Alofisel - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alofisel 5 Millionen Zellen/ml Injektionssus­pension

2. qualitative und quantitative zusammensetzung2.1 allgemeine beschreibung

Bei Darvadstrocel handelt es sich um expandierte, humane, allogene, mesenchymale, adulte Stammzellen, die aus Fettgewebe (expanded adipose stem cells, eASC) gewonnen wurden.

2.2 qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält eine Suspension aus 30 Millionen Zellen (eASC) in 6 ml Lösung, was einer Konzentration von 5 Millionen Zellen/ml entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionssus­pension

Die Zellsuspension kann sich am Boden der Durchstechflasche abgesetzt und einen Bodensatz gebildet haben. Nach vorsichtiger Resuspension ist das Produkt eine weiße bis gelbliche homogene Suspension.

4.

4.1 anwendungsgebiete

Alofisel ist zur Behandlung von komplexen perianalen Fisteln bei erwachsenen Patienten mit nicht-aktivem/gering-aktivem luminalen Morbus Crohn indiziert, wenn die Fisteln unzureichend auf mindestens eine konventionelle oder biologische Therapie angesprochen haben. Alofisel sollte nur nach der Vorbereitung der Fistel angewandt werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.2 dosierung und art der anwendung

Alofisel sollte nur von Fachärzten verabreicht werden, die in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen erfahren sind, für die Alofisel indiziert ist.

Dosierung

Eine Einzeldosis Alofisel besteht aus 120 Millionen Zellen, die in 4 Durchstechflas­chen geliefert werden. Jede Durchstechflasche enthält 30 Millionen Zellen in einer 6 ml Suspension. Der gesamte Inhalt der 4 Durchstechflas­chen muss zur Behandlung von bis zu zwei internen und bis zu drei externen Fistelöffnungen verabreicht werden. Das bedeutet, dass mit einer Dosis von 120 Millionen Zellen die Möglichkeit besteht, bis zu drei Fistelgänge mit Fistelöffnungen im Perianalbereich zu behandeln.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von wiederholten Verabreichungen von Alofisel sind nicht untersucht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Datenlage zur Anwendung von Darvadstrocel bei älteren Patienten ist beschränkt. Angesichts der zellbasierten Beschaffenheit von Darvadstrocel und seiner lokalen Anwendungsart ist nicht zu erwarten, dass das Nutzen-Risiko-Profil von Darvadstrocel bei älteren Patienten von dem abweicht, welches bei nicht-älteren Patienten beobachtet wurde. Daher ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Leber- oder Nierenfunktion­sstörung

Daten zur Anwendung von Darvadstrocel bei Patienten mit einer Leber- oder Nierenfunktion­sstörung liegen nicht vor. Angesichts der zellbasierten Beschaffenheit von Darvadstrocel und seiner lokalen Anwendungsart ist nicht zu erwarten, dass das Nutzen-Risiko-Profil von Darvadstrocel bei Patienten mit einer Leber- oder Nierenfunktion­sstörung von dem abweicht, welches bei Patienten ohne Leberoder Nierenfunktion­sstörung beobachtet wurde. Daher ist bei Patienten mit einer Leber- oder Nierenfunktion­sstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darvadstrocel bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Injektion in das Gewebe des Fistelgangs in einem Operationsumfeld unter Anästhesie (Allgemeinoder Regionalanästhesie [siehe Abschnitt 4.4] ) wie im Folgenden beschrieben.

Gemäß den Behandlungsstan­dards für das Management von komplexen perianalen Fisteln ist vor der Behandlung eine Charakterisierung der Fisteln des Patienten erforderlich. Es wird empfohlen, mindestens 2 bis 3 Wochen vor dem Anwendungstag einen vorbereitenden Eingriff (unter Anästhesie) vorzunehmen, um die Fistelanatomie (Anzahl der vorhandenen Fisteln und Fistelöffnungen), die Topographie (Ausmaß und Verhältnis zum Sphinkter und anderen Beckenmuskeln), die potenziell damit verbundenen Komplikationen (z. B. Abszesse) und den Grad der lokalen mukosalen Erkrankung (leicht oder inaktiv) zu untersuchen. Eine gründliche Ausschabung aller Fistelgänge insbesondere im Bereich der internen Fistelöffnungen, mit einer Metallkürette wird empfohlen. Im Falle eines Abszesses sind eine Inzision und eine Drainage notwendig; ggf. sollte gemäß der routinemäßigen chirurgischen Verfahren eine Seton-Einlage vorgenommen werden. Vor der Terminierung der Anwendung von Alofisel muss der Chirurg sicherstellen, dass keine Abszesse vorliegen.

Unmittelbar vor der Anwendung von Alofisel sollten die Fistelgänge wie folgt vorbereitet werden:

a) Etwaige Seton-Einlagen müssen entfernt werden.

b) Bestimmen Sie die Lage der internen Fistelöffnungen. Hierzu wird empfohlen, eine

9 mg/ml (0,9%ige) Kochsalzlösung durch die externen Fistelöffnungen zu injizieren, bis diese aus den internen Fistelöffnungen austritt. Die Injektion von anderen Substanzen durch die Fistelgänge, wie Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Jodlösungen oder hypertone Glucoselösungen, ist nicht erlaubt, da diese Substanzen die Lebensfähigkeit der zu injizierenden Zellen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).

c) Nehmen Sie mit Hilfe einer Metallkürette eine gründliche Ausschabung (Kürettage) aller Fistelgänge vor, insbesondere im Bereich der internen Fistelöffnungen.

d) Vernähen Sie die internen Fistelöffnungen, um diese zu schließen.

Nach der Vorbereitung der Fistelgänge sollte Alofisel gemäß der folgenden zwei Schritte angewendet werden:

1. Vorbereitung

a) Das Haltbarkeitsdatum von Alofisel sollte nochmals bestätigt werden; anschließend sollten die Durchstechflaschen aus der äußeren Verpackung herausgenommen werden.

b) Resuspendieren Sie die Zellen durch leichtes Klopfen gegen den Boden der Durchstechflaschen, bis eine homogene Suspension vorliegt; vermeiden Sie dabei eine Bläschenbildung. Jede Durchstechflasche sollte sofort nach der Resuspension verwendet werden, um eine erneute Sedimentierung der Zellen zu vermeiden.

c) Entfernen Sie die Verschlusskappe von der Durchstechflasche. Drehen Sie die Durchstechflasche vorsichtig auf den Kopf und ziehen Sie den Inhalt in einer Spritze mit einer herkömmlichen Nadel, die nicht dünner als 22G sein darf, vorsichtig auf (siehe Abschnitt 4.4 ).

d) Ersetzen Sie die Nadel durch eine längere Nadel, die auch nicht dünner als 22G sein darf, um damit die beabsichtigten Injektionsstellen erreichen zu können. Eine Nadel wie zum Beispiel zur Spinalanästhesie mit einer Länge von ungefähr 90 mm ist erforderlich.

e) Wiederholen Sie die Schritte (b), © und (d) jeweils nacheinander für jede Durchstechflasche, nachdem die Zellen aus einer Durchstechflasche injiziert worden sind.

2. Injektion

Zwei der Durchstechflaschen sollten für die internen Fistelöffnungen und die anderen zwei für die Injektion entlang der Wände der Fistelgänge (durch die externen Fistelöffnungen) verwendet werden. Führen Sie nach dem Einstich der Nadelspitze in die beabsichtigte Injektionsstelle eine leichte Aspiration durch, um eine intravaskuläre Verabreichung zu vermeiden.

a) Injektion rund um die internen Fistelöffnungen der Fistelgänge: Führen Sie die Nadel durch den Anus ein und gehen Sie folgendermaßen vor:

– Bei einer einzelnen internen Fistelöffnung injizieren Sie den Inhalt jeder der zwei Durchstechflaschen (nacheinander) in kleinen Depotgaben in das Gewebe, das die einzelne interne Fistelöffnung umgibt.

– Bei zwei internen Fistelöffnungen injizieren Sie den Inhalt der ersten der zwei

Durchstechflaschen in kleinen Depotgaben in das umliegende Gewebe einer der internen Fistelöffnungen. Injizieren Sie danach den Inhalt der zweiten Durchstechflasche in das umliegende Gewebe der zweiten internen Fistelöffnung in Form von kleinen Depotgaben.

b) Injektion entlang der Wände der Fistelgänge: Führen Sie die Nadel durch die externen Fistelöffnungen ein und durch den Fistelgang:

– Bei einer einzelnen externen Fistelöffnung injizieren Sie den jeweiligen Inhalt der übrigen zwei Durchstechflaschen separat in Form von kleinen Depotgaben der Zellsuspension oberflächlich in die Gewebewände entlang der Länge der Fistelgänge.

– Bei zwei oder drei externen Fistelöffnungen injizieren Sie den Inhalt der übrigen zwei Durchstechflaschen in gleichen Anteilen entlang der dazugehörigen Gänge. Die Injektion entlang der Wände der Fistelgänge sollte auf Basis des während der Fistelcharakte­risierung erlangten Wissens über die Anatomie und Topologie der Fistelgänge durchgeführt werden. Stellen Sie sicher, dass die Zellen nicht in das Lumen der Fistelgänge injiziert werden, um einen Verlust von Zellen zu vermeiden.

Massieren Sie den Bereich um die externen Fistelöffnungen herum sanft 20–30 Sekunden lang und decken Sie die externen Fistelöffnungen mit einem sterilen Verband ab.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, gegen Rinderserum oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Alofisel kann Spuren von Gentamicin oder Benzylpenicillin und Streptomycin enthalten. Dies sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen diese Antibiotikaklassen berücksichtigt werden.

Eine Lokalanästhesie wird aufgrund der unbekannten Auswirkungen der Lokalanästhetika auf die injizierten Zellen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 ).

Die Injektion einer anderen Substanz als Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) (z. B. Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Jodlösungen oder hypertonen Glucoselösungen) (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.5 ) in die Fistelgänge ist vor, während oder nach der Injektion von Alofisel nicht erlaubt, da diese die Lebensfähigkeit der Zellen und damit die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen könnte.

Alofisel ist ausschließlich zur Injektion in das Gewebe des Fistelgangs bestimmt, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben. Alofisel darf nicht mit einer Nadel verabreicht werden, die dünner als 22G ist. Kleinere Nadelgrößen können die Zellen bei der Injektion schädigen und die Lebensfähigkeit der Zellen gefährden und damit die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen.

Da Alofisel ein lebendes Stammzellenthe­rapeutikum ist, kann es nicht sterilisiert werden. Es könnte daher potenziell infiziertes biologisches Material enthalten. Dieses Risiko wird als gering eingeschätzt und es werden bei der Herstellung entsprechende Kontrollen durchgeführt. Patienten sollen nach der Anwendung auf potenzielle Anzeichen einer Infektion hin beobachtet werden.

Reaktionen auf die Vorbereitung

Die Vorbereitung von Fisteln wurde mit Proktalgie und verfahrenstechnis­chen Schmerzen (siehe Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine in-vivo Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die Lebensfähigkeit der Zellen und die immunmodulatorische Funktion von Alofisel durch das Vorhandensein klinisch relevanter Konzentrationen gebräuchlicher Therapien für Morbus Crohn (Infliximab, Methotrexat und Azathioprin) nicht beeinträchtig­t wird.

Die Injektion von anderen Substanzen als Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) (z. B. Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Jodlösungen oder hypertonen Glucoselösungen) (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4 ) durch die Fistelgänge und die Verwendung von Lokalanästhesien werden aufgrund der unbekannten Auswirkung auf die injizierten Zellen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 ).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Darvadstrocel bei schwangeren Frauen vor.

Tierstudien zur reproduktiven Toxizität liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3 ).

Darvadstrocel wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die kein Verhütungsmittel benutzen, nicht empfohlen.

Stillzeit

Als Vorsichtsmaßnahme wird die Anwendung von Darvadstrocel während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Darvadstrocel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse waren Analabszess (Alofisel: 19,4% der Patienten; Kontrollgruppe: 13,7% der Patienten), Proktalgie (Alofisel: 14,6% der Patienten; Kontrollgruppe: 11,8% der Patienten) und Analfistel (Alofisel: 10,7% der Patienten;

Kontrollgruppe: 7,8% der Patienten).

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung von Nebenwirkungen basiert auf der Erfahrung aus klinischen Studien und wird nach Systemorganklassen dargestellt. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Analabszess

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Häufig

Proktalgie*

Häufig

Analfistel

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig

Eingriffsbedingte Schmerzen

Reaktionen auf die Vorbereitung, die bis zu sieben Tage nach der Reinigung der Fistel zur Verabreichung der Behandlung auftraten.

Beschreibung der o. g. Nebenwirkungen

Analabszess

Bis Woche 52 entwickelten 20 (19,4%) bzw. 14 (13,7%) Patienten in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe jeweils 21 bzw. 19 unerwünschte Ereignisse in Form von Analabszessen, von denen 4 bzw. 5 in den jeweiligen Gruppen (3,9% der Patienten in beiden Gruppen) von starker Intensität waren. Bis Woche 104 entwickelten 15 (14,6%) bzw. 8 (7,8%) Patienten in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe jeweils 15 bzw. 9 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in Form von Analabszessen.

Proktalgie

Bis Woche 52 entwickelten 15 (14,6%) bzw. 12 (11,8%) Patienten in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe jeweils 20 bzw. 17 unerwünschte Ereignisse in Form einer Proktalgie. In keiner der Gruppen waren diese Ereignisse bis Woche 104 schwerwiegend. In der Alofisel-Gruppe waren keine der Proktalgie-Ereignisse von starker Intensität; in der Kontrollgruppe jedoch bei 3,9% der Patienten (4 Ereignisse) zu einem entsprechenden Ereignis.

Analfistel

Bis Woche 52 entwickelten 11 (10,7%) bzw. 8 (7,8%) Patienten in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe jeweils 12 bzw. 8 unerwünschte Ereignisse in Form von Analfisteln, von denen keine von starker Intensität waren. Bis Woche 104 entwickelten 5 Patienten (4,9%) bzw. 1 Patient (< 1,0%) in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe jeweils 5 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bzw. 1 schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis in Form von Analfisteln.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, Andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX08.

Wirkmechanismus

Darvadstrocel enthält expandierte Stammzellen aus Fettgewebe (eASC), die an den Stellen der Entzündung immunmodulatorische und antiinflammato­rische Wirkungen zeigen.

Analfisteln treten typischerweise als Gänge auf, die das Intestinallumen und die die perianale Hautoberfläche durchdringen. Sie sind durch lokale Entzündungen charakterisiert, die durch bakterielle Infektionen und Stuhlkontamination verschlimmert werden. Im entzündeten Bereich kommt es zum Eindringen von aktivierten Lymphozyten und einer lokalen Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen.

Inflammatorische Zytokine, insbesondere IFN-y, die durch aktivierte Immunzellen (d. h.

Lymphozyten) freigesetzt werden, aktivieren die eASC. Sobald sie aktiviert sind, beeinträchtigen die eASC die Proliferation von aktivierten Lymphozyten und reduzieren die Freisetzung von proinflammato­rischen Zytokinen. Diese immunregulierende Aktivität reduziert die Entzündung, wodurch eine Heilung des Gewebes rund um den Fistelgang ermöglicht werden kann.

Pharmakodynamische Wirkungen

In der ADMIRE-CD-Studie wiesen 63/103 der mit eASC behandelten Patienten Spender-spezifische Antikörper (donor-specific antibodies, DSA) in der Baseline in Woche 12 auf. In Woche 12 wiesen 23/63 (36%) eine Antikörperpro­duktion gegen die Spenderzellen auf. Von den Patienten mit DSA in Woche 12 wiesen 7/23 (30%) in Woche 52 keine DSA mehr auf. Das Ausbleiben einer de novo DSA-Produktion wurde zwischen Woche 12 und Woche 52 beobachtet. Es wurde keine Abhängigkeit zwischen DSA-Ergebnis und Sicherheit oder Wirksamkeit bei der getesteten Teilpopulation bis Woche 52 gesehen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Alofisel wurde in der ADMIRE-CD-Studie beurteilt. Diese war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte, multizentrische Parallelgruppen­studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alofisel bei der Behandlung von komplexen perianalen Fisteln bei Patienten mit Morbus Crohn.

Insgesamt wurden 212 Patienten in einem Verhältnis von 1 : 1 randomisiert; 205 Patienten erhielten eine lokale Injektion mit entweder Alofisel 120 Millionen Zellen oder Placebo. Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf Antibiotika, Immunsuppressiva oder TNF-Blocker sollte eine Drainage der komplexen perianalen Fisteln erfolgen. Eine begleitende Anwendung von konstanten Dosen von Immunsuppressiva (18% der Patienten) oder TNF-Blockern (33%) oder von beidem (28%) war während der Studie erlaubt.

Der primäre Endpunkt war die kombinierte Remission in Woche 24 nach Erhalt der Prüfbehandlung, definiert als klinischer Verschluss aller behandelten Fisteln (Abwesenheit von Flüssigkeitsau­stritt trotz leichten Drucks mit dem Finger) und Abwesenheit von Flüssigkeitsan­sammlungen (> 2 cm), bestätigt durch ein verblindetes zentrales MRT. Als wichtigste sekundäre Endpunkte wurden klinische Remission (klinischer Verschluss aller behandelten Fisteln) und Ansprechen (klinischer Verschluss von mindestens 50% aller behandelten Fisteln) in Woche 24 definiert. Zusätzlich wurde eine Langzeitnachbe­obachtung bis Woche 52 durchgeführt.

*Einschließlich Drainage des Abszesses, Einsetzen/Entfernen eines Setons, Kürettage, Vernähen von internen Fistelöffnungen und medikamentöse Therapien.

Die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte zeigen, dass der Anteil der Patienten -mit einer klinischen Remission in Woche 24 in der Alofisel-Gruppe 55% und in der Kontrollgruppe 42% (p = 0,052) betrug. Die entsprechenden Zahlen für das Ansprechen waren 69% bzw. 55% (p = 0,039).

Der Anteil der Patienten -mit einer klinischen Remission in Woche 52 lag bei 59% in der Alofisel-Gruppe und bei 41% in der Kontrollgruppe (p = 0,012). Die entsprechenden Zahlen für das Ansprechen waren 66% bzw. 55% (p = 0,114). Bei einer beschränkten Anzahl von Patienten, die bis Woche 104 nachverfolgt wurden, lag die klinische Remission in Woche 104 bei 56% in der Alofisel-Gruppe und bei 40% in der Kontrollgruppe.

In der Alofisel-Gruppe betrug die Anzahl der Patienten, die in Woche 24 eine kombinierte Remission aufwiesen und anschließend bis Woche 52 einen Analabszess/eine Analfistel entwickelten, 2,9% (3/103), wohingegen die Anzahl der Patienten, die in Woche 24 keine kombinierte Remission aufwiesen und anschließend bis Woche 52 einen Analabszess/eine Analfistel entwickelten, 9,7% (10/103) betrug.

In der Kontrollgruppe betrug die Anzahl der Patienten, die in Woche 24 eine kombinierte Remission aufwiesen und anschließend bis Woche 52 einen Analabszess/eine Analfistel entwickelten, 4,9% (5/102), wohingegen die Anzahl der Patienten, die in Woche 24 keine kombinierte Remission aufwiesen und anschließend bis Woche 52 einen Analabszess/eine Analfistel entwickelten, 2,9% (3/102) betrug.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Alofisel eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Analfisteln gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Das Produkt ist zur lokalen Injektion bestimmt.

Die Beschaffenheit und vorgesehene klinische Anwendung von Darvadstrocel sind derart, dass herkömmliche Studien zur Pharmakokinetik (Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination) nicht anwendbar sind.

Es wurden Biodistributi­onsstudien mit präklinischen Modellen durchgeführt, die das Ziel hatten, die Persistenz der eASC an der Injektionsstelle und deren mögliche Wanderung in andere Gewebe oder Organsysteme zu beurteilen. Nach der perianalen und intrarektalen Injektion von humanen eASC bei athymischen Ratten waren Zellen im Rektum und Jejunum an der Injektionsstelle mindestens 14 Tage vorhanden und nach 3 Monaten nicht mehr nachweisbar. Die eASC konnten in keinem der nach 3 Monaten oder 6 Monaten analysierten Gewebe mehr nachgewiesen werden.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur reproduktiven und Entwicklungsto­xizität mit Darvadstrocel wurden nicht durchgeführt, da präklinische biologische Verteilungsstudien darauf hindeuteten, dass keine Migration oder Integration von eASC in die Fortpflanzungsor­gane nach der Anwendung von eASC über verschiedene Verabreichungswege stattfindet.

Die Wirkung der ex-vivo Expansion auf die genetische Stabilität von Zellen wurde in vitro beurteilt und ergab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Dulbecco’s Modified Eagle's Medium (DMEM) (enthält Aminosäuren, Vitamine, Salze und Kohlenhydrate).

Humanalbumin.

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

72 Stunden

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Zwischen 15 °C und 25 °C aufbewahren.

Bis zu seiner Anwendung bewahren Sie das Produkt ununterbrochen im Umkarton und im Frachtbehältnis auf, um die geforderte Temperatur aufrechtzuerhalten.

Halten Sie das Behältnis von Hitze und direkten Lichtquellen fern und lagern Sie es nicht im Kühloder Gefrierschrank.

Nicht bestrahlen oder anderweitig sterilisieren.

6.5 art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder die implantation

Alofisel wird als Einmalbehandlun­gsdosis in 4 Durchstechflas­chen aus Glas vom Typ I geliefert. Jede Durchstechflasche enthält 6 ml einer eASC-Suspension und ist mit einem Gummistopfen und einer abziehbaren Kappe verschlossen. Die Durchstechflaschen befinden sich in einem Umkarton.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Alofisel Injektionssus­pension darf nicht filtriert werden, und nicht mit einer dünneren Nadel als 22G angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 ).

Direkt vor der Anwendung muss Alofisel durch vorsichtiges Klopfen an den Boden der Durchstechflasche resuspendiert werden bis eine homogene Suspension erhalten wird. Für weitere Informationen zum Gebrauch von Alofisel siehe Abschnitt 4.2.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Dänemark

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/17/1261/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2018