Daten die Anwendung von 300 mg Lamivudin und 600 mg Abacavir 1-mal täglich zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Zusätzlich wurden die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination, 1-mal täglich gegeben, in einer Zulassungsstudie belegt (CNA30021 – siehe „Klinische Erfahrung“).

Leberfunktion­sstörung

Pharmakokinetische Daten wurden für Abacavir und Lamivudin separat erhoben.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Score 5–6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten; der mediane AUC-Wert (Bereich) lag bei 24,1 (10,4–54,8) µg·h/ml. Die Ergebnisse zeigten im Mittel (90 % KI) einen 1,89fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshal­bwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, eine bestimmte Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung zu geben.

Daten von Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktion­sstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Aufgrund der Daten, die für Abacavir erhoben wurden, wird Abacavir/Lamivudin bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen.

Nierenfunktion­sstörung

Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen arzneilich wirksamen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor. Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentra­tionen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind.

Abacavir/Lamivudin HEXAL wird für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen, da die notwendige Dosierungsanpassung nicht vorgenommen werden kann.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Kinder

Abacavir wird bei Kindern schnell und gut aus oralen Darreichungsformen resorbiert. Pädiatrische Pharmakokinetik­studien zeigten, dass eine 1-mal tägliche Dosierung und eine 2-mal tägliche Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis sowohl für die Lösung zum Einnehmen als auch für Tabletten zu äquivalenten AUC24-Werten führen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin (ca. 58–66 %) war bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren geringer und variabler. Pädiatrische Pharmakokinetik­studien mit Tabletten zeigten jedoch, dass eine 1-mal tägliche Dosierung und eine 2-mal tägliche Dosierung mit gleicher Tagesgesamtdosis zu äquivalenten AUC24-Werten führen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo -Mikronukleus-Tests bei Ratten liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.

Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen. Sie hemmen aber, genau wie andere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro -Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Die Ergebnisse eines In-vivo -Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.

Lamivudin zeigte in In-vivo -Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentra­tionen erreicht wurden, die um den Faktor 40–50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentra­tionen, keine genotoxische Aktivität. Abacavir weist sowohl in vitro als auch in vivo in hohen Konzentrationen ein niedriges Potenzial auf, chromosomale Schäden zu verursachen.

Das karzinogene Potenzial einer Kombination aus Abacavir und Lamivudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potenzial. Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsen­gewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3– und 7fachen beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt. Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7–24fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.

In Studien zur Reproduktionsto­xizität an Tieren hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir die Plazenta passieren.

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effekt beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, toxisch wirkt. Diese Befunde beinhalteten ein verringertes fetales Körpergewicht, fetale Ödeme und eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine Schlüsse im Hinblick auf das teratogene Potenzial von Abacavir gezogen werden.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir und Lamivudin keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität haben.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] mikrokristalline Cellulose Crospovidon Typ A Povidon K 30 Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Hypromellose Titandioxid (E 171) Macrogol 400 Polysorbat 80 [pflanzlich] Gelborange-S-Aluminiumsalz (E110)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

30, 60 oder 90 Filmtabletten in opak weißen (PVC/Aclar/Al oder PVC/PVDC/Al) Blisterpackungen und 30 Filmtabletten in weißen HDPE-Flaschen (Polyethylen hoher Dichte) mit einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen mit bedruckter Auskleidung, hitzeversiegelt und etikettiert. Die Flaschen enthalten einen Aktivkohlebeutel (100 cm3) oder einen Aktivkohlebeutel und einen Sauerstoffabsorber (120 cm3), um die Feuchtigkeit in der Flasche zu kontrollieren.

Bündelpackungen mit 60 (2 Packungen mit jeweils 30) oder 90 (3 Packungen mit jeweils 30) Filmtabletten in opak weißen (PVC/Aclar/Al oder PVC/PVDC/Al) Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

94388.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. Februar 2021

10.    stand der information

Oktober 2023