ALENDRONSÄURE BASICS 10 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

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ALENDRONSÄURE BASICS 10 mg Tabletten

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Jede Tablette enthält 10 mg Alendronsäure (als Natriumalendronat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 38,867 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Tablette

Weiße bis cremefarbene, ovale, bikonvexe Tablette mit einer Größe von etwa 9,00 × 4,50 mm und der Prägung „10“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

4.    

4.1     

Zu den Risikofaktoren, die häufig mit der Entwicklung einer Osteoporose in Verbindung gebracht werden, gehören ein schlanker Körperbau, Osteoporose in der Familienanamnese, eine frühe Menopause, eine mäßig niedrige Knochenmasse und eine Langzeittherapie mit Glukokortikoiden, insbesondere mit hohen Dosen (15 mg/Tag).

4.2

Dosierung

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von ALENDRONSÄURE BASICS für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Die empfohlene Dosierung beträgt 1-mal täglich 10 mg.

Behandlung der Osteoporose bei Männern

Die empfohlene Dosierung beträgt 1-mal täglich 10 mg.

Behandlung und Prävention einer Glukokortikoid-induzierten Osteoporose

Die empfohlene Dosis für postmenopausale Frauen, die keine Östrogentherapie erhalten, beträgt 1mal täglich 1 Tablette zu 10 mg. Für andere Populationen siehe die Fachinformation für Arzneimittel, die 5 mg Alendronat enthalten.

Ältere Patienten

In klinischen Studien bestand kein altersabhängiger Unterschied im Hinblick auf das Wirksamkeitsoder Sicherheitsprofil von Alendronat. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) über 35 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR unter 35 ml/min wird Alendronat wegen fehlender Erfahrungen nicht empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche

ALENDRONSÄURE BASICS wird nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Erkrankungen im Zusammenhang mit Osteoporose im Kindesalter zur Verfügung stehen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronat zu gewährleisten

ALENDRONSÄURE BASICS muss morgens direkt nach dem Aufstehen auf nüchternen Magen eingenommen werden. Die Tablette darf nur mit Leitungswasser mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit, dem ersten Getränk oder der Einnahme anderer Arzneimittel für diesen Tag eingenommen werden. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel und einige Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von Alendronat verringern (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweise, um den Transport in den Magen zu erleichtern und somit das Potenzial für lokale und ösophageale Reizungen/Neben­wirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4)

Die Patienten sollten ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten, sofern die Versorgung über die Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).

4.3

Alendronsäure Tabletten sind kontraindiziert bei:

4.4

Nebenwirkungen im oberen Gastrointesti­naltrakt

Alendronat kann lokale Reizungen der Schleimhäute im oberen Gastrointesti­naltrakt verursachen. Wegen des Risikos einer Verschlechterung der Grunderkrankung ist bei der Anwendung von Alendronat bei Patienten mit aktiven Erkrankungen im oberen Gastrointesti­naltrakt wie Dysphagie, Ösophaguserkran­kung, Gastritis, Duodenitis oder Ulzera sowie mit einer kürzlichen (im letzten Jahr) schweren gastrointestinalen Erkrankung wie Magenulkus, aktive gastrointestinale Blutung oder Operation im oberen Gastrointesti­naltrakt außer Pyloroplastik Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sollte der verordnende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronat jeweils individuell abwägen.

Bei mit Alendronat behandelten Patienten wurden Nebenwirkungen am Ösophagus (teilweise schwer und eine stationäre Behandlung erfordernd) wie Ösophagitis, Ösophagusulzera oder Ösophaguserosionen, in seltenen Fällen gefolgt von einer Ösophagusstriktur oder -perforation, angegeben. Der Arzt sollte daher aufmerksam auf alle Anzeichen oder Symptome einer möglichen Reaktion am Ösophagus achten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Alendronat bei Symptomen einer Ösophagusreizung wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternalen Schmerzen oder neu aufgetretenem/sich verschlimmerndem Sodbrennen abzusetzen und den Arzt aufzusuchen.

Das Risiko schwerer Nebenwirkungen am Ösophagus ist offenbar höher bei Patienten, die Alendro-nat nicht korrekt einnehmen und/oder nach Auftreten von Symptomen einer Ösophagusreizung weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass die Patienten vollständige Anweisungen zur Einnahme erhalten und diese verstehen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass das Risiko von Ösophagusproblemen ansteigen kann, wenn sie sich nicht an diese Anweisungen halten.

Während in groß angelegten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, wurden nach der Markteinführung seltene Fälle von Magen- und Duodenalulzera angegeben, von denen einige schwerwiegend waren und mit Komplikationen einhergingen.

Osteonekrosen im Kieferbereich

Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepa­tienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet.

Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers sollten folgende Risikofaktoren beachtet werden:

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Bei Patienten mit einer schlechten Zahngesundheit sollte eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnah­men vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonat­therapie eine Osteonekrose entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu einer Verschlechterung führen. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Bisphosphonat­therapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindert.

Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko- Bewertung.

Während einer Bisphosphonat-Behandlung sollten alle Patienten zu einer guten Mundhygiene sowie zu regelmäßigen Vorsorgeunter­suchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sie sollten über alle oralen Symptome wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen berichten.

Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehan­dlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeu­tischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Muskuloskelettale Schmerzen

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden. Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Hautreaktionen

In Beobachtungen nach Markteinführung wurde selten über schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse berichtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Alendronat wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer GFR unter 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Knochen- und Mineralstoffwechsel

Andere Ursachen für eine Osteoporose neben Östrogenmangel, Alter und Glukokortikoid-Therapie sollten berücksichtigt werden.

Eine Hypokalzämie muss vor Einleitung der Behandlung mit Alendronat korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen des Mineralstoffwechsels (wie Vitamin-D-Mangel und Hypo-parathyroidismus) sollten ebenfalls vor Beginn einer Behandlung mit Alendronat effektiv behandelt werden. Bei Patienten mit solchen Erkrankungen sollten unter der Behandlung mit Alendronat die Serumcalciumspiegel überwacht und auf Symptome einer Hypokalzämie geachtet werden.

Wegen der positiven Auswirkungen von Alendronat auf die Zunahme der Knochenminera­lisation kann es zu Abnahmen von Serumcalcium und -phosphat kommen, insbesondere bei Patienten unter Glukokortikoid-Therapie. Bei diesen Patienten kann die Calciumresorption vermindert sein. Diese Abnahmen sind gewöhnlich gering und asymptomatisch. In seltenen Fällen wurde jedoch von einer symptomatischen Hypokalzämie berichtet, die gelegentlich schwer war und häufig bei Patienten mit prädisponierenden Erkrankungen auftrat (z. B. Hypoparathyro­idismus, Vitamin-D-Mangel und Calciummalabsor­ption).

Eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D muss bei Patienten unter einer Glukokortikoid­therapie unbedingt sichergestellt werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5

Bei gleichzeitiger Einnahme ist es wahrscheinlich, dass Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Calciumpräparate, Antazida und einige orale Arzneimittel die Resorption von Alendronat beeinträchtigen können. Die Patienten müssen daher nach der Einnahme von Alendro-nat mindestens 30 Minuten warten, bis sie andere orale Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es sind keine weiteren Arzneimittelwechsel­wirkungen von klinischer Bedeutung zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von HRT (Östrogen ± Gestagen) und Alendronsäure-Tabletten wurde in zwei klinischen Studien von ein- oder zweijähriger Dauer bei postmenopausalen osteoporotischen Frauen untersucht (5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften, gleichzeitige Anwendung mit Östro-gen/Hormonersat­ztherapie (HRT)“). Die kombinierte Anwendung von Alendronsäure und HRT führte zu einer stärkeren Zunahme der Knochenmasse, zusammen mit einer stärkeren Abnahme des Knochenumsatzes, als dies bei einer der beiden Behandlungen allein der Fall war. In diesen Studien war das Sicherheits- und Verträglichke­itsprofil der Kombination mit dem der Einzelbehandlungen konsistent.

Da die Anwendung von NSAR mit gastrointestinalen Irritationen einhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronat Vorsicht geboten. Spezifische Interaktionsstudien wurden mit Alendronat nicht durchgeführt. Es wurde aber in klinischen Studien zusammen mit einer Vielzahl anderer häufig verschriebener Arzneimittel verwendet, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.

4.6

Schwangerschaft

Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten mit der Anwendung von Alendronat bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt. Alendronat, das an trächtige Ratten verabreicht wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypokalzämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3). Alendronat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alendronat in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugebo-rene/Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Alendronat sollte nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

Fertilität

Bisphosphonate werden in die Knochenmatrix eingebaut, aus der sie dann allmählich über einen Zeitraum von Jahren freigesetzt werden. Die Menge an Bisphosphonat, die beim Erwachsenen in die Knochen eingebaut wird, und damit die Menge, die für die Freisetzung zurück in den systemischen Kreislauf zur Verfügung steht, hängt direkt von der Dosis und Dauer der Bisphosphonat-Anwendung ab (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zum fetalen Risiko beim Menschen vor. Es besteht jedoch ein theoretisches Risiko für eine fetale Schädigung, vorwiegend am Skelett, wenn eine Frau nach Beendigung einer Bisphosphonat-Therapie schwanger wird. Der Einfluss von verschiedenen Variablen, wie die Zeit vom Abbruch der Bisphosphonat­therapie bis zur Empfängnis, die Rolle des speziell angewendeten Bisphosphonates und die Art der Anwendung (intravenös oder oral), auf dieses Risiko ist noch nicht untersucht worden.

4.7

ALENDRONSÄURE BASICS hat keinen oder einen zu vernachlässigenden direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurden bestimmte Nebenwirkungen unter Alendronat berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen einiger Patienten beeinträchtigen können. Die Reaktion auf Alendronat kann individuell verschieden ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Alendronat wurde in neun großen klinischen Studien (n=5.886) untersucht. In den am längsten laufenden Studien an post-menopausalen Frauen wurden bis zu fünf Jahre Erfahrung gesammelt. Zwei Jahre Sicherheitsdaten sind sowohl bei Männern mit Osteoporose als auch bei Männern und Frauen unter Glukokortikoiden verfügbar.

In einer Ein-Jahres-Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose war das generelle Sicherheitsprofil von Alendronat einmal wöchentlich 70 mg Tabletten (n=519) und Alendronat 10 mg/Tag (n=370) vergleichbar.

In zwei Drei-Jahres-Studien mit praktisch identischem Design war das generelle Sicherheitsprofil von Alendronat 10 mg/Tag und Placebo bei postmenopausalen Frauen (Alendronat 10 mg: n=196, Placebo: n=397) vergleichbar.

Unerwünschte Ereignisse, bei denen ein Kausalzusammenhang mit der Studienmedikation von den Prüfärzten als möglich, wahrscheinlich oder sicher bewertet wurde, sind nachstehend aufgeführt, sofern sie in der Ein-Jahres-Studie mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % in beiden Behandlungsgruppen auftraten oder in den Drei-Jahres-Studien mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % bei den mit Alendronat 10 mg/Tag behandelten Patienten und häufiger als bei den Patienten, die Placebo erhielten, auftraten:

Die folgenden Nebenwirkungen wurden ebenfalls während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet:

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzelfälle)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Selten:

symptomatische Hypokalzämie, meist bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Störungen1

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen, Schwindel2

Gelegentlich:

Dysgeusie2

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Augenentzündungen (Uveitis, Skleritis oder Episkleritis)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig:

Vertigo2

Gefäßerkrankungen

Sehr selten:

Knochennekrose des äußeren Gehörgangs6

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Häufig:

Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, Ösophagusulkus3, Dys-phagie3, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen

Gelegentlich:

Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis3, Ösophaguserosi­onen3, Meläna2

Selten:

Ösophagusstriktur3, oropharyngeale Ulzeratio-nen3, Perforationen, Ulzera und Blutungen im oberen Gastrointesti­naltrakt (PUBs)1

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig:

Alopezie2, Pruritus2

Gelegentlich:

Hautausschlag, Erythem

Selten:

Ausschlag mit Photosensitivität, schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekro-lyse2

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Sehr häufig:

muskuloskelettale (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-) Schmerzen, manchmal auch stark1,2

Häufig:

Gelenkschwellungen2

Selten:

Osteonekrose des Kiefers1,4; atypische subtro-chantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bis-phosphonate)5

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Asthenie2, peripheres Ödem2

Gelegentlich:

vorübergehende Symptome einer Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn2

1 siehe Abschnitt 4.4

2 Die Häufigkeit in klinischen Studien war in Verum- und Placebogruppe ähnlich.

3 siehe Abschnitte 4.2 und 4.4

4 Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeit „selten“ wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt.

5 Nach Markteinführung beobachtet.

4.9

Symptome

Bei einer oralen Überdosierung können Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Beschwerden im oberen Gastrointesti­naltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulzera auftreten.

Behandlung

Spezifische Informationen im Hinblick auf eine Überdosierung mit Alendronat liegen nicht vor. Zum Binden von Alendronat sollten Milch oder Antazida sollten gegeben werden. Wegen des Risikos einer Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen induziert werden und der Patient sollte in aufrechter Position bleiben.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkran­kungen, Bisphosphonate

ATC-Code: M05BA04

Wirkmechanismus

Alendronsäure ist ein Bisphosphonat, das die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption hemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Unter Therapie mit Alendronsäure gebildeter Knochen ist von normaler Qualität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Die Wirkungen von Alendronsäure auf Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei Phase-III-Studien von identischem Design (n = 994) sowie in der FrakturInterven­tions-Studie (FIT: n = 6.459) untersucht.

In den ersten Wirksamkeitsstudien stieg die Knochenmineral­dichte (BMD) unter 10 mg Alendronat täglich gegenüber Placebo nach 3 Jahren um 8,8 %, 5,9 % bzw. 7,8 % in Wirbelsäule, Femurhals bzw. Trochanter an. Die Gesamtkörper-BMD nahm ebenfalls signifikant zu. Bei den mit Alendro-nat behandelten Patientinnen war der Anteil mit einer oder mehreren Wirbelfrakturen um 48 % geringer als unter Placebo. In den beiden Zwei-Jahres-Extensionen dieser Studien nahm die BMD in der Wirbelsäule und im Trochanter weiter zu. Außerdem blieb die BMD im Femurhals und im gesamten Körper erhalten.

FIT bestand aus zwei placebokontro­llierten Studien: einer Drei-Jahres-Studie mit 2.027 Patienten, die mindestens eine vertebrale (Kompressions-)Fraktur zu Beginn der Studie hatten, und einer Vier-Jahres-Studie mit 4.432 Patienten mit geringer Knochenmasse, aber ohne vertebrale Fraktur zu Beginn der Studie, von denen 37 % eine Osteoporose hatten, definiert durch eine BMD des Schenkelhalses zu Beginn der Studie, die mindestens 2,5 Standardab­weichungen unter dem Mittelwert für junge, erwachsene Frauen lag. Bei allen FIT-Patientinnen mit Osteoporose aus beiden Studien reduzierten Alendronsäure-Tabletten die Inzidenz von: ≥1 Wirbelfraktur um 48 %, von multiplen Wirbelfrakturen um 87 %, von ≥ 1 schmerzhaften Wirbelfrakturen um 45 %, von jeder schmerzhaften Fraktur um 31 % und von Hüftfrakturen um 54 %.

Insgesamt zeigen diese Ergebnisse die konsistente Wirkung von Alendronsäure-Tabletten zur Verringerung der Inzidenz von Frakturen, einschließlich derjenigen der Wirbelsäule und der Hüfte, die die mit der größten Morbidität verbundenen Stellen für osteoporotische Frakturen sind.

Prävention der post-menopausalen Osteoporose

Die Wirkung von Alendronsäure-Tabletten zur Vorbeugung von Knochenverlust wurde in zwei Studien an postmenopausalen Frauen im Alter von ≤ 60 Jahren untersucht. In der größeren Studie mit 1.609 Frauen (≥ 6 Monate post-menopausal) hatten diejenigen, die Alendronsäure-Tabletten 5 mg täglich über zwei Jahre erhielten, einen BMD-Anstieg von 3,5 %, 1,3 %, 3,0 % bzw. 0,7 % an der Wirbelsäule, dem Oberschenkelhals, dem Trochanter und dem Gesamtkörper. In der kleineren Studie (n=447) wurden ähnliche Ergebnisse bei Frauen (6 bis 36 Monate post-menopausal) beobachtet, die drei Jahre lang mit Alendronsäure-Tabletten 5 mg täglich behandelt wurden. Im Gegensatz dazu verloren Frauen, die ein Placebo erhielten, in beiden Studien mit einer Rate von etwa 1 % pro Jahr an Knochenmasse. Die längerfristigen Auswirkungen von Alendronat-Tabletten in einer Population zur Osteoporose-Prävention sind nicht bekannt, aber klinische Studien zur Verlängerung der kontinuierlichen Behandlung auf bis zu 10 Jahre werden derzeit durchgeführt.

Gleichzeitige Anwendung mit Östrogen/Hormo­nersatztherapi­e (HRT)

Die Auswirkungen einer Behandlung mit Alendronsäure-Tabletten 10 mg einmal täglich und konjugiertem Östrogen (0,625 mg/Tag), entweder allein oder in Kombination, auf die BMD wurden in einer zweijährigen Studie mit hysterektomierten, post-menopausalen, osteoporotischen Frauen untersucht. Nach zwei Jahren war der Anstieg der BMD in der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert mit der Kombination signifikant größer (8,3 %) als mit Östrogen oder Alendronsäure-Tabletten allein (beide 6,0 %).

Die Auswirkungen auf die BMD, wenn Alendronsäure-Tabletten zu stabilen Dosen (für mindestens ein Jahr) von HRT (Östrogen ± Gestagen) hinzugefügt wurden, wurden in einer einjährigen Studie bei postmenopausalen, osteoporotischen Frauen untersucht. Die Zugabe von Alendronsäure-Tablet-ten 10 mg einmal täglich zur HRT führte nach einem Jahr zu einem signifikant größeren Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule (3,7 %) im Vergleich zur HRT allein (1,1%).

In diesen Studien wurden signifikante Anstiege oder günstige Trends in der BMD für die Kombinationsthe­rapie im Vergleich zur alleinigen HRT an der Gesamthüfte, am Oberschenkelhals und am Trochanter beobachtet. Für die Gesamtkörper-BMD wurde kein signifikanter Effekt festgestellt.

Behandlung der Osteoporose bei Männern

Die Wirksamkeit von Alendronsäure-Tabletten 10 mg einmal täglich bei Männern (Alter 31 bis 87; Mittelwert 63) mit Osteoporose wurde in einer zweijährigen Studie nachgewiesen. Nach zwei Jahren betrug der mittlere Anstieg der BMD im Vergleich zu Placebo bei Männern, die Alendronsäure-Tabletten 10 mg/Tag erhielten: Lendenwirbelsäule, 5,3 %; Oberschenkelhals, 2,6 %; Trochanter, 3,1 %; und Gesamtkörper, 1,6 %. Alendronsäure-Tabletten waren unabhängig von Alter, Rasse, Gonadenfunktion, Ausgangswert des Knochenumsatzes oder Ausgangswert der BMD wirksam. In Übereinstimmung mit viel größeren Studien bei postmenopausalen Frauen reduzierte Alendronsäure-Tab-lette 10 mg/Tag bei diesen 127 Männern die Inzidenz neuer Wirbelfrakturen (bewertet durch

quantitative Radiographie) im Vergleich zu Placebo (0,8 % vs. 7,1 %) und reduzierte dementsprechend auch den Höhenverlust (-0,6 vs. –2,4 mm).

Glucokortikoid-induzierte Osteoporose

Die Wirksamkeit von Alendronsäure-Tabletten 5 und 10 mg einmal täglich bei Männern und Frauen, die mindestens 7,5 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten, wurde in zwei Studien nachgewiesen. Nach zweijähriger Behandlung stieg die BMD der Wirbelsäule unter Alendronsäure-Tabletten 5 und 10 mg/Tag um 3,7 % bzw. 5,0 % (im Vergleich zu Placebo). Signifikante Anstiege der BMD wurden auch am Oberschenkelhals, Trochanter und am Gesamtkörper beobachtet. Bei postmenopausalen Frauen, die kein Östrogen erhielten, wurden größere Zunahmen der BMD an der Lendenwirbelsäule und am Trochanter bei denjenigen beobachtet, die 10 mg Alendronsäure-Tabletten erhielten, als bei denen, die 5 mg erhielten. Alendronsäure-Tabletten waren unabhängig von der Dosis oder Dauer der Glukokortikoi­deinnahme wirksam. Die gepoolten Daten aus drei Dosierungsgruppen (5 oder 10 mg für zwei Jahre oder 2,5 mg für ein Jahr gefolgt von 10 mg für ein Jahr) zeigten eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Patienten mit einer neuen Wirbelfraktur nach zwei Jahren (Alendronsäure 0,7% vs. Placebo 6,8%).

Laborwerte

In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen des SerumCalciums und -Phosphats bei ca. 18 beziehungsweise 10 % der Patienten beobachtet, die Alendron-säure 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 % und 3 % derjenigen, die Placebo einnahmen. Dennoch traten Abnahmen des Serum-Calciums bis < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serum-Phosphats bis ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Kinder und Jugendliche

Alendronsäure wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse reichen nicht aus, um die Anwendung von Alendronsäure bei pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta zu empfehlen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bezogen auf eine intravenöse (IV) Referenzdosis betrug die orale Bioverfügbarkeit von Alendron-säure bei Frauen 0,7 % für Dosen von 5 bis 40 mg, wenn sie nach einem nächtlichen Fasten und zwei Stunden vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurden. Die orale Bioverfügbarkeit bei Männern (0,6 %) war ähnlich wie die bei Frauen. Die Bioverfügbarkeit verringerte sich in ähnlicher Weise auf geschätzte 0,46 % und 0,39 %, wenn Alendronsäure eine Stunde oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde.

In Osteoporose-Studien war Alendronsäure wirksam, wenn sie mindestens 30 Minuten vor dem ersten Nahrungsmittel oder Getränk des Tages verabreicht wurde.

Die Bioverfügbarkeit war vernachlässigbar, egal ob Alendronsäure mit oder bis zu zwei Stunden nach einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde. Die gleichzeitige Verabreichung von Alendronsäure mit Kaffee oder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60 %.

Bei gesunden Probanden führte die orale Gabe von Prednison (20 mg dreimal täglich über fünf Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronsäure (ein mittlerer Anstieg von 20 % bis 44 %).

Verteilung

Studien bei Ratten zeigten, dass sich Alendronsäure nach intravenöser Verabreichung von 1 mg/kg zunächst in die Weichteilgewebe verteilt, danach jedoch schnell in das Skelett umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State- Verteilungsvolumen außerhalb des Knochens beträgt beim Menschen mindestens 28 Liter. Die Plasmakonzentra­tionen des Wirkstoffes nach

therapeutischen oralen Dosen sind für einen analytischen Nachweis zu niedrig (< 5 ng/ml). Die Proteinbindung in Humanplasma beträgt etwa 78 %.

Biotransformation

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronsäure bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Elimination

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 14C-Alendronsäure wurden etwa 50 % der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde nur wenig oder keine Radioaktivität wiedergefunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronsäure 71 ml/min und die systemische Clearance lag nicht über 200 ml/min. Die Plasmakonzentra­tionen fielen nach intravenöser Verabreichung innerhalb von 6 Stunden um über 95 % ab. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird wegen der Freisetzung von Alendronsäure aus dem Skelett auf über 10 Jahre geschätzt. Da Alendronsäure bei Ratten nicht durch die sauren oder basischen Transportsysteme der Nieren ausgeschieden wird, wird angenommen, dass es beim Menschen die Ausscheidung anderer Arzneimittel über diese Systeme nicht beeinflusst.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Präklinische Studien haben gezeigt, dass das Arzneimittel, das nicht im Knochen abgelagert wird, schnell über den Urin ausgeschieden wird. Es wurden keine Hinweise auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens nach Langzeitdosierung von kumulativen intravenösen Dosen bis zu 35 mg/kg bei Tieren gefunden.

Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist dennoch damit zu rechnen, dass die renale Elimination von Alendronsäure wie in den Tierversuchen auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein wird. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Kumulation von Alendronsäure im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Verabreichung von Alendronsäure an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine Hypokalzämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

6.    

6.1      

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflan­zlich]

6.2     

Nicht zutreffend.

6.3     

6.4

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5

Die Tabletten sind in opak-weißen PVC-Aluminium-Blisterpackungen mit 14, 28, 56 oder 112 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

Basics GmbH

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8.    

2204426.00.00

9.    

24.03.2021

10.    

März 2021