Ancotil - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Ancotil

2,5 g/250 ml Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche mit 250 ml Infusionslösung enthält 2,5 g Flucytosin (entspricht 10 mg

Flucytosin in 1 ml Infusionslösung).

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Durchstechflasche mit 250 ml Infusionslösung enthält 791 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Infusionslösung

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Ancotil ist ein Antimykotikum mit systemischer Wirksamkeit.

Um eine Entwicklung von Sekundärresistenzen gegen Flucytosin bei einer Monotherapie zu vermeiden, soll Flucytosin in der Kombination mit Amphotericin B (s. auch Fachinformation zu Amphotericin B) angewendet werden.

In Fällen von Kryptokokken-Meningitis wird bei Patienten mit schlechter Verträglichkeit von Amphotericin B, die Kombination von Flucytosin mit Fluconazol (s. auch Fachinformation zu Fluconazol) empfohlen.

Die offizielle Leitlinie zur ordnungsgemäßen Anwendung von Antimykotika ist zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

a) Systemcandidosen

Die intravenöse Dosierung beträgt bei Kindern und Erwachsenen 100 bis 150 mg pro kg Körpergewicht (KG) pro Tag, aufgeteilt in vier Einzelgaben in Kombination mit Amphotericin B über einen Zeitraum von 2–4 Wochen.

Bei Früh- und Neugeborenen wird eine Tagesdosis von 50 bis 100 mg pro kg KG pro Tag in zwei Einzelgaben empfohlen.

b) Kryptokokken-Meningitis

Bei Kindern und Erwachsenen mit ZNS Infektion beträgt die intravenöse Dosierung 100 mg Flucytosin pro kg KG und Tag plus Amphotericin B über einen Zeitraum von 6–10 Wochen.

Ein alternatives Dosierungsregime bei dieser Patientenpopulation besteht in der Gabe von Amphotericin B plus 100 mg/kg/Tag von Flucytosin über 2 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit Fluconazol (400 mg/Tag) für mindestens 10 Wochen.

Das Therapieregime der Wahl für die Behandlung von AIDS Patienten mit Kryptokokken-Meningitis, die Amphotericin B nicht vertragen, besteht in der Kombination von Fluconazol 400–800 mg/Tag plus Flucytosin 100–150 mg/kg/Tag für 6 Wochen.

c) Chromoblastomykose

Die Dosierung bei einer Kombinationsthe­rapie bei Erwachsenen ist Amphotericin B intravenös plus intravenösem Flucytosin 70–100 mg/kg/Tag in vier Einzelgaben für eine Periode von 6–12 Monaten.

Zur Dosierung von Amphotericin B in Kombination mit Flucytosin sind die Fachinformation für Amphotericin B und die internationalen Richtlinien zu Infektionskran­kheiten zu beachten.

Kinder und Jugendliche

Es liegen begrenzte Daten für Kinder und Jugendliche vor. Die Dosierungsempfeh­lung beruht auf bisherigen Erfahrungswerten. Eine evidenzbasierte Dosierungsempfeh­lung für Kinder und Jugendliche, einschließlich Früh- und Neugeborene, kann nicht gegeben werden.

Flucytosin sollte daher nicht als Erstlinien- oder Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden. Flucytosin sollte nur in Kombination mit anderen geeigneten antimykotischen Wirkstoffen verabreicht werden, wenn andere passende Arzneimittel nicht verfügbar sind oder wahrscheinlich nicht wirksam sind.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss eine Dosisreduktion entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion durchgeführt werden. Bei Kombinationsthe­rapie von Flucytosin mit Amphotericin B bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion notwendig.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss das Dosierungsinter­vall, wie in dem folgenden Dosierungsschema aufgeführt, verlängert werden.

Hämodialysepa­tienten

Bei Hämodialysepa­tienten mit Anurie oder Nephrektomie darf die initiale Einzeldosis von 50 mg pro kg KG unter keinen Umständen wiederholt werden, bevor die nächste Dialyse stattgefunden hat.

Als Faustregel gilt: Im Anschluss an jede Dialyse werden erneut 50 mg pro kg KG verabreicht, da die Summe der Wirkstoffmengen, die durch die Dialyse und extrarenale Mechanismen eliminiert werden, etwa der vorher gegebenen Einzeldosis entspricht.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Patienten mit gestörter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und nach dem klinischen Verlauf der Erkrankung.

In der Regel erfolgt die Therapie bei:

– Systemcandidosen über einen Zeitraum von 2–4 Wochen

– Kryptokokken-Meningitis über einen Zeitraum von 6–10 Wochen

– Chromoblastomykose über einen Zeitraum von 6–12 Monaten.

Vor der Anwendung sollte das Arzneimittel visuell auf Trübungen und Ausfällungen geprüft werden. Ancotil ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Jede nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen. Die Anwendung erfolgt als Kurzzeitinfusion (20 bis 40 Minuten Einlaufzeit für 250 ml), bei normaler Nierenfunktion im Abstand von 6 Stunden.

4.3    gegenanzeigen

Ancotil ist kontraindiziert:

– bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– bei bekanntem, vollständigem Dihydropyrimi­dindehydrogena­se-(DPD)-Mangel

– bei gleichzeitiger Anwendung von Ancotil mit irreversiblen Inhibitoren der

Dihydropyrimi­dindehydrogena­se, wie z. B. Brivudin, Sorivudin und ihren Analoga (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– bei gleichzeitiger Anwendung von Ancotil mit dem Kombinationsprodukt

Tegafur/Gimera­cil/Oteracil (Tegafur ist ein Prodrug von 5-Fluorouracil und Gimeracil ist ein reversibler DPD-Inhibitor) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

– während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kinder und Jugendliche

Flucytosin hat eine enge therapeutische Breite und es besteht das Risiko potenzieller Toxizität bei hohen systemischen Konzentrationen.

Auf Grund der verlängerten Eliminationszeit von Flucytosin bei Kindern und Jugendlichen, insbesondere bei Früh- und Neugeborenen, kann die Anwendung von Flucytosin zu erhöhten Serumkonzentra­tionen führen. Die Überwachung der Flucytosinkon­zentration im Plasma, basierend auf nationalen Leitlinien zur ordnungsgemäßen Anwendung von Antimykotika, und gegebenenfalls Dosisanpassungen sind notwendig, um eine übermäßige Flucytosinexpo­sition zu vermeiden.

Während der Behandlung sollten bei Kindern und Jugendlichen regelmäßig Kontrollen des Blutbildes und der Nierenfunktion durchgeführt werden, um die Kreatinin-Konzentration und -Clearance zu überwachen.

Sensibilitätsbes­timmung

Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung wird eine Sensibilitätsbes­timmung empfohlen.

Bei der Bestimmung sollte darauf geachtet werden, dass das verwendete Nährmedium keine Flucytosin-Antagonisten enthält.

Blutbild und Leberfunktion

Blutbild, Leberfunktion (SGOT, SGPT und alkalische Phosphatase), Transaminasen und Cholestaseparameter müssen vor Beginn der Therapie bestimmt sowie in der 1. Woche täglich, später zweimal wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie müssen aufgrund des erhöhten Risikos hämatologischer Nebenwirkungen engere Kontrollen der Blutbildwerte erfolgen.

Patienten mit gestörter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Nierenfunktion und Hämodialyse

Die Ausscheidung von Flucytosin erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Vor Therapiebeginn sollten die Nierenwerte bestimmt werden und während der 1. Behandlungswoche mit Ancotil die Nierenfunktion täglich, später zweimal wöchentlich kontrolliert werden (Harnstoffbes­timmung und Bestimmung der Kreatinin-Clearance).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss eine Dosisanpassung entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2), da sonst erhöhte Wirkstoffspiegel im Serum auftreten können.

Ancotil sollte nicht bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen angewendet werden, wenn kein ausreichendes Monitoring des Serumspiegels erfolgen kann.

Während einer Hämodialyse werden 65–75 % Ancotil ausgeschieden. Deshalb sollte Ancotil nach einer Hämodialyse neu verabreicht werden.

Einfluss auf Laboruntersuchun­gen

Flucytosin kann bei der Zwei-Schritt-Enzymbestimmung für Kreatinin zu falsch positiven Reaktionen führen und eine Azotämie anzeigen.

Die Jaffe-Reaktion wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

Monitoring des Flucytosinserum­spiegels während der Therapie

Der Serumspiegel soll mindestens zweimal pro Woche oder bei Änderung der Nierenfunktionen (Kreatinin-Clearance) monitoriert werden und die Dosierung von Flucytosin soll entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 35 bis 70 µg/ml liegen. In anderen Quellen wurden Konzentrationen zwischen 25–100 µg/ml und zwischen 40–60 µg/ml als ausreichend erachtet. Die Empfindlichkeit der meisten suszeptiblen Stämme in vitro liegt bei einer minimalen Hemmkonzentration zwischen 10 und 25 µg/ml.

Werte unter 25 µg/ml sollen daher möglichst vermieden werden, damit eine optimale fungistatische und vor allem fungizide Wirkung erwartet werden darf. Da die hämatologischen und die lebertoxischen Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten 5-FC Serumkonzentra­tionen über 100 µg/ml auftreten, sollten diese Konzentrationen nicht überschritten werden und ein Monitoring der 5-FC Spiegel durchgeführt werden, um die Dosierung anpassen zu können.

Dihydropyrimi­dindehydrogena­se-(DPD)-Mangel

5-Fluorouracil ist ein Metabolit von Flucytosin. DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Daher ist das Risiko einer schweren Arzneimittelto­xizität erhöht, wenn Ancotil bei Patienten angewendet wird, die einen DPD-Mangel aufweisen.

Zwischen einer Behandlung mit Brivudin, Sorivudin und Analoga und dem Beginn einer Therapie mit Ancotil muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Zwischen einer Behandlung mit dem Kombinationsprodukt Tegafur/Gimera­cil/Oteracil und dem Behandlungsbeginn mit Ancotil müssen mindestens 7 Tage Abstand liegen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Arzneimittelto­xizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Bei Verdacht auf eine Arzneimittelto­xizität sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Wenn der Verdacht einer toxischen Reaktion besteht, z. B. im Fall einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin, sollte die Behandlung mit Ancotil beendet werden und wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden.

Toxische Reaktionen

Wenn der Verdacht einer toxischen Reaktion besteht, z. B. im Fall einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin, sollte die Behandlung mit Ancotil beendet werden und wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden.

Phenytoin-Serum-Spiegel

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Ancotil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombinationsthe­rapie

Die Kombinationsthe­rapie von Ancotil mit Amphotericin B hat einen synergistischen Effekt. Das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen ist dadurch erhöht.

Bei einer Kombinationsthe­rapie mit Amphotericin B und anderen potentiell nephrotoxischen Substanzen können daher häufiger Nebenwirkungen, besonders Knochenmarkde­pression und Lebertoxizität, auftreten.

Bei der Kombination von Ancotil mit Amphotericin B ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion notwendig. Durch die automatische Kochsalzzufuhr bei i.v. Anwendung von Ancotil in Kombination mit Amphotericin B gelingt es, die Nierenverträglichke­it von Amphotericin B entscheidend zu verbessern.

Empfängnisver­hütung (männliche und weibliche Patienten)

Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil abgebaut, das für den Menschen genotoxisch und potentiell teratogen ist. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ancotil und für die Dauer von 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Vorliegen einer Nierenfunktion­sstörung sollte die Dauer um weitere 2 Monate verlängert werden.

Männliche Patienten (oder ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter) müssen während und für 3 Monate nach der Behandlung mit Ancotil eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Bei Vorliegen einer Nierenfunktion­sstörung sollte die Dauer um weitere 2 Monate verlängert werden.

Ancotil enthält 791 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 250 ml Infusionslösung, entsprechend 39 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die maximale Tagesdosis dieses Arzneimittels (150 mg/kg KG, bezogen auf einen Patienten mit 70 kg KG) entspricht 166 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.

Ancotil ist reich an Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Bei Neu- und Frühgeborenen kann der Natriumgehalt der Flucytosin-Infusionslösung zu Hypernatriämie führen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Untersuchungen in vitro und an experimentell infizierten Tieren beweisen bei gleichzeitiger Gabe von Flucytosin und Amphotericin B eine gegenseitige Wirkungsverstärkun­g. Klinische Resultate bestätigen diese Befunde.

Die gleichzeitige Anwendung von Flucytosin mit nephrotoxischen Substanzen erfordert besonders sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion. Medikamente, die die glomeruläre Filtration beeinträchtigen, verlängern die Halbwertszeit von Flucytosin. Eine Verkürzung der Halbwertszeit trat bei gleichzeitiger Gabe von Natriumhydrogen­carbonat auf.

Die antimykotische Wirkung von Flucytosin kann möglicherweise durch Cytarabin beeinträchtigt werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Flucytosin und Cytarabin kann jedoch unter mikrobiologischer Kontrolle für besondere Situationen in Betracht gezogen werden.

Das Enzym Dihydropyrimi­dindehydrogena­se (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von 5-Fluorouracil. Die Nukleosidanaloga, wie z. B. Brivudin und Sorivudin sind potente Hemmstoffe des 5-Fluorouracil abbauenden Enzyms DPD und können zu einer starken Erhöhung der

Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Behandlung dieser Nukleosidanaloga mit Ancotil ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Ancotil mit dem Kombinationsprodukt Tegafur/Gimera­cil/Oteracil (Tegafur ist ein Prodrug von 5-Fluorouracil und Gimeracil ist ein reversibler DPD-Inhibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da es zu zusätzlicher Toxizität kommen kann.

Wegen eines möglichen Risikos für erhöhte Toxizität sollte die gleichzeitige Anwendung von myelosuppressiven Substanzen unter Vorsicht erfolgen.

Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin und Ancotil kann zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten unter zytostatischer Therapie kann es zu einer Verstärkung von Leukopenie und Thrombopenie kommen.

Sonstige Wechselwirkungen

Einfluss auf Laboruntersuchun­gen:

Flucytosin kann bei der Zwei-Schritt-Enzymbestimmung für Kreatinin zu falsch positiven Reaktionen führen und eine Azotämie anzeigen.

Die Jaffe-Reaktion wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien erwies sich Flucytosin und einer seiner Metabolite (5-Fluorouracil) als teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen passiert Flucytosin die Plazenta. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ancotil bei schwangeren Frauen vor. Daher können schädliche Auswirkungen auf den Embryo/Fötus vor allem während des ersten Trimesters nicht ausgeschlossen werden. Ancotil darf daher bei Schwangeren und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksam verhüten, nur bei lebensbedrohlichen Infektionen und in den Fällen angewendet werden, in denen keine alternative Behandlung möglich ist.

Wenn Ancotil in der Schwangerschaft verabreicht wird, sollte die Patientin über das teratogene Risiko informiert sowie eine sorgfältige pränatale und postnatale Überwachung durchgeführt werden.

Wird Ancotil bis zur Geburt verabreicht, sollte aufgrund des Sicherheitsprofils von Flucytosin eine Überwachung des Neugeborenen (hämatologisch und hepatisch) durchgeführt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Flucytosin in die Muttermilch übergeht. Die Verabreichung von Ancotil ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Empfängnisver­hütung (männliche und weibliche Patienten)

Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil abgebaut, das für den Menschen genotoxisch und potentiell teratogen ist (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ancotil und für die Dauer von 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Vorliegen einer Nierenfunktion­sstörung sollte die Dauer um weitere 2 Monate verlängert werden.

Männliche Patienten (oder ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter) müssen während und für

3 Monate nach der Behandlung mit Ancotil eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Vorliegen einer Nierenfunktion­sstörung sollte die Dauer um weitere 2 Monate verlängert werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei systemischer Anwendung von Flucytosin sind Beeinträchtigungen der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen möglich, wegen der in der Regel stationären Therapie jedoch meist irrelevant.

4.8    nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Flucytosin betreffen hauptsächlich den Gastrointesti­naltrakt, die Leber und das Knochenmark. Schwere Nebenwirkungen können bei erhöhten Serumkonzentra­tionen von Flucytosin auftreten (z. B. bei Niereninsuffizienz, wenn die Dosierung nicht der reduzierten Ausscheidungsfun­ktion der Niere angepasst wird).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Meistens treten die Störungen in den ersten 2 bis 3 Therapiewochen au­f.

Die Nebenwirkungen können bei einer Kombinationsthe­rapie mit Amphotericin B und anderen potentiell nephrotoxischen Substanzen häufiger auftreten. Es kann dementsprechend zu erhöhten Wirkstoffspiegeln von Flucytosin im Serum kommen, wenn die Dosis nicht der reduzierten Nierenfunktion angepasst wird.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome:

Vergiftungsfälle mit Flucytosin sind bisher nicht bekannt.

Mögliche Symptome einer Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Magenschmerzen, Veränderungen des Blutbildes (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie) und ein Anstieg der Lebertransami­nasen sein.

Therapie:

Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Die leichteren toxischen Effekte wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Knochenmarkschädi­gung und erhöhte Lebertransaminasen sind nach Absetzen der Therapie gewöhnlich vollständig reversibel. Bei Überdosierung ist eine möglichst frühzeitige, forcierte Diurese angezeigt. Bei Peritonealdialyse wie bei Hämodialyse entspricht die Clearance etwa derjenigen von Kreatinin. Peritonealdialyse führt gegenüber Hämodialyse zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin. Symptomatische Behandlung kann erforderlich sein.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung

ATC-Code: J02AX01

Flucytosin, ein Pyrimidinderivat, ist ein Antimykotikum, dessen fungistatische und fungizide Wirkungen auf Störungen der Protein- und DNS-Synthese zurückzuführen sind. Im Gegensatz zu Säugerzellen wird Flucytosin selektiv von Pilzen über die Cytosinpermease aufgenommen, desaminiert und als 5-Fluorouracil in die Zell-RNS eingebaut, wo es als ,,falsche Base“ wirkt und eine fehlprogrammierte Proteinbiosynthese induziert.

Außerdem kommt es zu einer Hemmung der DNS-Synthese, da 5-Fluorouracil die Thymidilat-Synthese blockiert.

Abbildung 1: Wirkungsmechanismus von Ancotil.

Flucytosin ist bei systemischen und lokalen Infektionen mit Hefen wie Candida spp. und Cryptococcus spp. sowie bei Chromomykose fungizid und fungistatisch wirksam. Bei Aspergillen wirkt es ausschließlich fungistatisch.

Antimykotische Aktivität:

Eine in vitro Untersuchung der Empfindlichkeit von ca. 8800 klinischen Isolaten (Hefen und Fadenpilze) gegenüber Flucytosin nach NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) Richtlinien zeigte, dass die vier häufigsten Candida-Keime extrem sensibel sind (die minimale Hemmkonzentration bei 90 % der getesteten Stämme variierte für Candida Spezies von 0,12 µg/ml bis 1 µg/ml).

Primäre Resistenzen werden bei einigen Pilzen beobachtet, treten aber sehr selten bei Candida spp. auf (95 % sensibel, 2 % intermediär, 3 % resistent) mit Ausnahme von C. krusei (5 % sensibel, 67 % intermediär, 28 % resistent).

Sekundärresistenzen können besonders in der Flucytosin Monotherapie auftreten.

Aufgrund dieser Beobachtung wird die Flucytosin Monotherapie nicht empfohlen.

MHK (minimale Hemmkonzentration) bei der 50 bzw. 90 % der getesteten Stämme gehemmt werden. Breakpoints: sensibel (S) ≤ 4 µg/ml; intermediär (I) 8 bis 16 µg/ml; resistent ® ≥ 32 µg/ml NA: Daten nicht verfügbar

Kombinationen von Flucytosin mit anderen Antimykotika wie Amphotericin B und Triazolen ergeben oft eine synergistische Wirkung, da die MHK bei den Kombinationen niedriger ist als die MHK der Einzelsubstanzen.

In vitro Ergebnisse: Ancotil in Kombination mit anderen Antimykotika

Itraconazol (ITR), Fluconazol (FLU), Amphotericin B (AMB)

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Verteilung

Die Verteilung von Ancotil im menschlichen Organismus erfolgt rasch und gleichmäßig. Die Proteinbindung beträgt 5 %. Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 35 bis 70 µg/ml liegen. Maxima über 100 bis 120 µg/ml dürfen nicht überschritten und höchstens als kurze Konzentration­sspitzen erreicht werden, da sonst ein erhöhtes Risiko toxischer Wirkungen besteht. Werte unter 25 µg/ml sollen möglichst vermieden werden, damit eine optimale fungistatische und vor allem fungizide Wirkung erwartet werden darf. Unabhängig von meningealen Entzündungen beträgt die Flucytosinkon­zentration im Liquor ca. 75 % des Serumwertes.

Unter der Standarddosierung und bei normaler Nierenfunktion wird die optimale Wirkstoffkonzen­tration nach der zweiten bis dritten Applikation erreicht.

Annähernd gleiche Konzentrationen wie im Serum sind auch in der Peritonealflüssig­keit bestimmt worden.

Im Bronchialsekret von Hunden wurden ebenso hohe Konzentrationen wie im Serum gemessen. In der Synovialflüssigkeit des Knies und im Kammerwasser des Auges betragen die Konzentrationen nur ein Drittel bzw. ein Fünftel der gleichzeitigen Serumspiegel. Die Konzentrationen von Ancotil im Urin sind bis zu 100-mal höher als im Serum.

Biotransformation

Ancotil wird vom Menschen praktisch nicht metabolisiert. Im Serum von Patienten wird nur unverändertes Flucytosin gefunden.

Auch im Urin, mit dem über 90 % des unveränderten Wirkstoffes ausgeschieden werden, befinden sich höchstens 1,1 % Metaboliten.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Die Plasmahalbwertszeit bei Gesunden liegt zwischen 3 bis 6 Stunden. Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit auf 30 bis 250 Stunden verlängert.

Zwischen der Eliminationskon­stanten von Ancotil und der endogenen Kreatinin-Clearance besteht eine lineare Beziehung.

Abbildung 2: Beziehung zwischen der Eliminationskon­stanten (K) von Ancotil und der endogenen Kreatinin-Clearance.

Ancotil ist nur gering an Serumproteine gebunden und deshalb sehr gut hämodialysierbar.

Die Hämodialyse-Clearance entspricht derjenigen von Kreatinin und nimmt proportional zum Blutfluss durch den Dialysator zu. Normalerweise wird pro Hämodialyse praktisch die Gesamtmenge einer Einzeldosis eliminiert, sodass nach jeder Hämodialyse wieder eine volle Dosis von 50 mg/kg KG appliziert werden muss. Die Peritonealdialyse ist weniger wirksam, obwohl auch hier die Elimination von Flucytosin der von Kreatinin entspricht.

Die Bioverfügbarkeit der Infusionslösung beträgt 100 %.

Kinder und Jugendliche

Die begrenzten Daten zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Flucytosin bei pädiatrischen Patienten legen nahe, dass die Halbwertszeit, insbesondere bei Neugeborenen, länger als bei Erwachsenen ist (4 vs. 7 h). Eine an Neugeborenen durchgeführte pharmakokinetische Studie zeigte eine um das Zweifache erhöhte Halbwertszeit im Vergleich zu Erwachsenen, obwohl die PeakKonzentrationen vergleichbar waren. Zusätzlich war das Verteilungsvolumen von Flucytosin ungefähr gleich dem Volumen der gesamten Körperflüssigkeit auf Grund der hohen Löslichkeit. In einer retrospektiven Studie mit 391 pädiatrischen Patienten wurde bei 65 % der Teilnehmer eine Flucytosinkon­zentration nachgewiesen, die den normalen Referenzbereich überschritten hat­te.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In vitro Untersuchungen zum mutagenen Potential von Flucytosin verliefen negativ. Es liegen keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Ancotil vor.

Flucytosin zeigte nach oraler oder parenteraler Gabe von 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag und mehr eine teratogene und embryotoxische Wirkung bei Ratten (240 mg/m2 bzw. das 0,043-fache der humanen Tagesdosis).

Der Metabolit 5-Fluorouracil zeigt bei in vitro Untersuchungen und bei Mäusen genotoxisches Potential. Embryotoxische und teratogene Eigenschaften wurden bei Mäusen und Ratten gezeigt. 5-Fluorouracil ist für den Menschen als potentiell teratogen eingestuft. Bei verschiedenen Spezies (u.a. Ratten und syrische Goldhamster) traten Missbildungen am Gaumen, Skelett, Schwanz und Extremitäten sowie Defekte im Nervensystem auf. Embryotoxische Effekte (kleine Föten, fötale Resorption) wurden bei Affen beobachtet, die mit 5-Fluorouracil behandelt wurden.

Flucytosin und 5-Fluorouracil passieren die Plazenta.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 25 %

Trometamol

Wasser für Injektionszwecke

Stickstoff

6.2    inkompatibilitäten

Ancotil Infusionslösung darf mit anderen Medikamenten nicht gemischt werden.

Auch in der antimykotischen Kombinationsthe­rapie ist auf eine getrennte Verabreichung zu achten.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn das Arzneimittel nach Anbruch nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Flucytosin ist bei Temperaturen von 18 °C bis 25 °C stabil. Wird es bei höheren Temperaturen gelagert, findet zum Teil ein Umbau zu 5-Fluoruracil statt (nicht sichtbar).

Eine Aufbewahrung unter 18 °C kann temperaturbedingte Ausfällungen zur Folge haben.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

5 Glasflaschen mit jeweils 250 ml Infusionslösung.

Ancotil ist nur für den Krankenhausbedarf erhältlich.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.   zulassungsnummer

6028748.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung/Regis­trierung: 21. April 1977

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. Oktober 2005