Amiodaron Accord 30 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Amiodaron Accord 30 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 30 mg Amiodaronhydrochlo­rid.

Jede 10-ml-Spritze enthält 300 mg Amiodaronhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede 10-ml-Spritze enthält 200 mg Benzylalkohol entsprechend 20 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose bis blassgelbe, nahezu partikelfreie Lösung

pH-Wert: 3,0 – 5,0

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Amiodaron Accord wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten bei folgenden

Indikationen angewendet:

Schwerwiegende, symptomatische, tachykarde ventrikuläre Herzrhythmusstörun­gen.

Symptomatische und behandlungsbedürfti­ge tachykarde supraventrikuläre

Herzrhythmusstörun­gen, wie z. B.

– AV-junktionale Tachykardien

– supraventrikuläre Tachykardien bei Wolff-Parkinson-White-Syndrom (WPW-

Syndrom) oder

paroxysmales Vorhofflimmern.

Diese Indikation gilt für Patienten, die auf die Behandlung mit anderen Antiarrhythmika nicht ansprechen oder bei denen andere Antiarrhythmika nicht angezeigt sind.

Die Therapie ist nur im Krankenhaus oder unter Aufsicht eines Spezialisten zu beginnen und zu überwachen.

Die Injektionslösung darf normalerweise nur im Krankenhaus angewendet werden, wenn eine schnelle Reaktion erforderlich ist oder eine orale Verabreichung nicht möglich ist. Die Injektionslösung darf nur zur Therapieeinleitung eingesetzt werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Zur Attacken- oder Initialbehandlung kann die intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion verwendet werden. Die intravenöse Injektion wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wann immer möglich, ist die intravenöse Infusion vorzuziehen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Initial- oder Attackenbehan­dlung: Die empfohlene Standarddosierung beträgt 5 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 20 Minuten bis 2 Stunden. Diese sollte als verdünnte Lösung in 250 ml 5%iger Glukoselösung verabreicht werden.

Therapeutische Wirkungen sind innerhalb weniger Minuten zu beobachten und lassen dann zunehmend nach. Deshalb sollte die Therapie mit einer Dauerinfusion fortgeführt werden.

Erhaltungsdosis: Bis zu 1200 mg (10 – 20 mg/kg Körpergewicht) in 250 – 500 ml 5%iger Glukoselösung während 24 Stunden infundieren; die Infusionsrate ist in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).

Umstellung von intravenöser zu oraler Therapie

Sobald ein adäquates Ansprechen erzielt wurde, sollte gleichzeitig eine orale Therapie mit der üblichen Aufsättigungsdosis eingeleitet werden. Amiodaron Accord soll dann allmählich ausgeschlichen werden.

In extremen klinischen Notfällen kann das Arzneimittel nach Ermessen des Arztes als langsame Injektion von 150 – 300 mg (5 mg/kg Körpergewicht) in 10 – 20 ml (verdünnt mit 5%iger Glukoselösung) über mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Eine zweite Injektion darf nicht früher als 15 Minuten nach der ersten Injektion gegeben werden, auch wenn bei der ersten Injektion nicht die maximale Dosis verabreicht wurde. Auf diese Weise mit Amiodaron behandelte Patienten müssen engmaschig, z. B. auf der Intensivstation, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiopulmonale Reanimation bei der Behandlung von defibrillation­sresistentem

Kammerflimmern: Eine intravenöse Initialdosis von 300 mg (oder 5 mg/kg) in 20 ml (verdünnt mit 5%iger Glukoselösung) wird schnell injiziert. Die Gabe einer weiteren intravenösen Dosis von 150 mg (oder 2,5 mg/kg) sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Kammerflimmern fortbesteht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden.

Wegen des enthaltenen Benzylalkohols darf intravenöses Amiodaron nicht bei Frühgeborenen, Neugeborenen, Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Wie bei allen Patienten ist es wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis angewendet wird. Auch wenn keine Hinweise darauf vorliegen, dass bei dieser Patientengruppe unterschiedliche Dosierungserfor­dernisse bestehen, können ältere Patienten bei Gabe einer zu hohen Dosis anfälliger für das Auftreten von Bradykardie und Überleitungsstörun­gen sein. Besonders aufmerksam sollte die Schilddrüsenfun­ktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Wenngleich bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion bei der Langzeitbehandlung mit oralem Amiodaron keine Dosisanpassung vorgesehen ist, ist bei älteren Patienten eine engmaschige klinische Überwachung, z. B. auf der Intensivstation, anzuraten.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion muss Amiodaron entsprechend der oben stehenden Anweisungen verdünnt werden.

Für langsame intravenöse Injektionen (nur in klinischen Notfällen), muss Amiodaron abhängig von der zu verabreichenden Dosis und der Indikation mit 10 oder 20ml 5%iger Glukoselösung verdünnt werden. Für eine Herz-Lungen-Wiederbelebung verdünnen Sie zum Beispiel den Inhalt einer Spritze (300mg/ 10ml) weiter mit 20ml 5%iger Glukoselösung.

Muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Zur Infusion darf nur 5%ige Glukoselösung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Zur Vermeidung von Venenentzündungen soll bei der Dauerinfusion ein Zentralvenenkat­heter angelegt werden.

Amiodaron Injektionslösung wird normalerweise nur zur Therapieeinleitung, nicht länger als eine Woche, verabreicht.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Iod oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile (eine Spritze enthält etwa 112 mg Iod).

– Sinusbradykardie und sinuatrialer Block.

– Bei Patienten mit schweren Leitungsstörungen (hochgradiger AV-Block, bi- und

trifaszikulärer Block) oder Sinusknotener­krankungen sollte Amiodaron nur in Spezialeinrichtun­gen in Verbindung mit einem Herzschrittmacher eingesetzt werden.

– Patienten mit Brugada-Syndrom.

– Bestehende oder anamnestisch bekannte Schilddrüsenfun­ktionsstörung. Wo angezeigt,

sollten Schilddrüsenfun­ktionstests vor der Therapie bei allen Patienten durchgeführt werden.

– Schwere Ateminsuffizienz, Kreislaufkollaps oder schwere arterielle Hypotonie; Hypotonie,

Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie sind ebenfalls Kontraindikationen für die Verabreichung von Amiodaron als Bolusinjektion.

– Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und Arzneimitteln, die Torsade de pointes

auslösen können (siehe Abschnitt 4.5).

– Vorbestehende QT-Verlängerung

– Hypokaliämie

– Anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem (hereditär oder idiopathisch, z. B. infolge

einer früheren Amiodaron-Therapie)

– Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern

– Wegen des Gehaltes an Benzylalkohol ist die intravenöse Anwendung von Amiodaron bei

Frühgeborenen, Neugeborenen, Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren kontraindiziert.

– Schwangerschaft, nur unter besonderen Umständen und sofern eindeutig erforderlich (siehe

Abschnitt 4.6)

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6.).

Alle oben genannten Gegenanzeigen gelten nicht bei Anwendung von Amiodaron zur kardiopulmonalen Reanimation bei der Behandlung von defibrillation­sresistentem Kammerflimmern.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Siehe auch Abschnitt 4.3.

Aufgrund möglicher hämodynamischer Komplikationen (schwere Hypotonie, Kreislaufkollaps) wird die intravenöse Injektion im Allgemeinen nicht empfohlen. Die intravenöse Infusion sollte daher nach Möglichkeit bevorzugt werden.

Die intravenöse Injektion sollte nur in Notfällen eingesetzt werden, nachdem andere Maßnahmen versagt haben. Die Injektion darf nur unter intensivmedizi­nischen Bedingungen und unter einem kontinuierlichen Monitoring (EKG, Blutdruck) vorgenommen werden.

Die Dosis beträgt etwa 5 mg/kg Körpergewicht. Außer bei der kardiopulmonalen Reanimation bei der Behandlung von defibrillation­sresistentem Kammerflimmern muss die Injektion von Amiodaron über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten erfolgen und eine zweite intravenöse Injektion darf nicht früher als 15 Minuten nach der ersten Injektion gegeben werden, auch wenn nicht die maximale Dosis bei der Erstinjektion verabreicht wurde (Risiko von irreversiblem Kollaps).

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Medikamenten in derselben Spritze gemischt werden. Andere Medikamente dürfen nicht gleichzeitig über denselben Zugang verabreicht werden. Eine längere Behandlung sollte als intravenöse Infusion erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

– Es kann eine Sinusbradykardie auftreten, die bei älteren Patienten oder bei Patienten mit einer

gestörten Sinusknotenfunktion stärker ausgeprägt sein kann.

– Bei Auftreten eines Herzblocks oder einer schweren Bradykardie sollte die Behandlung

unterbrochen werden.

– Aufgrund der proarrhythmischen Wirkungen von Amiodaron wurden neu auftretende

Herzrhythmusstörun­gen oder eine Verstärkung der behandelten Herzrhythmusstörun­gen beschrieben, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen muss ein Absetzen der Behandlung mit Amiodaron in Erwägung gezogen werden. Es ist auch bedeutsam, wenngleich schwierig, zwischen einer mangelnden Wirksamkeit des Präparates und einem proarrhythmischen Effekt zu unterscheiden, unabhängig davon, ob dies mit einer Verschlechterung der Herzerkrankung in Verbindung steht oder nicht. Proarrhythmische Effekte wurden unter Amiodaron seltener berichtet als unter anderen Antiarrhythmika und treten hauptsächlich im Zusammenhang mit QT-verlängernden Faktoren, wie z. B. Arzneimittelwechsel­wirkungen und/oder Elektrolytver­schiebungen, auf (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8). Amiodaron zeigt trotz einer QT-Zeit-Verlängerung eine geringe torsadogene Aktivität.

– Während Langzeittherapien (z. B. nach dem Übergang zu oraler Therapie), sollten während

der Behandlung in regelmäßigen Abständen kardiologische Kontrollunter­suchungen vorgenommen werden (z. B. in Abständen von einem Monat mit Standard-EKG bzw. drei Monaten mit Langzeit-EKG und bei Bedarf Belastungs-EKG). Bei Verschlechterung einzelner Parameter, z. B. Verlängerung der QRS-Zeit bzw. QT-Zeit um mehr als 25 % oder der PQ-Zeit um mehr als 50 % bzw. einer QT-Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Zunahme der Anzahl oder des Schweregrades der Herzrhythmusstörun­gen, sollte eine Therapieüberprüfung erfolgen.

In retrospektiven Studien wurde die Anwendung von Amiodaron vor einer Herztransplantation beim Transplantatem­pfänger mit einem erhöhten Risiko für PGD in Verbindung gebracht.

PGD ist eine lebensbedrohliche Komplikation der Herztransplan­tation. Es handelt sich um eine links-, rechts- oder biventrikuläre Dysfunktion, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Transplantation auftritt und für die keine erkennbare sekundäre Ursache vorliegt (siehe Abschnitt 4.8). Eine schwere PGD kann irreversibel sein.

Bei Patienten, die sich auf der Warteliste für eine Herztransplantation befinden, sollte so früh wie möglich vor der Transplantation die Anwendung eines alternativen Antiarrhythmikums in Betracht gezogen werden.

Lebensbedrohliche Fälle von Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von sofosbuvirhaltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet.

Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden spätere Fälle, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit sofosbuvirhaltigen Behandlungsregimen behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben, und bei denen eine Therapie mit sofosbuvirhaltigen Behandlungsregimen eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die Amiodaron in Kombination mit sofosbuvirhaltigen Behandlungsregimen anwenden, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Während der Therapie oder bis zu einige Monate nach Absetzen der Amiodaron Therapie kann eine Hyperthyreose auftreten. Die folgenden, normalerweise leichten Symptome sollten durch den Arzt beachtet werden:

Gewichtsverlust, Tachykardie, Tremor, Nervosität, vermehrtes Schwitzen und Wärmeintoleranz, Wiederauftreten von Arrhythmien oder Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Die klinische Diagnose einer Hyperthyreose wird durch Nachweis eines deutlich verminderten ultrasensitiven TSH- sowie erhöhter T3– und T4-Werte bestätigt.

Bei Nachweis einer Hyperthyreose sollte Amiodaron Accord abgesetzt werden. Eine Besserung erfolgt innerhalb einiger Monate nach Absetzen der Behandlung und wird von einer Normalisierung der Schilddrüsenfun­ktionstests begleitet.

In schweren Fällen (einige tödlich verlaufend) muss eine individuelle Notfallbehandlung mit Thyreostatika, Betarezeptoren­blockern und/oder Kortikosteroiden begonnen werden.

Schilddrüse:

Aufgrund des Risikos der Entwicklung einer Schilddrüsenfun­ktionsstörung (Hyper- oder Hypothyreose) während der Behandlung mit Amiodaron Accord sollten vor Beginn der Behandlung Schilddrüsenfun­ktionstests durchgeführt werden.

Diese Untersuchungen sollten während der Therapie und bis zu ein Jahr nach Absetzen der Behandlung in regelmäßigen Abständen wiederholt und die Patienten auf klinische Anzeichen einer Hyper- oder Hypothyreose untersucht werden.

Amiodaron enthält Iod und kann daher die Aufnahme von radioaktiv markiertem Iod beeinflussen. Dies hat jedoch keine Auswirkung auf die Interpretation von Schilddrüsenfun­ktionstests (freies T3, freies T4, usTSH). Amiodaron hemmt die Umwandlung von Thyroxin (T4) in Triiodthyronin (T3) und kann zu erhöhten T4-Werten sowie zu verminderten T3-Werten bei klinisch unauffälligen (euthyreoten) Patienten führen. Diese Befundkonstellation allein sollte nicht zu einem Therapieabbruch führen.

Die folgenden Symptome können Hinweise auf eine Hypothyreose sein:

Gewichtszunahme, Kälteempfindlichke­it, Abgeschlagenheit, eine über den unter Amiodaron Accord zu erwartenden Effekt hinausgehende extreme Bradykardie.

Die klinische Diagnose einer Hypothyreose wird durch Nachweis eines deutlich erhöhten ultrasensitiven TSH-Werts sowie eines verminderten T4-Werts bestätigt. Nach Absetzen der Behandlung kommt es normalerweise innerhalb von 1 – 3 Monaten zur Euthyreose.

Bei Nachweis einer Hypothyreose sollte die Amiodaron-Dosis – sofern möglich – reduziert werden und/oder eine Substitution mit Levothyroxin begonnen werden. In Einzelfällen kann ein Absetzen von Amiodaron Accord erforderlich werden.

– Atemnot und nicht produktiver Husten können mit einer lungentoxischen Wirkung wie

interstitieller Pneumonitis oder Hypersensitivitäts-Pneumonitis in Verbindung stehen.

– Daher sollten nach Möglichkeit vor Behandlungsbeginn eine Thorax-Röntgenuntersuchung

sowie ein Lungenfunktionstest durchgeführt werden. Während einer Langzeittherapie (z.B. nach Umstellung auf orales Amiodaron) sollten diese Untersuchungen in Abständen von ca. 3

– 6 Monaten wiederholt werden. Bei Patienten mit schweren Lungenerkrankungen ist die Lungenfunktion häufiger zu kontrollieren, da diese Patienten bei Auftreten einer Amiodaronindu­zierten lungentoxischen Wirkung eine schlechtere Prognose haben.

– Sehr selten wurden Fälle von interstitieller Pneumonitis bei intravenöser Anwendung von

Amiodaron gemeldet.

– Bei Patienten, die Zeichen einer Lungentoxizität entwickeln, wie eine isolierte Atemnot bei

körperlicher Anstrengung oder im Zusammenhang mit einer allgemeinen Verschlechterung des Gesundheitszustands (Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Fieber) auftritt, sollte eine Thorax-Röntgenuntersuchung durchgeführt werden.

– Im Fall einer interstitiellen Pneumonitis, sollte die Behandlung mit Amiodaron überprüft

werden, da sich eine interstitielle Pneumonitis bei frühzeitigem Absetzen von Amiodaron in der Regel zurückbildet (die klinischen Symptome verschwinden in der Regel nach 3 bis 4 Wochen, gefolgt von einer langsamen radiologischen Verbesserung und Verbesserung der Lungenfunktion nach mehreren Monaten). Eine Behandlung mit Kortikosteroiden sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

– In Fällen von Hypersensitivitätspne­umonitis, muss die Amiodaron-Therapie beendet und eine

Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden.

– Sehr selten traten Fälle mit schweren, gelegentlich tödlichen, respiratorischen Komplikationen

(Schocklunge, ARDS) auf, zumeist direkt nach chirurgischen Eingriffen; eine mögliche Wechselwirkung mit einer hohen Sauerstoffkon­zentration könnte beteiligt sein (siehe auch Abschnitt 4.5 und 4.8).

– Eine Kontrolle der Leberwerte (Transaminasen) anhand von Leberfunktion­stests wird

empfohlen, sobald die Therapie mit Amiodaron begonnen wird. Im weiteren Therapieverlauf sollten regelmäßige Kontrollen der Leberwerte erfolgen.

– Akute Lebererkrankungen (einschließlich schwerer hepatozellulärer Insuffizienz oder

Leberversagen, in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang) und chronische Lebererkrankungen können unter Anwendung der oralen und intravenösen Darreichungsform von Amiodaron auftreten (bei der intravenösen Verabreichung bereits innerhalb der ersten 24 Stunden). Daher sollte die Amiodaron-Dosis reduziert oder Amiodaron abgesetzt werden, wenn die Transaminasen auf Werte über das 3-Fache der Norm ansteigen.

– Die klinischen und laborchemischen Zeichen einer chronischen Lebererkrankung infolge

oraler Amiodaron-Therapie können minimal sein (cholestatischer Ikterus, Hepatomegalie, auf das bis zu 5-Fache der Norm erhöhte Transaminasen­werte). Die Leberfunktion­sstörungen sind nach dem Absetzen der Behandlung reversibel, jedoch sind Fälle mit tödlichem Ausgang beschrieben worden.

Während der Behandlung mit Amiodaron sind regelmäßige augenärztliche Untersuchungen, einschließlich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, angezeigt. Bei verschwommenem Sehen oder vermindertem Sehvermögen sollte umgehend eine komplette augenärztliche Untersuchung einschließlich Funduskopie durchgeführt werden. Beim Auftreten einer Optikusneuropathie und/oder einer Optikusneuritis ist das Absetzen von Amiodaron erforderlich, da die Gefahr einer Progression, möglicherweise bis zur Erblindung, besteht.

Lebensbedrohliche oder sogar tödlich verlaufende Hautreaktionen: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Symptome oder Anzeichen eines SJS oder TEN auftreten (wie z. B. fortschreitender Hautausschlag, oft mit Blasen oder Schleimhautläsi­onen), muss Amiodaron sofort abgesetzt werden.

Amiodaron kann periphere Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese klingen gewöhnlich innerhalb einige Monate nach dem Absetzen ab, können in Einzelfällen aber auch nicht vollständig reversibel sein.

Unter der Therapie mit Amiodaron sollte Sonnenbestrahlung vermieden werden; dies gilt auch für UV-Licht-Anwendungen und Solarien. Sollte dies nicht möglich sein, sind die unbedeckten Hautpartien, besonders das Gesicht, durch eine Lichtschutzsalbe mit hohem Lichtschutzfaktor zu schützen. Auch nach Absetzen von Amiodaron Accord ist ein Lichtschutz noch für einige Zeit erforderlich.

– Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron mit den folgenden Arzneimitteln wird nicht

empfohlen: Betarezeptoren­blocker, Calciumkanalbloc­ker, die die Herzfrequenz verlangsamen (Verapamil, Diltiazem), stimulierende Laxanzien, die Hypokaliämie auslösen können.

– Intravenöses Amiodaron darf nur unter intensivmedizi­nischen Bedingungen und unter einem

kontinuierlichen Monitoring (EKG, Blutdruck) angewendet werden.

Um Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermeiden, sollte intravenöses Amiodaron nach Möglichkeit über einen Zentralvenenkat­heter verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist bei Hypotonie, schwerer respiratorischer Insuffizienz und schwerer oder dekompensierter Herzinsuffizienz geboten.

Vor Kurzem wurden bei intravenöser Anwendung von Amiodaron Fälle von Hepatotoxizität gemeldet, die jedoch auf den Emulgator Polysorbat 80 (sonstiger Bestandteil) statt auf das Arzneimittel selbst zurückzuführen sein könnten.

Amiodaron Injektionslösung enthält Benzylalkohol (20 mg/ml) (siehe Abschnitt 2 ). Benzylalkohol kann bei Kindern unter 3 Jahren toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen.

Bei Neugeborenen wurden nach intravenöser Anwendung von Lösungen, die dieses Konservierungsmit­tel enthalten, tödliche verlaufende Fälle des Gasping -Syndroms berichtet. Symptome sind ein plötzliches Auftreten von Schnappatmung, Blutdruckabfall, Bradykardie und Herz-Kreislauf-Kollaps.

Die minimale Menge an Benzylalkohol bei der Toxizität auftreten kann, ist nicht bekannt.

Warnhinweis zu sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält 200 mg Benzylalkohol je 10-ml-Spritze; dies entspricht 20 mg/ml.

Benzylalkohol kann toxische Reaktionen auslösen.

Bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder in der Schwangerschaft und Stillzeit sollten große Mengen Benzylalkohol wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Arzneimittel, die Torsade de pointes auslösen

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und Arzneimitteln, die Torsade de pointes auslösen, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Hierzu gehören z. B.:

– Antiarrhythmika der Klasse IA, z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid

– Antiarrhythmika der Klasse III, z. B. Sotalol, Bretylium

– Nicht Antiarrhythmika, wie Vincamin

– intravenöse Gabe von Erythromycin, Cotrimoxazol oder Pentamidin-Injektionen

– Manche Antipsychotika, z. B. Chlorpromazin, Levomepromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Sulpirid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Amisulprid und Sertindol, da diese Arzneimittel arrhythmogen wirken und/oder die CYP3A4-Aktivität hemmen und die Plasmaspiegel von Amiodaron erhöhen können

– Lithium und trizyklische Antidepressiva, z. B. Doxepin, Maprotilin, Amitriptylin

– Bestimmte Antihistaminika, z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin

– Malariamittel, z. B. Chinin, Mefloquin, Chloroquin, Halofantrin

– Moxifloxacin

– MAO-Hemmer

Arzneimittel, die die QT-Zeit verlängern

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, muss auf einer sorgfältigen Bewertung der möglichen Risiken und des Nutzens für jeden Patienten beruhen, da das Risiko für Torsade de pointes erhöht sein kann. Patienten sollten im Hinblick auf eine QT-Zeit-Verlängerung überwacht werden.

Fluorchinolone

Bei Patienten, die Amiodaron zusammen mit Fluorchinolonen anwenden, wurde selten eine Verlängerung des QTc-Intervalls mit oder ohne Torsade de pointes berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und Fluorchinolonen sollte vermieden werden (die gleichzeitige Anwendung mit Moxifloxacin ist kontraindiziert, siehe oben).

Arzneimittel, die die Herzfrequenz vermindern und Störungen des Automatismus oder Überleitungsstörun­gen verursachen

Die gleichzeitige Anwendung mit den folgenden Arzneimitteln wird nicht empfohlen: Betarezeptoren­blocker und bestimmte Calciumkanalblocker (Diltiazem, Verapamil); es kann zur Potenzierung von negativ chronotropen Effekten und Leitungsverzögerung kommen.

Arzneimittel, die Hypokaliämien auslösen können

Stimulierende Laxanzien, die Hypokaliämien verursachen können, erhöhen das Risiko für Torsade de pointes ; deshalb sollten andere Laxanzien verwendet werden.

Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung der folgenden Arzneimittel geboten, die ebenfalls Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie verursachen können: Diuretika, alleine oder kombiniert

(z. B. Hydrochlorothi­azide, Furosemide), systemische Kortikosteroide (Glukokortikoide, Mineralokorti­koide), Tetracosactide oder intravenöses Amphotericin B.

Im Falle einer Hypokaliämie sollten korrigierende Maßnahmen eingeleitet und das QT-Intervall überwacht werden. Im Falle von Torsade de pointes sollen keine Antiarrhythmika gegeben werden; es kann eine Schrittmacher­kontrolle eingeleitet und intravenöses Magnesium gegeben werden.

Allgemeinnarkose (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8)

Bei Patienten, die eine Allgemeinnarkose oder hochdosierte Sauerstofftherapie erhalten, ist Vorsicht geboten.

Bei Patienten unter Behandlung mit Amiodaron, die sich einer Allgemeinnarkose unterzogen haben, wurden potenziell schwerwiegende Komplikationen gemeldet: atropinresistente Bradykardie, Blutdruckabfall, Überleitungsstörun­gen und reduziertes Herzminutenvolumen.

Es wurden einige Fälle von Schocklunge (ARDS), zumeist direkt nach chirurgischen Eingriffen, beobachtet. Möglicherweise war eine Wechselwirkung mit einer hohen Sauerstoffkon­zentration daran beteiligt. Der Anästhesist sollte informiert werden, dass der Patient Amiodaron erhält.

Einfluss von Amiodaronhydrochlo­rid auf andere Arzneimittel

Amiodaron und/oder sein Metabolit, Desethylamiodaron, inhibieren CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 und P-Glykoprotein (P-gp) und können die Exposition gegenüber deren Substraten erhöhen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron können Interaktionen mehrere Monate nach dem Absetzen von Amiodaron beobachtet werden.

P-gp-Substrate

Amiodaron ist ein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung mit P-gp-Substraten kann zu einem Anstieg ihrer Konzentration führen.

Digoxin

Bei Anwendung von Amiodaron bei Patienten, die bereits Digoxin anwenden, kann es zu einer Erhöhung des Digoxin-Plasmaspiegels und damit zu Symptomen und Anzeichen kommen, die mit hohen Digoxinkonzen­trationen assoziiert sind; es könnten Störungen des Automatismus (exzessive Bradykardie) und Überleitungsstörun­gen auftreten. Zur Erkennung einer Digitalistoxizität wird eine klinische Überwachung von EKG und biologischen Parametern empfohlen. Die Digoxindosis sollte halbiert werden. Eine synergistische Wirkung auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung ist ebenfalls möglich.

Dabigatran

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und Dabigatran sollte aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos mit Vorsicht erfolgen. Es kann erforderlich sein, die Dosis von Dabigatran entsprechend der Dabigatran-Fachinformation anzupassen.

CYP2C9-Substrate

Amiodaron erhöht die Plasmakonzentration von CYP2C9-Substraten wie oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Phenprocoumon) und Phenytoin durch Hemmung des Cytochroms P450 2C9.

Warfarin oder Phenprocoumon

Die Kombination von Warfarin und Phenprocoumon mit Amiodaron kann die Wirkung von oralen Antikoagulanzien verstärken und damit das Blutungsrisiko erhöhen. Während und nach der Behandlung mit Amiodaron wird eine häufigere Überwachung der Prothrombinzeit empfohlen. Die Dosis oraler Antikoagulanzien (Warfarin, Phenprocoumon) sollte entsprechend reduziert werden.

Phenytoin

Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin und Amiodaron kann zur Überdosierung von Phenytoin führen und neurologische Symptome auslösen. Wenn Symptome einer Überdosierung (z. B. Sehstörungen, Tremor, Schwindel) auftreten, sollte die Phenytoin-Dosis reduziert werden. Gegebenenfalls sollten die Phenytoin-Plasmaspiegel bestimmt werden.

CYP2D6-Substrate

Flecainid

Da Flecainid hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert wird, kann Amiodaron durch Hemmung dieses Isoenzyms die Plasmaspiegel von Flecainid erhöhen. Es wird empfohlen, die Flecainid-Dosis um 50 % zu reduzieren und die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von Flecainid wird unter diesen Umständen dringend empfohlen.

CYP3A4-Substrate

Amiodaron ist ein Inhibitor des in Lebermikrosomen exprimierten CYP-Isoenzyms 3A4 (CYP 3A4). Diese Hemmung kann zu unerwartet hohen Plasmakonzentra­tionen anderer Arzneimittel führen, die durch CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden.

– Ciclosporin: Bei gleichzeitiger Anwendung können sich die Plasmaspiegel von Ciclosporin

auf das bis zu zweifache erhöhen. Um die Plasmaspiegel im therapeutischen Bereich zu halten, kann eine Reduktion der Dosis von Ciclosporin erforderlich sein.

– Statine: Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und einigen Statinen, die durch

CYP3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, ist das Risiko von Muskeltoxizität (Myopathie/Rhab­domyolyse) erhöht. Es wird empfohlen, unter der Therapie mit Amiodaron Statine zu verwenden, die nicht über Cytochrom P450 3A4 abgebaut werden.

– Andere von CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel: zum Beispiel Lidocain, Sirolimus,

Tacrolimus, Sildenafil, Fentanyl, Midazolam, Triazolam, Makrolidantibiotika (Clarithromycin), Dihydroergotamin, Ergotamin und Colchicin.

Wechselwirkungen mit Substraten anderer CYP450-Isoenzyme

In-vitro -Studien zeigen, dass Amiodaron das Potenzial hat, CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 durch seinen Hauptmetaboliten zu hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung ist zu erwarten, dass Amiodaron die Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln erhöht, deren Metabolismus von CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 abhängt.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Amiodaronhydrochlo­rid

CYP3A4– und CYP2C8-Inhibitoren haben das Potenzial, den Metabolismus von Amiodaron zu hemmen und die Exposition gegenüber Amiodaron zu erhöhen. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Amiodaron CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Grapefruitsaft oder bestimmte Arzneimittel) zu vermeiden. Während der oralen Anwendung von Amiodaron sollte Grapefruitsaft vermieden werden.

Andere Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Amiodaron (siehe Abschnitt 4.4)

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron mit sofosbuvirhaltigen Behandlungsregimen kann zu einer schweren symptomatischen Bradykardie führen.

Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine kardiale Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Amiodaron und N-Desethylamiodaron passieren die Plazentaschranke und erreichen im Kind 10 – 25 % der maternalen Plasmakonzentra­tion. Als häufigste Komplikationen treten Wachstumsstörungen, Frühgeburten und Funktionsstörungen der Schilddrüse beim Neugeborenen auf. Hypothyreose, Bradykardie und verlängerte QT-Intervalle wurden bei etwa 10 % der Neugeborenen festgestellt. Vereinzelt wurden eine Vergrößerung der Schilddrüse oder Herzgeräusche beobachtet. Die Fehlbildungsrate scheint nicht erhöht zu sein. Es sollte jedoch die Möglichkeit von Herzdefekten berücksichtigt werden. Amiodaron darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Das reale Risiko eines Wiederauftretens lebensbedrohlicher Arrhythmien sollte gegen das potenzielle Risiko für den Fetus abgewägt werden. Frauen mit Kinderwunsch sollten wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaron den Beginn einer Schwangerschaft frühestens ein halbes Jahr nach dem Ende der Therapie planen, um eine Exposition des Embryos/Fetus in der Frühschwangerschaft zu vermeiden.

Amiodaron ist, außer unter besonderen Umständen, während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Stillzeit

Amiodaron und sein aktiver Metabolit gehen in signifikanten Mengen in die Muttermilch über. Während der Behandlung mit Amiodaron darf daher nicht gestillt werden. Wenn eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich ist, oder wenn Amiodaron während der Schwangerschaft angewendet wurde, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Nach Langzeittherapie wurden bei männlichen Patienten erhöhte LH- und FSH-Serumkonzentra­tionen gefunden, was auf eine Beeinträchtigung der Hodenfunktion hinweist.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Amiodaronhydrochlo­rid kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel erfordert eine regelmäßige medizinische Überwachung. Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Nebenwirkungen mit Amiodaron sind häufig, vor allem Herz-, Lungen- und Lebertoxizität.

Manche dieser Nebenwirkungen sind dosisabhängig und bilden sich nach einer Dosisreduktion zurück.

Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000);

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

– Thrombozytopenie

– hämolytische oder aplastische Anämie

– Neutropenie

– Agranulozytose

Erkrankungen des Immunsystems

Endokrine Erkrankungen

Verlauf) wurden beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

– Extrapyramidaler Tremor

– Albträume

– Schlafstörungen

– Periphere sensorische Neuropathien und/oder Myopathien, gewöhnlich reversibel nach

Absetzen des Arzneimittels (siehe Abschnitt 4.4)

– Schwindel

– Koordinationsstörun­gen

– Parästhesien

– Benigne intrakraniale Drucksteigerungen (Pseudotumor cerebri)

– zerebrale Ataxie

– Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

als Cornea verticillata bezeichnet werden), die üblicherweise auf die Region unterhalb der Pupille begrenzt sind und zu Sehstörungen (Schleiersehen, Farbhöfe um Lichtquellen) führen können. Die Mikroablagerungen bestehen aus komplexen Lipidablagerungen und bilden sich in der Regel 6 – 12 Monate nach Absetzen des Arzneimittels zurück.

(siehe Abschnitt 4.4)

Herzerkrankungen

– Überleitungsstörun­gen (SA-Block, AV-Block)

– Auftreten oder Verstärkung von Herzrhythmusstörun­gen mit der möglichen Folge

eines Herzstillstandes (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)

– Schwere Bradykardie oder Sinusknotensti­llstand, die ein Absetzen von Amiodaron

erforderlich machen, vor allem bei gestörter Sinusknotenfunktion und/oder bei älteren Patienten

Gefäßerkrankungen

Hypotonie oder Kollaps wurden infolge von Überdosierung oder zu schneller Injektion berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

– Hypersensitivitäts-Pneumonitis, alveoläre oder interstitielle Pneumonitis oder Fibrose,

manchmal mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.4)

– Pleuritis, Bronchiolitis obliterans mit Pneumonie/BOOP

– Schwere respiratorische Komplikationen (Schocklunge, ARDS), in Einzelfällen mit

tödlichem Ausgang, für gewöhnlich im Zeitraum direkt nach chirurgischen Eingriffen, eine mögliche Interaktion mit hoher Sauerstoffkon­zentration könnte hieran beteiligt sein (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)

– Bronchospasmen und/oder Apnoe bei schwerer Ateminsuffizienz und besonders bei

Asthmatikern

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

– Übelkeit, Erbrechen

– Geschmacksverände­rungen zu Behandlungsbeginn (während Einnahme der

Sättigungsdosis; die bei Dosisreduktion verschwinden)

– Bauchschmerzen, Völlegefühl

– Verstopfung

– Anorexie

Leber- und Gallenerkrankungen

– Isolierte Erhöhungen der Serumtransaminasen zu Beginn der Therapie, die in der

Regel nicht sehr ausgeprägt sind (das 1,5– bis 3-Fache des Normalwertes). Die Werte normalisieren sich meist bei Dosisreduktion oder spontan.

– Akute Lebererkrankungen mit stark erhöhten Serumtransaminasen und/oder

cholestatischer Ikterus, einschließlich Leberversagen, mit in Einzelfällen tödlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.4).

Leberzirrhose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hautausschlag führen kann (siehe Abschnitt 4.4)

– Ekzem

– Unter längerer Behandlung mit Amiodaron (nach einer Umstellung auf orale Therapie) kann es zu einer Hyperpigmentierung mit schwarzvioletter bis schiefergrauer Hautverfärbung (Pseudozyanose) kommen, vor allem an den Körperpartien, die dem Sonnenlicht ausgesetzt sind. Die Verfärbung bildet sich aber langsam innerhalb 1 – 4 Jahren nach Absetzen des Präparates zurück.

– Schwitzen

– Erythembildung unter Strahlentherapie

– Erythema nodosum

– exfoliative Dermatitis

– Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

– Epididymitis

– Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Extravasation, Infiltration, Entzündung, Verhärtung, Thrombophlebitis, Phlebitis, Cellulitis, Infektion, Änderungen in der Pigmentierung.

Untersuchungen

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Andere mögliche Nebenwirkung

Selten können Überempfindlichke­itsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen keine Informationen zu einer Überdosierung von intravenösem Amiodaron vor.

Bei akuter Überdosierung oder zu schneller intravenöser Verabreichung kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Schwitzen, Bradykardie, Reizleitungsstörun­gen und verlängertem QT-Intervall. Bei starker Überdosierung sind auch Hypotonie, Herzblock und Fälle von Torsade de pointes zu erwarten. In außergewöhnlichen Fällen kann Hyperthyreose auftreten.

Bei starker Überdosierung ist eine längere EKG-Überwachung erforderlich. Eine intensivmedizi­nische Behandlung ist in Erwägung zu ziehen. Eine Hypotonie kann durch Infusion von Flüssigkeit oder mit Vasopressoren behandelt werden. Die Gabe von α- oder ß-adrenergen Wirkstoffen oder eine temporäre Schrittmacher­kontrolle können angezeigt sein. Antiarrhythmika der Klassen Ia und III sind zu vermeiden, da sie mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und der Auslösung von Torsade de pointes in Verbindung gebracht werden. Die weitere Behandlung sollte unterstützend und entsprechend den Symptomen erfolgen. Der Patient sollte überwacht werden und kann bei Auftreten von Bradykardie mit Beta-Adrenozeptorsti­mulanzien und Glucagon behandelt werden. Es können auch spontan sistierende ventrikuläre Tachykardien auftreten. Fälle von Kreislaufversagen und Leberversagen wurden berichtet. Die durch Amiodaron-Injektionen verursachte Bradykardie ist atropinresistent.

Aufgrund der Pharmakokinetik von Amiodaron sollte der Patient ausreichend lang unter besonderer Berücksichtigung der kardialen Situation beobachtet werden. Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Herztherapie, Antiarrhythmika, Klasse III,

ATC-Code: C01B D01

Wirkmechanismus

Amiodaron ist ein dijodiertes Benzofuranderivat. Es wird aufgrund seiner Fähigkeit zur

Verlängerung des kardialen Aktionspotentials in den atrialen und ventrikulären Myozyten durch

Blockade der kardialen K±Kanäle (hauptsächlich der schnellen Komponente des verzögerten K±Gleichrichter­stroms, IKr) als Antiarrythmikum der Klasse III eingestuft. Es verlängert dadurch die Refraktärzeit des Aktionspotenzials. Dies führt zur Unterdrückung von Ektopien und Reentry-Arrhythmien und zur Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG. Darüber hinaus blockiert Amiodaron die kardialen Na±Ströme (Klasse-I-Effekt) und Ca2±Ströme (Klasse-IV-Effekt). Letzteres könnte zu einer Verlangsamung der sinuatrialen und atrioventrikulären Überleitung führen.

Amiodaron scheint bei Langzeitanwendung außerdem in den Myozyten des Herzens das Trafficking von Ionenkanälen vom endoplasmatischen Retikulum zur Plasmamembran zu hemmen; dies könnte zu seinen elektrophysio­logischen Wirkungen am Herzen bei chronischer Verabreichung beitragen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Darüber hinaus ist Amiodaron ein nicht-kompetitiver Antagonist sowohl an den ß- als auch an den α-Adrenozeptoren und weist dadurch hämodynamische Wirkungen auf: Dilatation von Koronararterien und peripheren Gefäßen mit der Folge einer Senkung des systemischen Blutdrucks. Es scheint, dass die durch Amiodaron ausgelösten ß-adrenergen antagonistischen Effekte negativ inotrope, negative chronotrope und negative dromotrope Wirkungen verursachen.

Einige Wirkungen von Amiodaron sind mit einer Hypothyreose vergleichbar; dies könnte auf einer Hemmung der Schilddrüsenhormon-Synthese beruhen. Amiodaron ist ein starker Inhibitor der Iodothyronin-5'-Monodeiodinase (des wichtigsten T4-T3-konvertierenden Enzyms). Bei Ratten wurde ein Anstieg der Serumkonzentra­tionen von Thyroidea-stimulierendem Hormon (TSH), Thyroxin (T4) und reversem Triiodthyronin (rT3) sowie eine Abnahme der Serumkonzentration des durch Deiodierung von T4 entstehenden Triiodthyronins (T3) beobachtet. Diese antithyroidalen Effekte von Amiodaron könnten zu seinen elektrophysio­logischen Wirkungen am Herzen beitragen.

Der Hauptmetabolit N-Desethylamiodaron hat vergleichbare Wirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens wie die Muttersubstanz.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem Amiodaron bei Patienten mit außerhalb eines Krankenhauses auftretendem Herzstillstand im Zusammenhang mit einem defibrillation­sresistenten Kammerflimmern wurde in zwei Doppelblindstudien untersucht: der ARREST-Studie, in der Amiodaron mit Placebo verglichen wurde, und der ALIVE-Studie, in der Amiodaron mit Lidocain verglichen wurde. Primärer Endpunkt beider Studien war die Zahl der Patienten, die bis zur Aufnahme in ein Krankenhaus überlebten.

In der ARREST-Studie erhielten 504 Patienten mit außerhalb eines Krankenhauses aufgetretenem Herzstillstand im Zusammenhang mit Kammerflimmern oder mit einer pulslosen ventrikulären Tachykardie, die auf 3 oder mehr Defibrillator­schocks und Adrenalin

nicht ansprachen, entweder 300 mg Amiodaron, verdünnt in 20 ml 5%iger Glukoselösung, als schnelle Injektion in eine periphere Vene (246 Patienten) oder Placebo (258 Patienten). Bei den 197 Patienten (39 %), die den Transport ins Krankenhaus überlebten, erhöhte Amiodaron signifikant die Chancen für eine erfolgreiche Reanimation und stationäre Aufnahme: 44 % der Patienten der Amiodaron-Gruppe versus 34 % der Patienten der Placebogruppe (p = 0,03). Nach Bereinigung um andere unabhängige Prädiktoren betrug die adjustierte Ratio für ein Überleben bis zur Krankenhausaufnahme in der Amiodaron-Gruppe 1,6 im Vergleich zur Placebogruppe (95 %-Konfidenzintervall: 1,1 bis 2,4; p = 0,02). Hypotonie (59 % versus 25 %; p = 0,04) und Bradykardie (41 % versus 25 %; p = 0,004) waren bei den mit Amiodaron behandelten Patienten häufiger als bei den Patienten der Placebogruppe.

In der ALIVE-Studie erhielten 347 Patienten mit Kammerflimmern, das auf 3 Defibrillator­Schocks, intravenöses Adrenalin und einen weiteren Defibrillator-Schock nicht angesprochen hatte, oder mit rezidivierendem Kammerflimmern nach initial erfolgreicher Defibrillation, über einen peripheren Venenzugang randomisiert in einer schnellen Verabreichung entweder Amiodaron (5 mg/kg des geschätzten Körpergewichts verdünnt in 30 ml 5%iger Glukoselösung) und ein dem Lidocain entsprechendes Placebo oder Lidocain (1,5 mg/kg in einer Konzentration von 10 mg/ml) und ein dem Amiodaron entsprechendes Placebo mit dem gleichen Diluens (Polysorbat 80). Amiodaron erhöhte signifikant die Chancen auf eine erfolgreiche Reanimation und Aufnahme in ein Krankenhaus: von den 347 in die Studie aufgenommenen Patienten überlebten 22,8 % der mit Amiodaron behandelten (41 von 180 Patienten) versus 12 % der mit Lidocain behandelten Patienten (20 von 167 Patienten; p = 0,009) bis zur Aufnahme ins Krankenhaus. Nach Bereinigung um andere das Überleben beeinflussende Faktoren betrug die adjustierte Odds Ratio für ein Überleben bis zur Aufnahme in das Krankenhaus in der Amiodaron-Gruppe im Vergleich zur Lidocain-Gruppe 2,49 (95 %-Konfidenzintervall: 1,28 bis 4,85; p = 0,007). Zwischen der Amiodaron- und der Lidocain-Gruppe bestand kein Unterschied im Anteil der Patienten, die eine Behandlung einer Bradykardie mit Atropin oder eine Vasopressorbe­handlung mit Dopamin benötigten, und kein Unterschied im Anteil der Patienten, die unverblindetes Lidocain erhielten. Der prozentuale Anteil der Patienten, bei denen es nach Defibrillation im Anschluss an die Verabreichung der initialen Studienmedikation zu Asystolie kam, war in der Lidocain-Gruppe (28,9 %) signifikant höher als in der Amiodaron-Gruppe (18,4 %; p = 0,04).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine kontrollierten Studien bei Kindern durchgeführt.

In den veröffentlichten Studien wurde die Unbedenklichkeit von Amiodaron bei 1118 pädiatrischen Patienten mit unterschiedlichen Arrhythmien untersucht. Die folgenden Dosierungen wurden in klinischen Studien bei Kindern angewendet.

Oral

– Aufsättigungsdosis: 10 bis 20 mg/kg/Tag über 7 bis 10 Tage (oder 500 mg/m2/Tag bei Angabe pro Quadratmeter)

– Erhaltungsdosis: Es soll die kleinste wirksame Dosis gegeben werden; je nach individuellem Ansprechen kann diese im Bereich von 5 – 10 mg/kg/Tag (oder 250 mg/m2/Tag bei Angabe pro Quadratmeter) liegen.

Intravenös

– Aufsättigungsdosis: 5 mg/kg Körpergewicht über 20 Minuten bis 2 Stunden – Erhaltungsdosis: 10 – 15 mg /kg/Tag über einige Stunden bis zu mehreren Tagen

Falls erforderlich, kann gleichzeitig eine orale Anwendung mit der üblichen Aufsättigungsdosis begonnen werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Amiodaron ist ungewöhnlich und komplex und noch nicht vollkommen erforscht.

Intravenöse Anwendung

Resorption

Nach Injektion wird das Wirkmaximum nach 15 Minuten erreicht.

Verteilung

Danach kommt es zu einer Umverteilung ins Gewebe und zu einem schnellen Abfall des Plasmaspiegels innerhalb von 4 Stunden.

Zur Aufsättigung der Gewebespeicher muss die Therapie intravenös oder oral weitergeführt werden. Während der Aufsättigung kumuliert Amiodaron insbesondere im Fettgewebe. Der Steady State wird innerhalb eines Zeitraumes von einem bis zu mehreren Monaten erreicht.

Aufgrund dieser Charakteristika sollte die empfohlene Aufsättigungsdosis verabreicht werden, um eine schnelle Gewebesättigung zu erreichen, die Voraussetzung für die therapeutische Wirksamkeit ist. Amiodaron wird in hohem Ausmaß an Proteine gebunden (> 95 %).

Eine Studie mit gesunden Freiwilligen und Patienten ergab, dass bei intravenöser Anwendung von Amiodaron das mit einem offenen Zwei-Kompartiment-Modell berechnete Verteilungsvolumen in beiden Gruppen ähnlich war. Die Elimination von Amiodaron nach intravenöser Injektion schien biexponentiell zu verlaufen, wobei die Verteilungsphase etwa 4 Stunden dauerte. Das sehr hohe Verteilungsvolumen in Verbindung mit einem relativ niedrigen apparenten Volumen für das zentrale Kompartiment weist auf eine ausgedehnte Gewebeverteilun­g hin.

Die mittlere Verteilung von Amiodaron nach einer intravenösen Einzeldosis (5 mg/kg über 15 Minuten) ist wie folgt: zentrales Verteilungsvolumen 0,2 l/kg, in der stationären Phase 40 – 84 l/kg. Das Verteilungsvolumen des aktiven Metaboliten in der stationären Phase beträgt 68 – 168 l/kg.)

Biotransformation

Amiodaron wird hauptsachlich über CYP3A4 und auch über CYP2C8 metabolisiert. Amiodaron und sein Metabolit Desethylamiodaron zeigen in vitro das Potenzial, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 und CYP2C8 zu hemmen. Amiodaron und Desethylamiodaron haben auch das Potenzial, einige Transporter, wie z. B. P-Glykoprotein und organische Kationen-Transporter (OCT2), zu hemmen (eine Studie zeigt eine 1,1%ige Erhöhung der Konzentration von Kreatinin, einem OCT2-Substrat). In-vivo -Daten beschreiben eine Interaktion von Amiodaron und CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 und P-gp-Substraten.

Der wichtigste aktive Metabolit von Amiodaron beim Menschen ist Desethylamiodaron (DEA). Es wird angenommen, dass das für die Desethylierung verantwortliche Enzym P450 3A4 ist.

Elimination

Amiodaronhydrochlo­rid hat eine lange Halbwertszeit, die interindividuell zwischen 20 und 100 Tagen variiert.

Der Hauptausschei­dungsweg geht über die Leber und die Galle. 10 % der Substanz werden renal ausgeschieden.

Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung kann niereninsuffi­zienten Patienten die übliche Dosis verabreicht werden.

Nach Absetzen wird Amiodaron noch über mehrere Monate ausgeschieden.

Die mittlere Verteilung der Ausscheidung von Amiodaron nach einer intravenösen AmiodaronEinzel­dosis (5 mg/kg über 15 Minuten) ist wie folgt: Clearance: 90 – 158 ml/h/kg und t½: 20 – 47 Tage. Clearance des aktiven Metaboliten: 197 – 290 ml/h/kg und t½ = t½ von Amiodaron.

Eine Studie mit gesunden Freiwilligen und Patienten ergab, dass bei intravenöser Anwendung von Amiodaron die mit einem offenen Zwei-Kompartiment-Modell berechnete gesamte Blutclearance in beiden Gruppen ähnlich war. Die Elimination von Amiodaron nach intravenöser Injektion schien biexponentiell zu verlaufen. Eine intravenöse Bolusinjektion von 400 mg ergab eine terminale Halbwertzeit von etwa 11 Stunden.

Alter, Geschlecht oder eine veränderte Nieren- oder Leberfunktion haben keinen ausgeprägten Effekt auf die Ausscheidung von Amiodaron oder seines aktiven Metaboliten.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine kontrollierten Studien bei Kindern durchgeführt. In den begrenzten veröffentlichten Daten, die für pädiatrische Patienten verfügbar sind, wurde kein Unterschied zu Erwachsenen festgestellt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Im Rahmen von Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Anwendung rief Amiodaron Lungenschäden (Fibrosen, Phospholipidosen; bei Hamster, Ratte und Hund) hervor. Die Lungentoxizität scheint auf die Bildung freier Radikale und eine Störung der zellulären Energieproduktion zurückzuführen zu sein. Ferner rief Amiodaron bei Ratten, Hunden, Schweinen und Pavianen Leberschäden hervor. Wirkungen von Amiodaron auf die Serumlipide können indirekt über Veränderungen der Plasmakonzentra­tionen von Schilddrüsenhor­monen hervorgerufen werden.

Im Hinblick auf die Genotoxizität wurden in vitro Ames-Tests und in vivo KnochenmarksMi­krokerntests bei Mäusen durchgeführt. Beide Studien führten zu negativen Resultaten.

Amiodaronhydrochlo­rid ist eine stark phototoxische Substanz. Es gibt Hinweise, dass in Gegenwart von Amiodaronhydrochlo­rid durch UV-Bestrahlung zytotoxisch wirkende freie Radikale gebildet werden. Dies kann nicht nur zu akuten phototoxischen Reaktionen führen, sondern auch zu Schädigungen von DNS (Photomutagenität) und nachfolgenden photokanzerogenen Wirkungen. Bisher wurden diese potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen von Amiodaronhydrochlo­rid nicht experimentell untersucht. Daher ist das photomutagene und photokarzinogene Potenzial von Amiodaron nicht bekannt.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstu­die an Ratten verursachte Amiodaron einen Anstieg follikulärer Schilddrüsentumoren (Adenome und/oder Karzinome) bei beiden Geschlechtern bei klinisch relevanter Exposition. Da die Befunde zur Mutagenität negativ waren, wird eher ein epigenetischer als ein genotoxischer Mechanismus für diese Art der Tumorinduktion angenommen. Bei Mäusen wurden keine Karzinome, aber eine dosisabhängige follikuläre Schilddrüsenhy­perplasie beobachtet. Diese Effekte auf die Schilddrüse von Ratten und Mäusen beruhen höchstwahrsche­inlich auf der Wirkung von Amiodaron auf die Synthese und/oder Freisetzung von Schilddrüsenhor­monen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist gering.

In Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität bei Ratten hat Amiodaron potenzielle negative Auswirkungen auf die Fertilität und die postnatale Entwicklung gezeigt. In klinisch relevanten Dosen war Amiodaron bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch, aber nicht teratogen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Benzylalkohol

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Amiodaron ist mit physiologischer Kochsalzlösung inkompatibel.

Die Verwendung von Verabreichungsbes­tecken oder -vorrichtungen, die Weichmacher wie DEHP (Diethylhexyl­phthalat) enthalten, kann in Verbindung mit Amiodaron zum Herauslösen von DEHP führen. Um die Belastung der Patienten mit DEHP zu verringern, sollte die zubereitete AmiodaronInfu­sionslösung vorzugsweise durch ein DEHP-freies Infusionssystem verabreicht werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Nach Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität bei Konzentrationen von 1,2 mg/ml, 2,4 mg/ml und 15 mg/ml und 20 – 25 °C für einen Zeitraum von 3 Stunden, 48 Stunden und 15 Minuten nachgewiesen. Allerdings sollte das Arzneimittel unter mikrobiologischen Gesichtspunkten unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Spritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

10-ml-Spritze aus Klarglas Typ I mit Kolbenstopper aus Bromobutyl und Kolben aus Polypropylen.

Die Glasspritze hat eine ml-Messeinteilung bis 10 ml.

Packungsgröße: 1 Spritze

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Vor der Anwendung ist das sterile Konzentrat visuell auf Klarheit, Partikel und Unversehrtheit des Behältnisses zu prüfen. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und farblos bis blassgelb ist und wenn das Behältnis unbeschädigt und intakt ist.

Hinweise für die Handhabung und Verabreichung

behutsam am Luer-Lock-Adapter befestigen und um eine Vierteldrehung im Uhrzeigersinn drehen, bis es einrastet (siehe Abb. 2).

Injektion beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).

Vor der Verabreichung als intravenöse Infusion muss Amiodaron Accord 30 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung in der Spritze entsprechend den Anweisungen mit

5%iger Glukoselösung verdünnt werden. Eine Spritze mit Amiodaron Accord 30 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung, die wie empfohlen mit 500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt wurde, ergibt eine Amiodaronhydrochlo­rid-Konzentration von 0,6 mg/ml. Um die Stabilität der Lösung zu gewährleisten, darf sie nicht auf unter 0,6 mg/ml verdünnt werden und der Infusionsflüssig­keit dürfen keine anderen Arzneimittel beigefügt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Nur zum einmaligen Gebrauch

7.    inhaber der zulassung

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8.    zulassungsnummer

2203435.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

27.11.2020

10.    stand der information

02/2022