Anidulafungin Mylan 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

FACHINFORMATION

1.

Anidulafungin Mylan 100 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Anidulafungin.

Die rekonstruierte Lösung enthält 3,33 mg/ml Anidulafungin und die verdünnte Lösung enthält 0,77 mg/ml Anidulafungin.

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Anidulafungin.

Die rekonstruierte Lösung enthält 3,33 mg/ml Anidulafungin und die verdünnte Lösung enthält 0,77 mg/ml Anidulafungin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 102,5 mg Fructose pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis weißliches Pulver.

Die rekonstruierte Lösung hat einen pH-Wert zwischen 3,5 und 5,5.

4.

4.1

Zur Behandlung von invasiver Candidiasis bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis zu < 18 Jahren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2

Die Behandlung mit Anidulafungin ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung invasiver Pilzinfektionen einzuleiten.

Dosierung

Vor der Therapie sollten Proben für eine Pilzkultur gewonnen werden. Die Behandlung kann begonnen werden, bevor die Kulturergebnisse vorliegen, und kann nach deren Verfügbarkeit entsprechend angepasst werden.

Erwachsene (Dosierung und Behandlungsdauer)

Am 1. Tag wird eine Initialdosis von 200 mg als Einzelgabe verabreicht, anschließend folgen 100 mg täglich. Die Therapiedauer richtet sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Behandlungsdauer

Im Allgemeinen sollte eine antimykotische Therapie über mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturergebnis fortgesetzt werden.

Für die 100-mg-Dosis liegen nur unzureichende Daten zu einer Behandlungsdauer über 35 Tage vor.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten, mäßigen oder schweren Leberschäden ist keine Dosisanpassung nötig. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz aller Schweregrade, einschließlich Dialysepatienten, ist keine Dosisanpassung nötig. Anidulafungin kann unabhängig vom Zeitpunkt einer Hämodialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Spezielle Patientenpopu­lationen

Bei erwachsenen Patienten ist die Dosierung unabhängig vom Geschlecht, Gewicht, der ethnischen Zugehörigkeit, dem HIV-Status oder dem Alter (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (1 Monat bis < 18 Jahren) (Dosierung und Behandlungsdauer)

Am 1. Tag wird eine Initialdosis von 3,0 mg/kg (jedoch nicht mehr als 200 mg) als Einzelgabe angewendet, anschließend folgt eine Erhaltungsdosis von 1,5 mg/kg (jedoch nicht mehr als 100 mg) täglich.

Die Therapiedauer richtet sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Im Allgemeinen sollte eine antimykotische Therapie über mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturergebnis fortgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin bei Neugeborenen (im Alter von < 1 Monat) wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung. Zur einmaligen Anwendung.

Anidulafungin Mylan wird mit Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 3,33 mg/ml rekonstituiert und anschließend auf eine Konzentration von 0,77 mg/ml für die gebrauchsfertige Infusionslösung verdünnt. Bei Kindern und Jugendlichen ist das benötigte Infusionslösun­gsvolumen zur Gabe der Dosis an das Körpergewicht des Kindes anzupassen Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose bis hellgelbe Lösung. Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung (siehe Abschnitt 6.6).

Es wird empfohlen, Anidulafungin Mylan mit einer maximalen Infusionsgeschwin­digkeit von 1,1 mg/min (dies entspricht 1,4 ml/min bei ordnungsgemäßer Rekonstitution und Verdünnung entsprechend der Anweisung) zu applizieren. Solange die Infusionsgeschwin­digkeit von Anidulafungin 1,1 mg/min nicht überschreitet, treten infusionsbedingte Reaktionen selten auf.

Anidulafungin Mylan darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

4.3

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Ehinocandine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4

Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis wurde Anidulafungin nicht untersucht.

Die Wirksamkeit von Anidulafungin wurde nur an einer begrenzten Anzahl von Patienten mit Neutropenie untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Eine Behandlung von Neugeborenen (< 1 Monat alt) mit Anidulafungin wird nicht empfohlen. Die Behandlung von Neugeborenen erfordert die Erwägung einer Abdeckung gegen disseminierte Candidiasis einschließlich des zentralen Nervensystems (ZNS); nicht-klinische Infektionsmodelle weisen darauf hin, dass höhere Dosen Anidulafungin für eine angemessene ZNS-Durchdringung benötigt werden (siehe Abschnitt 5.3), was zu höheren Dosen des sonstigen Bestandteiles Polysorbat 80, führt. In der Literatur wurde über einen Zusammenhang hoher Dosen von Polysorbaten mit potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten bei Neugeborenen berichtet.

Es existieren keine klinischen Daten, die die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit höherer Anidulafungin-Dosen als der in 4.2 empfohlenen Dosis stützen.

Auswirkungen auf die Leber

Erhöhte Leberenzymwerte wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten, die mit Anidulafungin behandelt wurden, beobachtet. Bei einigen Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die Anidulafungin zusammen mit verschiedenen anderen Begleitmedikationen erhielten, kam es zu klinisch relevanten Störungen der Leberfunktion. Ausgeprägte Störungen der Leberfunktion, Hepatitis und Leberversagen traten in den klinischen Studien gelegentlich auf. Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Anidulafungin zu erhöhten Leberenzymwerten kommt, müssen hinsichtlich einer Verschlechterung der Leberfunktion kontrolliert werden, und die Weiterführung der Therapie mit Anidulafungin muss einer Nutzen-Risiko-Abwägung unterzogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen

Bei der Anwendung von Anidulafungin wurde über anaphylaktische Reaktionen, einschließlich Schock, berichtet. Beim Auftreten derartiger Reaktionen sollte Anidulafungin abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei der Anwendung von Anidulafungin wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Hautrötung, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet. Solange die Infusionsgeschwin­digkeit von Anidulafungin 1,1 mg/min nicht überschreitet, treten infusionsbedingte Reaktionen selten auf (siehe Abschnitt 4.8).

In einer präklinischen Studie an Ratten wurde bei Komedikation von Anästhetika eine Zunahme infusionsbedingter Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser

Beobachtungen ist unbekannt. Dennoch ist bei einer Komedikation von Anidulafungin mit Anästhetika Vorsicht geboten.

Fructosegehalt

Dieses Arzneimittel enthält 102,5 mg Fructose pro Durchstechflasche.

Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babys und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine HFI möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Patientengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar. Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Die additive Wirkung von gleichzeitig verabreichten Produkten, die Fructose (oder Sorbit) enthalten, und die Aufnahme von Fructose (oder Sorbit) über die Nahrung sollten berücksichtigt werden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5

Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat, kein Induktor oder Hemmer von Cytochrom-P450-Isoenzymen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Dabei ist zu bedenken, dass In-vitro- Studien mögliche Wechselwirkungen in vivo nicht völlig ausschließen können.

Es wurden Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit Anidulafungin und anderen Arzneimitteln, die als Komedikation in Frage kommen, durchgeführt. Für keines der Arzneimittel wird eine Dosisanpassung empfohlen, wenn Anidulafungin zusammen mit Ciclosporin, Voriconazol oder Tacrolimus angewendet wird, und für Anidulafungin wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn es zusammen mit Amphotericin B oder Rifampicin eingesetzt wird.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Anidulafungin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Anidulafungin während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potentielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Anidulafungin in die Muttermilch übergeht. Verfügbare pharmakodynamis­che/toxikologis­che Daten an Tieren zeigen einen Übergang von Anidulafungin in die Muttermilch.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung, abzustillen oder die Behandlung mit Anidulafungin Mylan abzubrechen/auf die Behandlung mit Anidulafungin Mylan zu verzichten, muss unter Abwägung der Vorteile des Stillens für den Säugling und der Vorteile einer Behandlung für die Mutter erfolgen.

Fertilität

Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigten keine Auswirkungen von Anidulafungin auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

4.8

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien wurden unter Anidulafungin infusionsbedingte Nebenwirkungen berichtet, unter anderem Hautausschlag, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen, Hypotonie (häufige Nebenwirkungen), Hautrötung, Hitzewallungen und Urtikaria (gelegentliche Nebenwirkungen), die in Tabelle 1 zusammengefasst sind (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Aufstellung sind die bei 840 Probanden unter Behandlung mit 100 mg Anidulafungin aufgetretenen Nebenwirkungen jeglicher Kausalität (MedDRA-Terminologie) mit den Häufigkeitsangaben „Sehr häufig“ (≥ 1/10), „Häufig“ (≥ 1/100, < 1/10), „Gelegentlich“ (≥ 1/1.000, < 1/100), „Selten“ (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder „Sehr selten“ (< 1/10.000) aufgeführt sowie die Spontanmeldungen mit der Häufigkeit „Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)“. Innerhalb der Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

* Siehe Abschnitt 4.4

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit von Anidulafungin wurde bei 68 Kindern und Jugendlichen (1 Monat bis < 18 Jahre) mit ICC in einer prospektiven, offenen, pädiatrischen Studie ohne Vergleichspräparat untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Bestimmte unerwünschte Ereignisse der Leber und Gallenwege, einschließlich erhöhte Alaninaminotran­sferase (ALT) und erhöhte Aspartatamino­transferase (AST), kamen bei diesen pädiatrischen Patienten häufiger vor (7–10 %) als bei Erwachsenen (2 %). Zwar können hier Zufall oder

Unterschiede in Bezug auf den Schweregrad zugrundeliegender Erkrankungen eine Rolle spielen, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Nebenwirkungen der Leber und Gallenwege bei pädiatrischen Patienten häufiger auftreten als bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9

Wie bei jeder Überdosierung müssen, je nach Bedarf, generelle unterstützende Maßnahmen durchgeführt werden. Im Fall einer Überdosierung können die in Abschnitt 4.8 aufgeführten unerwünschten Wirkungen auftreten.

In den klinischen Studien wurde eine Einzeldosis von 400 mg Anidulafungin versehentlich als Initialdosis verabreicht und es wurden keine unerwünschten klinischen Wirkungen berichtet. In einer Studie, bei der 10 gesunde Probanden eine Initialdosis von 260 mg und danach 130 mg täglich erhielten, wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Bei 3 der 10 Probanden kam es zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Erhöhung der Transaminasen auf das 3-Fache oder weniger des oberen Normalwerts.

Während einer pädiatrischen klinischen Studie erhielt ein Proband zwei Dosen Anidulafungin, die 143 % der empfohlenen Dosis entsprachen. Es wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Anidulafungin ist nicht dialysierbar.

5.

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung; andere Antimykotika zur systemischen Anwendung

ATC-Code: J02AX06

Wirkmechanismus

Anidulafungin ist ein halbsynthetisches Echinocandin, ein aus einem Fermentationspro­dukt von Aspergillus nidulans synthetisiertes Lipopeptid.

Anidulafungin hemmt selektiv die 1,3-β-D-Glucansynthase, ein Enzym, das in der Pilzzelle, aber nicht in der Säugetierzelle vorkommt. Daraus resultiert eine Hemmung der Bildung von 1,3-β-D-Glucan, einem essenziellen Bestandteil der Zellwand von Pilzen. Anidulafungin wirkt fungizid gegen Candida -Spezies und ist aktiv gegen Regionen mit aktivem Zellwachstum in den Hyphen von Aspergillus fumigatus.

In-vitro -Aktivität

In vitro war Anidulafungin wirksam gegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei und C. tropicalis. Zur klinischen Bedeutung dieser Befunde siehe Abschnitt „Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“.

Isolate mit Mutationen in den Hotspot-Regionen des Zielgens sind mit klinischem Versagen oder Durchbruchinfek­tionen in Zusammenhang gebracht worden. An den meisten klinischen Fällen war eine Behandlung mit Caspofungin beteiligt. Allerdings verleihen diese Mutationen eine Kreuzresistenz gegen alle drei Echinocandine, daher werden diese Isolate als Echinocandin-resistent klassifiziert, bis weitere klinische Evidenzdaten für Anidulafungin verfügbar sind.

Die In-vitro -Wirksamkeit von Anidulafungin gegen Candida -Arten ist nicht einheitlich. Konkret sind die MHK-Werte von Anidulafungin gegen C. parapsilosis höher als die gegen andere Candida -Arten. Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden ein Standardverfahren zur Testung der Empfindlichkeit von Candida -Arten gegenüber Anidulafungin sowie die zugehörigen interpretativen Grenzwerte etabliert.

Tabelle 2: EUCAST-Grenzwerte

In-vivo -Aktivität

In Modellen an immunkompetenten und immunsupprimierten Mäusen und Kaninchen war parenteral verabreichtes Anidulafungin wirksam gegen Candida -Arten. Über einen Zeitraum von 24 bis 96 Stunden nach der letzten Gabe verlängerte Anidulafungin die Überlebenszeit und verringerte die Konzentration von Candida -Arten an den Organen.

Bei den experimentellen Infektionen handelte es sich um eine disseminierte C.-albicans -Infektion bei neutropenischen Kaninchen, um eine ösophageale/ oropharyngeale Infektion mit Fluconazolresis­tenter C. albicans bei neutropenischen Kaninchen und um eine disseminierte Infektion mit Fluconazol-resistenter C. glabrata bei neutropenischen Mäusen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Candidämie und andere Formen invasiver Candidiasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Anidulafungin wurden in einer für die Zulassung relevanten, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, multinationalen Phase-III-Studie bei überwiegend nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie und bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit tiefen Candida -Infektionen oder Abszessen untersucht. Patienten mit Candida -Endokarditis, – Osteomyelitis oder -Meningitis oder mit einer Infektion durch C. krusei waren ausdrücklich von der Studie ausgenommen. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Anidulafungin (eine intravenöse Initialdosis

von 200 mg, gefolgt von 100 mg intravenös täglich) oder Fluconazol (eine intravenöse Initialdosis von 800 mg, gefolgt von 400 mg intravenös täglich) und wurden nach APACHE-II-Score (≤ 20 und > 20) sowie dem Vorliegen oder Fehlen einer Neutropenie stratifiziert. Die Behandlungsdauer betrug mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage. Die Patienten konnten in beiden Behandlungsarmen nach mindestens 10 Tagen intravenöser Behandlung auf orales Fluconazol umgestellt werden, sofern sie ein orales Arzneimittel tolerierten, für mindestens 24 Stunden fieberfrei waren und die letzten Blutkulturen bezüglich Candida -Spezies negativ ausgefallen waren.

Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhielten und eine positive Candida -Kultur von einer normalerweise sterilen Stelle vor Studienbeginn aufwiesen, wurden in die modifizierte Intent-to-treat(MITT)-Population aufgenommen. In der primären Wirksamkeitsanalyse wurde am Ende der intravenösen Behandlung die Gesamterfolgsrate der MITT-Population unter Anidulafungin mit Fluconazol verglichen, und zwar mittels eines vordefinierten, zweistufigen statistischen Vergleichs (Test auf Nicht-Unterlegenheit gefolgt von Test auf Überlegenheit). Die Voraussetzungen für ein „erfolgreiches Ansprechen“ waren eine Verbesserung des klinischen Bildes sowie eine mikrobiologische Eradikation. Die Patienten wurden 6 Wochen über das Therapieende hinaus nachbeobachtet.

256 Patienten im Alter von 16 bis 91 Jahren wurden randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis der jeweiligen Studienmedikation. Die häufigsten, zu Studienbeginn isolierten Spezies waren C. albicans (63,8 % in der Anidulafungin-Gruppe und 59,3 % in der Fluconazol-Gruppe), gefolgt von C. glabrata (15,7 % und 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 % und 13,6 %) und C. tropicalis (11,8 % und 9,3 %) – wobei die letzten drei Spezies in der Anidulafungin-Gruppe mit 20, 13 oder 15 Isolaten vertreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten einen APACHE-II-Score ≤ 20 und nur sehr wenige waren neutropenisch.

In Tabelle 3 sind die Wirksamkeitsdaten insgesamt und nach verschiedenen Subgruppen unterteilt dargestellt.

a Berechnet als Anidulafungin minus Fluconazol

b Mit oder ohne gleichzeitig vorhandene Candidämie

c Intraabdominell

d Daten von Patienten mit einem einzigen Erreger zu Behandlungsbeginn

e 98,3-%-Konfidenzintervall, post hoc angepasst für multiple Vergleiche sekundärer Endpunkte

Die Mortalitätsraten sowohl im Anidulafungin-Arm wie auch im Fluconazol-Arm sind in Tabelle 4 dargestellt.

Zusätzliche Daten zu neutropenischen Patienten

Die Wirksamkeit von Anidulafungin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tag intravenös) bei erwachsenen Patienten mit Neutropenie (definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤ 500 Zellen/mm3, LEU ≤ 500 Zellen/mm3 oder Einstufung als neutropenisch durch den Prüfarzt zum Studienbeginn) und mikrobiologisch bestätigter invasiver Candidiasis wurde anhand einer Analyse gepoolter Daten aus 5 prospektiven Studien (1 Vergleichsstudie mit Caspofungin und 4 offene Studien ohne Vergleichspräparat) beurteilt. Die Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. Bei klinisch stabilen Patienten war nach mindestens 5– bis 10-tägiger Behandlung mit Anidulafungin eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie möglich. Bei der Analyse wurden Daten von insgesamt 46 Patienten berücksichtigt. Bei den meisten Patienten lag ausschließlich eine Candidämie vor (84,8 %; 39/46). Die häufigsten zum Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) und C. glabrata (15,2 %; 7/46). Die Rate der Patienten mit erfolgreichem allgemeinem Ansprechen betrug am Ende der intravenösen Behandlung (primärer Endpunkt) 26/46 (56,5 %) und am Ende jeglicher Behandlung 24/46 (52,2 %). Die Mortalität jeglicher Kausalität bis zum Ende der Studie (Nachkontrolle nach 6 Wochen) betrug 21/46 (45,7 %).

Die Wirksamkeit von Anidulafungin bei erwachsenen Patienten mit Neutropenie (definiert als absoluter Neutrophilenwert ≤ 500 Zellen/mm3 zum Studienbeginn) und invasiver Candidiasis wurde in einer prospektiven, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie beurteilt. Geeignete Patienten erhielten entweder Anidulafungin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tag intravenös) oder Caspofungin (70 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 50 mg pro Tag intravenös) (Randomisierung 2:1). Die Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. Bei klinisch stabilen Patienten war eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie nach einer mindestens 10-tägigen Behandlung im Rahmen der Studie möglich. An der Studie nahmen insgesamt 14 neutropenische Patienten mit mikrobiologisch bestätigter invasiver Candidiasis (MITT-Population) teil (11 Anidulafungin; 3 Caspofungin). Bei den meisten Patienten lag ausschließlich eine Candidämie vor. Die

häufigsten zum Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (4 Anidulafungin, 0 Caspofungin), C. parapsilosi s (2 Anidulafungin, 1 Caspofungin), C. krusei (2 Anidulafungin, 1 Caspofungin) und C. ciferrii (2 Anidulafungin, 0 Caspofungin). Die Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende der intravenösen Behandlung (primärer Endpunkt) betrug 8/11 (72,7 %) unter Anidulafungin und 3/3 (100,0 %) unter Caspofungin (Differenz –27,3, 95 %-KI –80,9, 40,3); die Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende jeglicher Behandlung betrug 8/11 (72,7 %) unter Anidulafungin und 3/3 (100,0 %) unter Caspofungin (Differenz –27,3, 95 %-KI – 80,9, 40,3). Die Mortalität jeglicher Kausalität bis zum Nachkontrolltermin nach 6 Wochen betrug bei den mit Anidulafungin behandelten Patienten (MITT-Population) 4/11 (36,4 %) und bei den mit Caspofungin behandelten Patienten 2/3 (66,7 %).

Patienten mit mikrobiologisch bestätigter invasiver Candidiasis (MITT-Population) und Neutropenie wurden mit Hilfe einer Analyse gepoolter Daten aus 4 prospektiven, offenen Studien mit vergleichbarem Aufbau und ohne Vergleichspräparat identifiziert. Die Wirksamkeit von Anidulafungin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tag intravenös) wurde bei 35 erwachsenen Patienten mit Neutropenie, definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤ 500 Zellen/mm3, bzw. bei 22 Patienten mit Neutropenie, definiert als LEU ≤ 500 Zellen/mm3, bzw. bei 13 Patienten, die vom Prüfarzt zum Studienbeginn als neutropenisch eingestuft wurden, untersucht. Alle Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. Bei klinisch stabilen Patienten war nach mindestens 5– bis 10-tägiger Behandlung mit Anidulafungin eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie möglich. Bei den meisten Patienten lag ausschließlich eine Candidämie vor (85,7 %). Die häufigsten zum Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (12 Patienten), C. albicans (7 Patienten), C. glabrata (7 Patienten), C. krusei (7 Patienten) und C. parapsilosis (6 Patienten). Die Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende der intravenösen Behandlung (primärer Endpunkt) betrug 18/35 (51,4 %) und am Ende jeglicher Behandlung 16/35 (45,7 %). Die Mortalität jeglicher Kausalität an Tag 28 betrug 10/35 (28,6 %). Bei den 13 Patienten, die vom Prüfarzt zum Studienbeginn als neutropenisch eingestuft wurden, betrug die Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens sowohl am Ende der intravenösen Behandlung als auch am Ende jeglicher Behandlung 7/13 (53,8 %).

Zusätzliche Daten zu Patienten mit Infektionen tiefer Gewebe

Die Wirksamkeit von Anidulafungin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tag intravenös) bei erwachsenen Patienten mit mikrobiologisch bestätigter Candidiasis tiefer Gewebe wurde anhand einer Analyse gepoolter Daten aus 5 prospektiven Studien (1 Vergleichsstudie und 4 offene Studien) beurteilt. Die Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. In den 4 offenen Studien war nach mindestens 5– bis 10-tägiger Behandlung mit Anidulafungin eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie möglich. Bei der Analyse wurden Daten von insgesamt 129 Patienten berücksichtigt, davon hatten 21 (16,3 %) eine begleitende Candidämie. Der mittlere APACHE-II-Score betrug 14,9 (von 2 bis 44). Zu den häufigsten Infektionsorten zählten die Peritonealhöhle (54,3 %; 70 von 129), die Leber/ Gallenwege (7,0 %; 9 von 129), die Pleurahöhle (5,4 %; 7 von 129) und die Nieren (3,1 %; 4 von 129). Die häufigsten bei Studienbeginn aus einem Infektionsort im tiefen Gewebe isolierten Pathogene waren C. albicans (64,3 %; 83 von 129), C. glabrata (31,0 %; 40 von 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 von 129) und C. krusei (5,4 %; 7 von 129). In Tabelle 5 sind die Raten des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende der intravenösen Behandlung (primärer Endpunkt) und am Ende jeglicher Behandlung sowie die Mortalität jeglicher Kausalität bis zur Nachkontrolle nach 6 Wochen dargestellt.

Tabelle 5: Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechensa und Mortalität jeglicher Kausalität bei

Patienten mit Candidiasis tiefer Gewebe – gepoolte Analyse

MITT Population

n/N (%)

Allgemeines erfolgreiches Ansprechen bei EOIVTb

Allgemeines erfolgreiches Ansprechen bei EOT 94/129 (72,9)

Mortalität jeglicher Kausalität 40/129 (31,0)

a Erfolgreiches allgemeines Ansprechen war definiert als sowohl klinischer wie auch mikrobiologis­cher Erfolg

b EOIVT, End of Intravenous Treatment (Ende der intravenösen Behandlung); EOT, End of All Treatment (Ende jeglicher Behandlung)

Kinder und Jugendliche

Eine prospektive, offene, multinationale Studie ohne Vergleichspräparat untersuchte die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Anidulafungin bei 68 Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren mit invasiver Candidiasis einschließlich Candidämie (ICC). Die Patienten wurden nach Alter (1 Monat bis < 2 Jahre, 2 bis < 5 Jahre und 5 bis < 18 Jahre) stratifiziert und erhielten einmal täglich Anidulafungin intravenös (3,0 mg/kg Initialdosis an Tag 1 und darauffolgend 1,5 mg/kg Erhaltungsdosis) für bis zu 35 Tage, gefolgt von einem möglichen Wechsel zu oralem Fluconazol (6– 12 mg/kg/täglich, maximal 800 mg/täglich). Die Patienten wurden 2 und 6 Wochen nach Therapieende erneut untersucht.

Von den 68 Patienten, die Anidulafungin erhielten, hatten 64 eine mikrobiologisch bestätigte Candida Infektion und wurden innerhalb der modifizierten Intent-to-treat-(MITT)-Population auf Wirksamkeit untersucht. Insgesamt hatten 61 Patienten (92,2 %) eine rein aus Blut isolierte Candida -Infektion. Die häufigsten isolierten Pathogene waren Candida albicans (25 [39,1 %] Patienten), gefolgt von Candida parapsilosis (17 [26,6 %] Patienten) und Candida tropicalis (9 [14,1 %] Patienten). Als allgemeines erfolgreiches Ansprechen wurde sowohl ein klinisch erfolgreiches Ansprechen (Heilung oder Verbesserung) als auch ein mikrobiologisch erfolgreiches Ansprechen (Eradikation oder mutmaßliche Eradikation) definiert. Die Gesamtrate des allgemeinen erfolgreichen Ansprechens in der MITTPopulation ist in Tabelle 6 aufgeführt.

95-%-KI = exaktes 95-%-Konfidenzintervall für Binomialverte­ilungen unter Verwendung der Clopper-Pearson-Methode; EDIVB = Ende der intravenösen Behandlung; EJB = Ende jeglicher Behandlung;

NU = Nachuntersuchung; MITT = modifizierter Intent-to-treat; N = Anzahl an Probanden innerhalb der Population; n = Anzahl an Probanden mit Ansprechen

5.2

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei gesunden Probanden, besonderen Populationen und Patienten untersucht. Dabei wurde eine geringe interindividuelle Variabilität bei der systemischen Exposition festgestellt (Variationsko­effizient ca. 25 %). Nach einer Initialdosis (die doppelte tägliche Erhaltungsdosis) wurde ein Steady State am 1. Tag erreicht.

Verteilung

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist gekennzeichnet durch eine kurze Halbwertszeit der Verteilung (0,5 bis 1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30 bis 50 Liter, ähnlich dem Volumen des Gesamtkörperwas­sers. Anidulafungin wird in hohem Maße an menschliches Plasmaprotein gebunden (> 99 %). Beim Menschen wurden keine speziellen Untersuchungen zur Verteilung von Anidulafungin in den Geweben durchgeführt. Deshalb liegen keine Informationen zum Übertritt von Anidulafungin in die Zerebrospinal­flüssigkeit und/ oder durch die Blut-Hirn-Schranke vor.

Biotransformation

Eine hepatische Metabolisierung von Anidulafungin wurde nicht beobachtet. Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat, kein Induktor und kein Hemmer von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Es ist unwahrscheinlich, dass Anidulafungin klinisch relevante Auswirkungen auf den Metabolismus von Arzneimitteln hat, die über Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Bei physiologischen Temperaturen und einem physiologischen pH-Wert unterliegt Anidulafungin einem langsamen chemischen Abbau zu einem Peptid mit offener Ringstruktur, das keine antimykotische Aktivität aufweist. Unter physiologischen Bedingungen beträgt die Abbau-Halbwertszeit von Anidulafungin in vitro etwa 24 Stunden. In vivo wird der Metabolit mit offener Ringstruktur anschließend durch Peptidasen abgebaut und vorwiegend über die Galle eliminiert.

Elimination

Die Clearance von Anidulafungin beträgt ca. 1 Liter pro Stunde. Es hat eine dominante Eliminationshal­bwertszeit von rund 24 Stunden, die den überwiegenden Teil des Plasmakonzentra­tionZeit-Profils kennzeichnet, und eine terminale Halbwertszeit von 40 bis 50 Stunden, die die terminale Phase des Profils charakterisiert.

In einer klinischen Studie wurde radioaktiv (14C) markiertes Anidulafungin (ca. 88 mg) als Einmalgabe an gesunde Probanden verabreicht. Im Verlauf von 9 Tagen wurden etwa 30 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis in die Fäzes ausgeschieden, weniger als 10 % als intakter Wirkstoff. Weniger als 1 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden, was auf eine vernachlässigbare renale Clearance hinweist. 6 Tage nach der Applikation fielen die Konzentrationen von Anidulafungin unter die quantitative Nachweisgrenze. Vernachlässigbare Mengen arzneimittelbe­dingter Radioaktivität wurden bis zu 8 Wochen nach der Applikation in Blut, Urin und Fäzes nachgewiesen.

Linearität

Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15 bis 130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Populationen

Patienten mit Pilzinfektionen

Nach populationsphar­makokinetischen Analysen ist die Pharmakokinetik von Anidulafungin bei Patienten mit Pilzinfektionen ähnlich wie bei gesunden Personen. Bei dem Dosisregime von 200/100 mg täglich und einer Infusionsrate von 1,1 mg/min, konnten Cmax und Cmin im Steady State ca. 7 mg und 3 mg/l erreichen, bei einer durchschnittlichen AUC im Steady State von 110 mg h/l.

Körpergewicht

Obwohl das Körpergewicht in den populationsphar­makokinetischen Analysen als ein Grund für Schwankungen in der Clearance erkannt wurde, hat es nur eine geringe klinische Relevanz für die Pharmakokinetik von Anidulafungin.

Geschlecht

Bei gesunden Männern und Frauen waren die Plasmakonzentra­tionen von Anidulafungin ähnlich. In Studien mit Mehrfachgaben an Patienten war die Clearance bei Männern geringfügig schneller (ca. 22 %).

Ältere Patienten

Die populationsphar­makokinetischen Analysen zeigten, dass der Medianwert der Clearance sich zwischen der Gruppe der älteren Patienten (≥ 65 Jahre; mediane Clearance: 1,07 l/h) und der Gruppe der jüngeren Patienten (< 65 Jahre; mediane Clearance: 1,22 l/h) geringfügig unterschied. Der Bereich, in dem sich die Clearance jeweils bewegte, war jedoch ähnlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin war bei Kaukasiern, Schwarzen, Asiaten und Lateinamerikanern ähnlich.

HIV-Status

Bei einem positiven HIV-Status sind, unabhängig von der antiretroviralen Begleittherapie, keine Dosisanpassun­gen nötig.

Leberfunktion­sstörung

Anidulafungin wird nicht in der Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei Personen mit einer Leberfunktion­sstörung der Child-Pugh-Klassen A, B und C untersucht. Die Anidulafungin-Konzentrationen waren bei Personen mit einer Leberfunktion­sstörung aller Schweregrade nicht erhöht. Bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung der Child-Pugh-Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC festgestellt, die sich jedoch in einem für gesunde Personen erwarteten Bereich bewegte.

Nierenfunktion­sstörung

Anidulafungin hat eine vernachlässigbare (< %) renale Clearance. In einer klinischen Studie bei Personen mit einer leichten, mäßigen, schweren oder einer terminalen Nierenfunktion­sstörung (dialysepflichtig) war die Pharmakokinetik von Anidulafungin ähnlich der bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt einer Hämodialyse verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Bei 24 immunsuppri­mierten Kindern (2 bis 11 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit Neutropenie wurde die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosen untersucht. Der Steady State wurde nach einer Initialdosis (die 2-fache Erhaltungsdosis) am 1. Tag erreicht, und Cmax und AUCss im Steady State erhöhten sich dosisproportional. Die systemische Exposition bei dieser Population war nach Erhaltungsdosen von 0,75 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag vergleichbar mit der, die bei Erwachsenen nach 50 mg und 100 mg täglich beobachtet werden. Beide Dosierungen wurden von diesen Patienten gut vertragen.

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei 66 Kindern und Jugendlichen (1 Monat bis < 18 Jahre) mit ICC in einer prospektiven, offenen, pädiatrischen Studie ohne Vergleichspräparat nach Erhalt einer Initialdosis von 3,0 m/kg und von Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg/täglich untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Aufgrund der populationsphar­makokinetischen Analyse der kombinierten Daten von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit ICC entsprachen die durchschnittlichen Expositionspa­rameter (AUC0–24,ss und Cmin,ss) im Steady State der Gesamtpopulation der Kinder und Jugendlichen aller Altersgruppen (1 Monat bis < 2 Jahre, 2 bis < 5 Jahre und 5 bis < 18 Jahre) denen der Erwachsenen, die eine Initialdosis von 200 mg und Erhaltungsdosen von 100 mg/täglich erhielten. Die gewichtsbereinigte Clearance (l/h/kg) und das Verteilungsvolumen im Steady State (l/kg) waren über alle Altersgruppen hinweg vergleichbar.

5.3    

In 3-monatigen Studien an Ratten und Affen wurden bei Dosierungen, die um das 4– bis 6-Fache über der erwarteten klinisch-therapeutischen Exposition lagen, Hinweise auf eine Lebertoxizität, einschließlich erhöhter Leberwerte und morphologischer Veränderungen, beobachtet. Bei In-vitro und In-vivo-Studien zur Genotoxizität von Anidulafungin zeigten sich keinerlei Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial. Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Klärung des karzinogenen Potenzials von Anidulafungin wurden nicht durchgeführt.

Bei Gabe von Anidulafungin an Ratten zeigten sich keinerlei Auswirkungen auf die Reproduktion, einschließlich der Fruchtbarkeit bei den Männchen und Weibchen.

Bei Ratten passierte Anidulafungin die Plazentaschranke und konnte im Blut der Föten nachgewiesen werden.

Studien zur embryofötalen Entwicklung wurden mit Dosierungen durchgeführt, die zwischen dem 0,2-und 2-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 1– und 4-Fachen (bei Kaninchen) der empfohlenen therapeutischen Erhaltungsdosis von 100 mg pro Tag lagen.

Bei der höchsten Dosis, die untersucht wurde, zeigte Anidulafungin bei Ratten keinerlei arzneimittelbe­dingte Entwicklungsto­xizität. Auswirkungen auf die Entwicklung, die bei Kaninchen gesehen wurden (leicht verringertes Gewicht der Föten), traten nur bei der höchsten Dosis auf, einer Dosierung, die auch eine toxische Wirkung beim Muttertier aufwies.

Nach einer Einzeldosis war die Konzentration von Anidulafungin im Gehirn gesunder erwachsener Ratten und neugeborener Ratten niedrig (Verhältnis Hirn/Blut: ca. 0,2). Nach 5 Tagesdosen erhöhte sich jedoch die Konzentration im Gehirn gesunder neugeborener Ratten (Verhältnis Hirn/Blut: ca. 0,7). In Mehrfachdosis-Studien bei Kaninchen mit disseminierter Candidiasis und bei Mäusen mit Candida- Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) konnte gezeigt werden, dass Anidulafungin den Pilzbefall im Gehirn verringert. Die Ergebnisse von Studien zu Pharmakokinetik und Pharmakodynamik an Kaninchenmodellen mit disseminierter Candidiasis und hämatogener Candida -Meningoenzephalitis

deuten darauf hin, dass zur optimalen Behandlung von Infektionen des ZNS-Gewebes höhere Dosen Anidulafungin benötigt werden, als bei Infektionen, die nicht das ZNS-Gewebe betreffen (siehe Abschnitt 4.4).

Ratten erhielten Anidulafungin in drei Dosierungen und wurden innerhalb von 1 Stunde mit einer Kombination von Ketamin und Xylazin betäubt. Bei den Ratten in der Hochdosisgruppe kam es zu infusionsbedingten Reaktionen, die durch die Anästhesie verstärkt wurden. Bei einigen Ratten in der Gruppe mit der mittleren Dosis kam es zu ähnlichen Erscheinungen, jedoch erst nach Gabe der Anästhetika. In der Gruppe mit der niedrigen Dosis kam es zu keinen unerwünschten Reaktionen, weder ohne noch mit der Anästhesie, und in der Gruppe mit der mittleren Dosis kam es ohne Anästhesie zu keinen infusionsbedingten Reaktionen.

Studien an jungen Ratten wiesen im Vergleich zu adulten Tieren nicht auf eine höhere Anfälligkeit für durch Anidulafungin hervorgerufene Hepatotoxizität hin.

6.

6.1

Fructose

Mannitol

Polysorbat 80

Weinsäure

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure 37 % (zur Einstellung des pH-Werts)

6.2

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

2 Jahre

Rekonstruierte Lösung

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der rekonstituierten Lösung wurde bei 25 °C für 24 Stunden nachgewiesen.

Infusionslösung

Die Infusionslösung kann bei 25 °C für 48 Stunden gelagert werden. Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde über 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen und eingefroren 72 Stunden.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt nach Rekonstitution oder Verdünnung sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrung und die Aufbewahrungsbe­dingungen vor der Verwendung beim Benutzer und sollte normalerweise nicht länger

als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C (im Kühlschrank) liegen, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden durchgeführt unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4

Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahren.

Abweichungen hiervon sind für 96 Stunden bei maximal 25 °C möglich und das Pulver kann anschließend wieder im Kühlschrank weitergelagert werden.

Zur Aufbewahrung nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

30-ml-Durchstechflasche aus farblosem Typ-1-Glas mit Fluorpolymer-beschichtetem Brombutylgummis­topfen und transparenten Aluminiumkappen.

Die Packungsgröße ist 1 Durchstechflas­che.

6.6

Anidulafungin Mylan muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden und darf anschließend NUR mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) GlucoseInfusi­onslösung verdünnt werden. Die Kompatibilität von rekonstituiertem Anidulafungin Mylan mit intravenösen Substanzen, Additiva oder anderen Arzneimitteln außer mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslösung ist nicht nachgewiesen.

Rekonstitution

Jede Durchstechflasche wird unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, um eine Konzentration von 3,33 mg/ml zu erhalten. Die Rekonstitution kann bis zu 2 Minuten dauern. Das Aussehen nach Rekonstitution ist eine klare, farblose bis hellgelbe Lösung. Nach der anschließenden Verdünnung muss die Lösung verworfen werden, wenn sich Partikel oder eine Verfärbung zeigen.

Verdünnung und Infusion

Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflas­che(n) wird in einen Infusionsbeutel (oder eine Infusionsflasche) überführt, der (die) entweder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslösung enthält, um eine Anidulafungin-Konzentration von 0,77 mg/ml zu erhalten. Die Tabelle zeigt die Volumina, die für die einzelnen Dosierungen benötigt werden.

Verdünnung von Anidulafungin Mylan

A Entweder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung oder 50 mg/ml (5 %) GlucoseInfusi­onslösung

B Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 0,77 mg/ml.

Die Infusionsgeschwin­digkeit sollte 1,1 mg/min nicht überschreiten (dies entspricht 1,4 ml/min bei ordnungsgemäßer Rekonstitution und Verdünnung entsprechend der Anweisung) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Die Lösung sollte vor der Applikation optisch auf eventuelle Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Wenn Partikel oder eine Verfärbung festgestellt werden, ist die Lösung zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

Mylan Germany GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

Mitvertrieb:

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.

2203378.00.00

9.

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.03.2020

10.

Juni 2022