Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Apealea
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Apealea 60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 60 mg Paclitaxel.
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 1 mg Paclitaxel (mizellar).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 3,77 mg (0,164 mmol) Natrium. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung bis zu ca. 3,60 mg (0,157 mmol) Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Grünlich-gelbes bis gelbes Pulver.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Apealea in Kombination mit Carboplatin wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit einem ersten Rezidiv eines Platin-sensitiven epithelialen Ovarialkarzinoms, primären Peritonealkarzinoms und Eileiterkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 dosierung und art der anwendung
Apealea sollte nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Onkologen auf Stationen angewendet werden, die auf die Verabreichung von Zytotoxika spezialisiert sind. Es darf nicht mit anderen Paclitaxel-Formulierungen ausgetauscht werden.
Dosierung
Die empfohlene Apealea-Dosis beträgt 250 mg/m2 Körperoberfläche, die als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht wird, gefolgt von Carboplatin alle drei Wochen über sechs Zyklen. Die empfohlene Dosis Carboplatin beträgt AUC = 5–6 mg/ml x min.
Dosisanpassungen und -intervallverlängerungen während der Behandlung
Bei Patientinnen, bei denen während der Behandlung Neutropenie (Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/l), febrile Neutropenie oder Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 × 109/l) auftreten, sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Neutrophilenzahlen auf einen Wert von > 1,5 × 109/1 und die Thrombozytenzahlen auf einen Wert von > 100 × 109/l erholt haben. Für Apealea sind für die nachfolgenden Zyklen Dosisreduktionen von anfangs 50 mg/m2 und zusätzlich 25 mg/m2 in Erwägung zu ziehen (siehe Tabelle 1).
Im Falle einer febrilen Neutropenie oder einer niedrigen Thrombozytenzahl (< 75 × 109/l) sollte die Carboplatin-Dosis in den Behandlungszyklen nach der Erholung um 1 AUC-Einheit reduziert werden. Für eine angemessene Anwendung von Carboplatin wird den verschreibenden Ärzten geraten, außerdem die Fachinformation für Carboplatin zurate zu ziehen.
Dosisreduktionen und/oder -intervallverlängerungen sollten infolge aller klinisch signifikanten Nebenwirkungen gemäß Tabelle 1 in Erwägung gezogen werden.
| Beobachtung 3 | Verlängerung des Intervalls bis zum nächsten Zyklus Apealea/Carboplatin | Apealea-Dosis für nachfolgende Zyklen (mg/m2)b |
| Hämatologische Toxizität | ||
| Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/1 oder Thrombozytenzahl < 100 × 109/1 oder febrile Neutropenie | Behandlung bis zur Erholung aussetzen | Standarddosis: 250 Mögliche Dosisreduktionen: Erste Dosisreduktion: 200 Zweite Dosisreduktion: 175 |
| Erkrankungen des Nervensystems | ||
| periphere sensorische Neuropathie > Schweregrad 2 oder motorische Neuropathie > Schweregrad 2 | Behandlung bis zur Erholung auf < Schweregrad 2 aussetzen | Dosisreduktion: Erste Dosisreduktion: 200 Mögliche Dosisreduktion: Zweite Dosisreduktion: 175 |
Alle Toxizitäten vom Schweregrad 4
Behandlung abbrechen
Alle Toxizitäten vom Schweregrad 3 außer Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö
Behandlung bis zur Besserung der Symptome auf < Schweregrad 1 aussetzen
Mögliche Dosisreduktionen:
Erste Dosisreduktion: 200
Zweite Dosisreduktion: 175
a Der Schweregrad der Nebenwirkungen wird gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologie und Merkmale unerwünschter Ereignisse, CTCAE) definiert. b Die Carboplatin-Dosis sollte für Behandlungszyklen nach dem Auftreten febriler Neutropenie oder einer niedrigen Thrombozytenzahl (< 75 × 109/1) um 1 AUC-Einheit reduziert werden.
Besondere Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1 bis < 1,5 x obere Normgrenze (upper limit of normal, ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 10 x ULN) können mit denselben Dosen behandelt werden wie Patientinnen mit normaler Leberfunktion.
Bei Patientinnen mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis < 5 x ULN und AST < 10 x ULN) wird eine Dosisreduktion von 20 % empfohlen. Die reduzierte Dosis kann auf die Dosis für Patientinnen mit normaler Leberfunktion erhöht werden, wenn die Patientin die Behandlung mindestens zwei Zyklen lang verträgt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Für Patientinnen mit Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN reicht die Datenmenge nicht aus, um Dosierungsempfehlungen zu ermöglichen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Patientinnen mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 89–60 ml/min bzw. GFR 59–30 ml/min) können ohne Dosisänderung mit Apealea behandelt werden. Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) sollten nicht mit Paclitaxel behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patientinnen
Neben den für alle Patientinnen geltenden Dosisreduktionen werden für Patientinnen ab einem Alter von 65 Jahren keine zusätzlichen Dosisreduktionen empfohlen.
Von den 391 Patientinnen mit Ovarialkarzinom in der randomisierten Studie, die Apealea in Kombination mit Carboplatin erhielten, waren 13 % zwischen 65 und 74 Jahre alt. Bei dieser begrenzten Anzahl von Patientinnen wurden Anorexie, Ermüdung, Myalgie, Arthralgie, periphere sensorische Neuropathie und Diarrhö häufiger beobachtet als bei Patientinnen, die jünger als 65 Jahre waren. Zur Anwendung bei Patientinnen im Alter von > 75 Jahren (2 % der Patientinnen in der Studie) liegt nur eine begrenzte Datenmenge vor.
Nichtkaukasische Patientinnen
Zur Anwendung von Apealea bei nichtkaukasischen Patientinnen liegt nur eine begrenzte Datenmenge vor, und die aktuellen Daten reichen nicht aus, um zusätzliche Dosisanpassungen zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Neuropathie beobachtet wird, sind die Empfehlungen zur Dosisreduktion in Tabelle 1 zu befolgen.
Kinder und Jugendliche
Es existiert keine relevante Anwendung von Paclitaxel bei Kindern und Jugendlichen für die Indikationen epitheliales Ovarialkarzinom, primäres Peritonealkarzinom und Eileiterkarzinom. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apealea bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0–17 Jahren ist nicht erwiesen.
Art der Anwendung
Apealea ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen.
Nach der Rekonstitution des Pulvers ist die Infusionslösung klar und grünlich-gelb. Die Lösung ist mittels intravenöser Infusion über einen Zeitraum von ca. einer Stunde (120–140 Tropfen/Minute) zu verabreichen. Es sind Infusionsbestecke zu verwenden, die einen 15-^m-Flüssigkeitsfilter aus Polyamid enthalten. Es ist wichtig, das Infusionsbesteck und den Katheter/die Kanüle vor und nach der Anwendung mit der Rekonstitutionslösung durchzuspülen, um eine versehentliche Applikation in umliegendes Gewebe zu vermeiden und sicherzustellen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Baseline-Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/l.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Hämatologie
Paclitaxel verursacht eine Myelosuppression (vorwiegend Neutropenie). Die Neutropenie ist eine dosisabhängige und dosisbegrenzende Nebenwirkung. Daher sollten während der Behandlung mit Apealea häufig große Blutbilder erstellt werden. In der Pivotalstudie erhielten ungefähr ein Drittel der Patientinnen Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor (Granulocyte colony stimulating factor, GCSF) zur Behandlung der Neutropenie, und Ärzte sollten abwägen, ob in den einzelnen Fällen ein positiver Effekt durch GCSF erreicht werden könnte. Patientinnen sollten erst mit weiteren Zyklen behandelt werden, wenn die Neutrophilenzahl sich auf > 1,5 × 109/1 und die Thrombozytenzahl sich auf > 100 × 109/1 erholt hat. Patientinnen mit niedriger Neutrophilenzahl sollten auf das erhöhte Infektionsrisiko aufmerksam gemacht werden. Das Risiko einer Myelosuppression ist aufgrund der kombinierten Anwendung mit Carboplatin erhöht. Die Dosisempfehlungen für Apealea sowie für Carboplatin im Falle einer Myelosuppression sind zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).
Neuropathie
Periphere sensorische Neuropathie und periphere Neuropathie sind sehr häufige Nebenwirkungen. Bei sensorischer oder motorischer Neuropathie vom Schweregrad > 2 gemäß CTCAE ist die Behandlung so lange auszusetzen, bis eine Besserung auf < Schweregrad 2 stattgefunden hat, gefolgt von einer Dosisreduktion für alle weiteren Zyklen (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen wurden nicht im Zusammenhang mit Apealea untersucht, weisen aber möglicherweise ein erhöhtes Toxizitätsrisiko auf, insbesondere im Hinblick auf eine Myelosuppression. Bei der Anwendung bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung, die als Gesamtbilirubin > 1 bis < 5 x ULN und AST < 10 x ULN definiert wird (siehe Abschnitt 4.2), ist daher Vorsicht geboten, und diese Patientinnen sind engmaschig im Hinblick auf eine verstärkte Leberfunktionsstörung und Myelosuppression zu überwachen. Patientinnen mit Gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN sollten nicht mit Paclitaxel behandelt werden.
Gastrointestinale Symptome
Gastrointestinale Nebenwirkungen sind sehr häufig. Wenn bei Patientinnen nach der Anwendung von Apealea Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auftreten, können sie mit Antiemetika und/oder Antidiarrhoika behandelt werden. Bei Patientinnen, bei denen zuvor bei Behandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln gastrointestinale Symptome aufgetreten sind, kann eine medikamentöse Vorbehandlung in Erwägung gezogen werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle sind während Apealea-Infusionen sehr häufig. Zu den Reaktionen an der Infusionsstelle gehören Schmerzen, Phlebitis, Verfärbung, Rötung, Ödem und Ausschlag. Diese Reaktionen sind bei der ersten Infusion häufiger und können unter Umständen gelindert werden, indem die Infusionsgeschwindigkeit verringert wird. Es wird empfohlen, bei Patientinnen, bei denen aufgrund der Apealea-Infusion starke Schmerzen oder andere Reaktionen auftreten, die Anwendung eines Zentralvenenkatheters in Erwägung zu ziehen. Es ist sorgfältig darauf zu achten, während der intravenösen Anwendung eine versehentliche Verabreichung in das umliegende Gewebe zu vermeiden. Wenn ein Anzeichen für eine Injektion außerhalb des Gefäßes vorliegt, sind unverzüglich Maßnahmen einzuleiten: die Infusion abbrechen, Flüssigkeit aus dem Katheter/der Kanüle aspirieren, bevor die Nadel herausgezogen wird, sterile Kochsalzlösung oder Ringer-Laktat-Lösung bzw. Ringer-Acetat-Lösung in den betroffenen Bereich infundieren und den Bereich engmaschig überwachen. Um eine versehentliche Verabreichung in das umliegende Gewebe zu vermeiden und die intravenöse Gabe der vollständigen Dosis zu gewährleisten, sind das Infusionsbesteck und der Katheter/die Kanüle vor und nach der Anwendung durchzuspülen.
Überempfindlichkeit
Die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Apealea sind leicht bis mittelschwer und treten hauptsächlich als Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes sowie als allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort auf, es wurde jedoch auch über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischen Schocks berichtet. Leichte Symptome wie Hitzewallungen oder Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Therapie. In mittelschweren Fällen ist für die darauffolgenden Behandlungszyklen möglicherweise eine medikamentöse Vorbehandlung mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und/oder H2-Antagonisten erforderlich. Schwere Reaktionen, wie z. B. behandlungspflichtige Hypotonie, Bronchodilatatoren erfordernde Dyspnoe, Angioödem oder generalisierte Urtikaria erfordern einen unverzüglichen Abbruch der Behandlung mit Paclitaxel und die Einleitung einer symptomatischen Behandlung. Bei Patientinnen, bei denen schwere Reaktionen auftreten, sollte Paclitaxel nicht erneut angewendet werden. Patientinnen sollten während der Behandlung engmaschig überwacht werden, insbesondere jene Patientinnen, bei denen zuvor Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit einer beliebigen Taxan-Formulierung aufgetreten sind.
Die tatsächliche Inzidenz, Schwere und Dauer bis zum Einsetzen von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund von Apealea konnten während der klinischen Entwicklung aufgrund der Kombinationsbehandlung mit Carboplatin nicht ermittelt werden. Verzögerte Reaktionen im Zusammenhang mit Paclitaxel, die während oder nach der Carboplatin-Infusion auftreten, können nicht ausgeschlossen werden.
Alopezie
Alopezie ist eine sehr häufige Nebenwirkung und tritt zu einem frühen Behandlungszeitpunkt auf. Sie kann einen erheblichen Einfluss auf die Selbstwahrnehmung und Lebensqualität der Patientinnen haben, und Patientinnen sind bezüglich der Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkung und zu den möglicherweise verfügbaren Maßnahmen zu deren Linderung, z. B. Verwendung von Kältehauben, zu beraten. In Studien zu Apealea meldeten 45 % der Patientinnen eine während der Therapie auftretende Alopezie.
Kardiotoxizität
Herzinsuffizienz wurde bei manchen mit Apealea behandelten Patientinnen beobachtet. In einigen dieser Fälle waren die Patientinnen zuvor kardiotoxischen Arzneimitteln wie Doxorubicin ausgesetzt oder hatten eine zugrundeliegende kardiale Vorgeschichte. Diese Patientinnen sind von Ärzten aufmerksam bezüglich des Auftretens kardialer Ereignisse zu überwachen.
Patientinnen ab 65 Jahren
Es gab keinen signifikanten Unterschied bei der allgemeinen Verträglichkeit zwischen der Altersgruppe mit 65–74 Jahren und jüngeren Patientinnen. Es liegt nur eine begrenzte Datenmenge zur Anwendung bei Patientinnen im Alter von > 75 Jahren vor. Angesichts dieser Tatsache und der möglichen Gebrechlichkeit und Begleiterkrankungen sind ältere Patientinnen sorgfältig zu überwachen.
Ethnische Herkunft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Apealea bei nichtkaukasischen Patientinnen vor. Studien an Brustkrebspatientinnen, die mit Paclitaxel umfassenden Therapieschemata behandelt wurden, weisen auf ein möglicherweise erhöhtes Neuropathie-Risiko bei nichtkaukasischen Patientinnen hin (siehe Abschnitt 4.2).
Sonstige Bestandteile
Im rekonstituierten Zustand enthält dieses Arzneimittel bis zu ca. 1,6 g Natrium pro Dosis (0,9 g/m2 Körperoberfläche; 3,6 mg pro ml); entsprechend 80 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Apealea und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Der Metabolismus von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 beschleunigt (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Paclitaxel mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir), Vorsicht geboten, da die Toxizität von Paclitaxel aufgrund einer höheren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel und Arzneimitteln, die bekanntermaßen entweder CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin), wird nicht empfohlen, weil die Wirksamkeit aufgrund der geringeren Paclitaxel-Exposition beeinträchtigt sein kann.
Apealea enthält als Hilfsstoffe ein Gemisch aus zwei Retinsäure-Derivaten. In-vitro -Studien unter Verwendung menschlicher Mikrosomen haben gezeigt, dass diese Derivate eine hemmende Wirkung auf CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und, in geringerem Ausmaß, auf CYP2D6 haben. Mangels In-vivo -Studien zur Hemmung von CYP2B6 und CYP2C9 ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Apealea und Stoffen, die hauptsächlich über diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, Vorsicht geboten.
Apealea ist zur Anwendung in Kombination mit Carboplatin angezeigt (siehe Abschnitt 4.1). Es sollte zuerst Apealea und anschließend Carboplatin verabreicht werden. Basierend auf Daten aus der Literatur ist keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Paclitaxel und Carboplatin zu erwarten.
Es wurde eine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Paclitaxel und Cisplatin beobachtet. Wenn Paclitaxel vor Cisplatin gegeben wird, stimmt das Sicherheitsprofil von lösungsmittelbasiertem Paclitaxel mit dem für die Anwendung des einzelnen Wirkstoffs berichteten überein. Wenn lösungsmittelbasiertes Paclitaxel nach Cisplatin gegeben wurde, wiesen die Patientinnen eine stärker ausgeprägte Myelosuppression und eine Verminderung der Paclitaxel-Clearance von ungefähr 20 % auf. Bei Apealea (mizellares Paclitaxel) ist ein ähnlicher Effekt zu erwarten. Mit Paclitaxel und Cisplatin behandelte Patientinnen weisen unter Umständen ein höheres Risiko für Nierenversagen auf als bei alleiniger Anwendung von Cisplatin bei gynäkologischen Krebserkrankungen.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Gebärfähige Frauen/Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und danach sechs Monate lang wirksame Verhütung anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Paclitaxel bei Schwangeren vor. Es wird angenommen, dass Paclitaxel schwere Geburtsfehler verursacht, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Paclitaxel sollte nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der klinische Zustand diese Behandlung erfordert.
Stillzeit
Paclitaxel geht in die Muttermilch über. Aufgrund potenzieller schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Kindern darf Apealea während der Stillzeit nicht angewendet werden. Während der Dauer der Therapie muss das Stillen unterbrochen werden.
Fertilität
Studien an mit Paclitaxel behandelten Tieren haben eine verminderte Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Apealea hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Apealea kann Nebenwirkungen wie Ermüdung (sehr häufig) und Schwindelgefühl (häufig) verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Patientinnen sind anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindelig fühlen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten klinisch signifikanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Apealea sind Neutropenie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, periphere Neuropathie, Arthralgie/Myalgie und Reaktionen an der Infusionsstelle. Bei ca. 86 % der Patientinnen traten Nebenwirkungen auf.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Der Häufigkeit der in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen liegt die folgende Konvention zugrunde:
Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Apealea in Kombination mit Carboplatin, die in einer klinischen Studie (N = 391) und nach der Zulassung beobachtet wurden, aufgeführt. Letztere können unabhängig vom Behandlungsregime auf Paclitaxel zurückgeführt werden.
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Bevorzugte Bezeichnung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Gelegentlich: | Sepsis, Abszess, Pneumonie, Influenza, virale Atemwegsinfektion, Herpes simplex, Zellulitis an der Infusionsstelle, Tonsillitis, Harnwegsinfektion, Hautinfektion, Zystitis |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Gelegentlich: | Metastasenschmerz |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig: Häufig: | Neutropeniea Febrile Neutropeniea, Leukopeniea, Thrombozytopeniea, Granulozytopenie, Anämiea |
| Gelegentlich: | Disseminierte intravaskuläre Gerinnunga, Panzytopenie, Hämatotoxizität, Koagulopathie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Häufig: Gelegentlich: | Überempfindlichkeit Anaphylaktischer Schock, Arzneimittelüberempfindlichkeit |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig: Gelegentlich: | Anorexie Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Dehydration, Appetit vermindert |
| Psychiatrische Erkrankungen | Gelegentlich: | Depression, Insomnie, Angst |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig: | Periphere sensorische Neuropathiea,b, periphere Neuropathiea,b |
| Häufig: | Hypoasthäsie, Schwindel, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, Dysgeusie, Kopfschmerz | |
| Gelegentlich: | Status epilepticus, Koma, apoplektischer Insult, periphere sensomotorische Neuropathie, Lethargie, Hypotonie, Neurotoxizität, Polyneuropathie, Polyneuropathie bei maligner Erkrankung, brennendes Gefühl, Somnolenz, kognitive Störung, Fazialislähmung, Enzephalopathie, Hydrozephalus | |
| Augenerkrankungen | Gelegentlich: | Sehen verschwommen, Augenreizung, Augenbeschwerden, Tränensekretion verstärkt |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Gelegentlich: | Vertigo, Taubheit, Erkrankung des Innenohrs, Tinnitus |
| Herzerkrankungen | Häufig: | Angina pectoris, Tachykardie |
| Gelegentlich: | Herzstillstand, Herzinsuffizienz chronisch, Zyanose, Vorhofflimmern, Sinustachykardie, Palpitationen, Sinusbradykardie |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Bevorzugte Bezeichnung |
| Gefäßerkrankungen | Häufig: | Hypotonie, Hitzewallung, Phlebitis, Venenschmerz, Hyperämie |
| Gelegentlich: | Kreislaufkollaps, Venenthrombose, Vaskulitis, Thrombose, Hypertonie, tiefe Venenthrombose, Lymphödem, Phlebitis oberflächlich, Thrombophlebitis, Blutdruckfluktuation, Hämorrhagie, Angiopathie, Hitzewallung, Blässe | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig: Gelegentlich: | Dyspnoe, Nasenverstopfung Respiratorisches Versagen, Epistaxis, Husten, Rhinorrhö, oropharyngeale Schmerzen, Erkrankung des Rachenraumes, Asphyxie, Bronchospasmus, Dysphonie, allergische Rhinitis, allergischer Husten, oropharyngeale Beschwerden |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig: Häufig: | Diarrhöa, Übelkeita, Erbrechena Abdominalschmerz, Obstipation, Schmerzen Oberbauch, Flatulenz, Mundtrockenheit, Stomatitis |
| Gelegentlich: | Bauch aufgetrieben, Gastritis, abdominale Beschwerden, Schmerzen Unterbauch, Dyspepsie, Fäkulom, intestinale Funktionsstörung, Zahnfleischbluten, Blutstuhl, Parästhesie oral | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich: | Hepatitis, Lebererkrankung |
| Erkrankungen der Haut | Sehr häufig: | Alopeziea |
| und des Unterhautzellgewebes | Häufig: Gelegentlich: | Erythem, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria Angioödem, Ausschlag generalisiert, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Ausschlag papulös, Dermatitis bullös, schwellendes Gesicht, Pigmentierungsstörung, Hauttrockenheit, kalter Schweiß, Livedo reticularis, Nagelerkrankung, allergischer Pruritus, Hauterkrankung |
| Nicht bekannt: | Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndromc | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Sehr häufig: Häufig: | Arthralgiea, Myalgiea Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Muskelschwäche, Schmerz in einer Extremität |
| Gelegentlich: | Hämarthrose, muskuloskelettale Beschwerden, Gefühl der Schwere | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich: | Azotämie |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Gelegentlich: | Vaginale Blutung, Beckenschmerz, Brustschmerz |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Bevorzugte Bezeichnung |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am | Sehr häufig: | Astheniea, Ermüdunga, Reaktion an der Infusionsstellea,d |
| Verabreichungsort | Häufig: Gelegentlich: | Ödem peripher, Schmerzen, Pyrexie, Brustkorbbeschwerden, Hyperthermie, Gesichtsödem Tod, Versagen mehrerer Organe, Ödem, Schmerzen an der Verabreichungsstelle, Blutung an der Katheterstelle, Ödem an der Katheterstelle, lokale Schwellung, generalisierte Ödeme, Hernie, Brutkorbschmerz, grippeähnliche Erkrankung, lokalisiertes Ödem, Hypothermie, Schüttelfrost, Wärmegefühl |
| Untersuchungen | Gelegentlich: | Alaninaminotransferase erhöht |
a Siehe die Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
b Kann mehr als 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel fortbestehen.
c Wie im Rahmen der Überwachung nach der Zulassung berichtet.
d Beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Schmerzen an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle, Verfärbung an der Infusionsstelle, Erythem an der Infusionsstelle, Extravasat an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Ödem an der Infusionsstelle, Parästhesie an der Infusionsstelle, Reizung an der Infusionsstelle und Ausschlag an der Infusionsstelle.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In der klinischen Pivotalstudie wurden Patientinnen entweder mit Apealea (mizellares Paclitaxel) in einer Dosis von 250 mg/m2 in Kombination mit Carboplatin oder mit lösungsmittelbasiertem Paclitaxel in einer Dosis von 175 mg/m2 in Kombination mit Carboplatin behandelt (N = 391 in jedem Behandlungsarm). Insgesamt waren bei mizellarem Paclitaxel (41 %) höhere Inzidenzen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen als bei lösungsmittelbasiertem Paclitaxel (27 %). In beiden Gruppen waren die Mehrheit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse hämatologische Toxizitäten. Es gab zwischen den beiden Studiengruppen zu keinem Zeitpunkt während oder nach der Behandlung Unterschiede beim Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsscore (hauptsächlich wurde ein Score von 0 oder 1 erreicht).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Fast alle mit Apealea behandelte Patientinnen wiesen zu einem gewissen Grad eine Neutropenie auf, 79 % litten an Schweregrad 3 oder 4. Neutropenie als schwerwiegende unerwünschte Reaktion trat bei 29 % der Patientinnen und febrile Neutropenie trat bei 3 % der Patientinnen auf. Die Neutropenie besserte sich vor dem nächsten Behandlungszyklus auf > 1,5 × 109/1. Bei fast allen Patientinnen traten während der Behandlungsphase Anämie, verminderte Anzahl an Thrombozyten und verminderte Anzahl an Leukozyten auf (alle Schweregrade: 98 %, 93 % bzw. 98 %). Anämie als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis trat bei 5 % der Patientinnen auf, und Thrombozytopenie und Leukopenie traten bei 3 % bzw. 6 % der Patientinnen auf.
Im Vergleich zu den Patientinnen, die lösungsmittelbasiertes Paclitaxel erhielten, gab es in der Gruppe, die mizellares Paclitaxel erhielt, mehr Patientinnen, bei denen hämatologische Toxizitäten vom Schweregrad 3 oder 4 auftraten. In den Behandlungsarmen, die entweder mit mizellarem Paclitaxel oder mit lösungsmittelbasiertem Paclitaxel behandelt wurden, traten Neutropenie bei 79 % bzw. 66 %, Leukopenie bei 53 % bzw. 34 %, Thrombozytopenie bei 18 % bzw. 10 % und Anämie bei 24 % bzw. 14 % der Patientinnen auf.
Es wurde über disseminierte intravaskuläre Gerinnung, häufig im Zusammenhang mit Sepsis oder Versagen mehrerer Organe, berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit (38 %), Erbrechen (22 %) und Diarrhö (15 %) zählten zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der Studie.
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere Neuropathien (einschließlich der bevorzugten Begriffe periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie und Polyneuropathie bei maligner Erkrankung) wurden bei 29 % der Patientinnen berichtet und waren in den meisten Fällen (98 %) leicht bis mittelschwer (CTCAE-Schweregrad < 2). Die durchschnittliche Dauer bis zum Einsetzen betrug 53 Tage ab der ersten Dosisgabe. Periphere sensorische Neuropathie war die häufigste Reaktion und wurde bei 16 % der Patientinnen berichtet. Andere damit in Verbindung stehende Reaktionen wurden bei 10 % der Patientinnen berichtet und waren in den meisten Fällen (98 %) leicht bis mittelschwer (CTCAE-Schweregrad < 2). Parästhesie und Hypoästhesie waren die häufigsten Nebenwirkungen. Im Verlauf der Pivotalstudie klangen 46 % der peripheren Neuropathien sowie die Mehrheit (78 %) der damit in Verbindung stehenden Reaktionen wieder ab. Die Dosisabhängigkeit der Häufigkeit und Schwere von Neurotoxizitäten wurde für Apealea nicht untersucht, aber bei anderen Paclitaxel-Formulierungen in anderen Anwendungsgebieten beobachtet. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass periphere Neuropathien über 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel hinaus fortbestehen können.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Apealea waren leicht bis mittelschwer (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeiten der durch Paclitaxel bedingten Überempfindlichkeitsreaktionen waren in beiden Gruppen ähnlich (5 % der Patientinnen, die mizellares Paclitaxel erhielten, und 7 % der Patientinnen, die lösungsmittelbasiertes Paclitaxel erhielten), wobei in der Gruppe, die mizellares Paclitaxel erhielt, häufiger durch Carboplatin bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden (12 % vs. 7 %). Aufgrund der kombinierten Behandlung ist es nicht möglich festzustellen, ob diese Beobachtung auf Apealea oder auf andere Faktoren zurückzuführen ist, und verzögerte Reaktionen im Zusammenhang mit Paclitaxel können nicht ausgeschlossen werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie wurde bei 45 % der Patientinnen beobachtet und setzte abrupt ein. Prägnanter Haarausfall von > 50 % wird bei der Mehrheit der Patientinnen, bei denen Alopezie auftritt, erwartet.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie trat bei 19 % der Patientinnen und Myalgie bei 10 % auf.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie und Ermüdung waren sehr häufig und traten bei 23 % bzw. 11 % der Patientinnen auf. Reaktionen an der Infusionsstelle, wie z. B. Schmerzen, Phlebitis und Erythem, wurden bei 12 % der Patientinnen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
In der Gruppe, die mizellares Paclitaxel erhielt, wurde häufiger über Schmerzen an der Infusionsstelle berichtet als in der mit lösungsmittelbasiertem Paclitaxel behandelten Gruppe (8 % bzw. 1 %).
Weitere Erfahrungen aus klinischen Studien
Apealea wurde als Monotherapie bei insgesamt 132 Patienten in Dosen von 90 mg/m2 in einem 3wöchigen Therapieschema bis wöchentlich 250 mg/m2 für verschiedene Indikationen angewendet. Auf der Grundlage der kombinierten Daten aus Monotherapie-Studie waren sehr häufige Nebenwirkungen und Nebenwirkungen von besonderem Interesse die folgenden: Neutropenie (45 %), Ermüdung (37 %), Leukopenie (33 %), Alopezie (30 %), Übelkeit (27 %), Reaktion an der Infusionsstellea (23 %), periphere sensorische Neuropathie (20 %), Diarrhö (17 %), Asthenie (15 %), Pyrexie (12 %), Obstipation (12 %), Arthralgie (12 %), Parästhesie (11 %), Schmerzen (11 %), Erbrechen (9 %), Myalgie (9 %), periphere motorische Neuropathie (5 %), Neuropathie (5 %), periphere Neuropathie (5 %), Thrombozytopenie (4 %), febrile Neutropenie (2 %), Sepsis (2 %), Tachykardie (2 %), Phlebitis (2 %), Thrombose (2 %).
a Beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen: Phlebitis an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Injektionsstelle entzündet, Erythem an der Infusionsstelle, Extravasation an der Injektionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es gibt kein bekanntes Gegenmittel gegen eine Paclitaxel-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung ist die Patientin engmaschig zu überwachen. Die Behandlung sollte sich gegen die wichtigsten zu erwartenden Toxizitäten richten, also Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Myelosuppression, periphere sensorische Neuropathie und periphere Neuropathie.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Taxane, ATC-Code: L01CD01
Wirkmechanismus
Paclitaxel ist ein antimikrotubulärer Wirkstoff, der den Aufbau der Mikrotubuli aus den
Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli durch Hemmung der Depolymerisation stabilisiert. Die Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des Mikrotubuli-Netzwerks, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von Mikrotubulibündeln während des gesamten Zellzyklus und erzeugt Mikrotubuli-Aster in der Mitose.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Eine offene, randomisierte, multizentrische Studie wurde an 789 Frauen mit rezidivierendem epithelialem Ovarialkarzinom, primärem Peritonealkarzinom und Eileiterkarzinom durchgeführt, um Apealea (mizellares Paclitaxel) in Kombination mit Carboplatin mit lösungsmittelbasiertem Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin zu vergleichen. Die Patientinnen wurden über sechs Zyklen hinweg alle drei Wochen entweder mit Apealea 250 mg/m2, angewendet als 1-stündige intravenöse Infusion (N = 391), oder mit lösungsmittelbasiertem Paclitaxel 175 mg/m2, angewendet als 3-stündige Infusion (N = 391), behandelt. In beiden Behandlungsarmen folgte 30 Minuten nach der Paclitaxel-Infusion die Verabreichung von Carboplatin.
Patientinnen wurden anhand des Rezidivs (erstes oder zweites) und der CA-125-Werte stratifiziert. Die Anteile der zum ersten oder zweiten Rezidiv behandelten Patientinnen waren anschließend in beiden Behandlungsgruppen gleich (76 % wurden zum ersten Rezidiv, 24 % zum zweiten Rezidiv behandelt). Patientinnen mit vorbestehender Neuropathie vom Schweregrad > 2 oder schwerwiegenden medizinischen Risikofaktoren, die eines oder mehrere der wichtigsten Organsysteme betrafen, durften nicht in die Studie aufgenommen werden. Das mittlere Alter in beiden Behandlungsgruppen betrug 56 Jahre (Bereich 26–81 Jahre). Die meisten in die Studie aufgenommenen Patientinnen wiesen zu ähnlichen Anteilen zwischen den Behandlungsarmen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (> 96 %) auf. Nur einige wenige Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2.
In der klinischen Studie betrug der Anteil der Patientinnen, die sechs Behandlungszyklen erhielten, 81 % in der mit mizellarem Paclitaxel behandelten Gruppe und 87 % in der Gruppe, die lösungsmittelbasiertes Paclitaxel erhielt. Die entsprechende mediane Anzahl der Zyklen (Min.;Max.) für die beiden Gruppen betrug 6 (1;12) bzw. 6 (1;9).
Die Patientinnen erhielten vor der Infusion von lösungsmittelbasiertem Paclitaxel, mizellarem Paclitaxel und Carboplatin eine Vorbehandlung gemäß der Zusammenfassung in nachstehender Tabelle 3. Eine medikamentöse Vorbehandlung vor der Infusion mizellaren Paclitaxels war nicht vorgeschrieben.
Tabelle 3. Anteile der Patientinnen, die vor der Infusion von Paclitaxel oder Carboplatin bzw. insgesamt eine medikamentöse Vorbehandlung erhielten (Sicherheitspopulation)
| Art der medikamentösen Vorbehandlung | Insgesamt | Apealea (N = 391) Paclitaxel | Carboplatin | Paclitaxel (lösungsmittelbasiert) | ||
| Insgesamt | (N = 391) | |||||
| Paclitaxel | Carboplatin | |||||
| Kortikosteroide | 43 % | 6 % | 39 % | 99 % | 97 % | 15 % |
| Antihistaminika | 19 % | 4 % | 16 % | 85 % | 85 % | 9 % |
| H2-Antagonisten | 5 % | 2 % | 2 % | 90 % | 90 % | 1 % |
| Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit | 87 % | 8 % | 81 % | 92 % | 38 % | 63 % |
In der Studie erhielten 35 % der Patientinnen der Gruppe, die mit mizellarem Paclitaxel behandelt wurde, und 30 % der Patientinnen der Gruppe, die mit lösungsmittelbasiertem Paclitaxel behandelt wurde, GCSF zur Behandlung einer Neutropenie. Die mediane Anzahl der Zyklen mit Paclitaxel-/Carboplatinbehandlung bei Patientinnen, die GCSF erhielten, betrug in beiden Gruppen 6. Die mediane Anzahl der Zyklen mit GCSF-Verabreichung betrug 3 (1;6) und der Mittelwert 3,1, jeweils in beiden Gruppen.
Die Hauptindikatoren für die Wirksamkeit waren das progressionsfreie Überleben (Progression-free suvival, PFS) und das Gesamtüberleben (Overall survival, OS). Das PFS als primärer Endpunkt wurde mittels verblindeter Beurteilung von Computertomografie-Bildern anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.0-Kriterien bewertet.
Es gab zwischen den beiden Behandlungsarmen keinen statistisch signifikanten Unterschied beim PFS oder beim OS. Für das PFS wurde in der Per-Protokoll(PP)-Population eine Nichtunterlegenheitsanalyse mit vorab festgelegter Nichtunterlegenheits-Marge durchgeführt. Das Nichtunterlegenheits-Kriterium für das PFS wurde erfüllt, wobei der obere Grenzwert des einseitigen 97,5 %-Konfidenzintervalls (KI) für die assoziierte Hazard-Ratio bei unter 1,2 lag. Das Nichtunterlegenheits-Kriterium für das OS wurde in der PP-Population erfüllt, wobei der obere Grenzwert des einseitigen 97,5 %-KI für die assoziierte Hazard-Ratio bei unter 1,185 lag (Tabelle 4; Abbildungen 1 und 2). In der Intention-to-treat(ITT)-Population (n = 789) lagen die Hazard-Ratios für PFS und OS bei 0,85 (95 %-KI: 0,72; 1,00) bzw. 1,02 (95 %-KI: 0,85; 1,22). Dadurch wurde in der ITT-Population eine Nichtunterlegenheit für das PFS gezeigt, nicht jedoch für das OS. Zum Zeitpunkt der Analyse der OS-Daten war es bei 56 % der Patientinnen der Gruppe, die mit mizellarem Paclitaxel behandelt wurde, zum Tod gekommen, gegenüber 60 % in der mit lösungsmittelbasiertem Paclitaxel behandelten Gruppe (ITT-Population).
Tabelle 4. Nichtunterlegenheitsanalysen für das PFS und OS in einer randomisierten Studie bei Patientinnen mit rezidivierendem epithelialem Ovarialkarzinom, primärem Peritonealkarzinom und Eileiterkarzinom (PP-Population)a
Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des PFS (PP-Population)
311 307 299 261 214 153 85 47 37 26 21 18 15 14 12 9 8 7 6 5 4 1 1 0
333 330 314 286 220 152 80 42 33 23 17 15 10 9 7 6 6 5 5 5 3 3 2 1
| Apealea Q3W 250 mg/m2 + Carboplatin (N = 311) | Lösungsmittelbasiertes Paclitaxel Q3W 175 mg/m2 + Carboplatin (N = 333) | |
| Progressionsfreies Überleben (unabhängige Prüfung): | ||
| Tod oder Progression, n (%) | 239 (77 %) | 270(81%) |
| Mediane Dauer bis zum Tod oder zur Krankheitsprogression [Monate] (95 %-KI) | 10,3 (10,1; 10,7) | 10,1 (9,9; 10,2) |
| Hazard-Ratio (95 %-KI) | 0,86 (0,72; 1,03) | |
| Gesamtüberleben: | ||
| Anzahl Todesfälle, n (%) | 179 (58 %) | 206(62 %) |
| Mediane Dauer bis zum Tod [Monate] (95 %-KI) | 25,7 (22,9; 28,1) | 24,8 (21,7; 27,1) |
| Hazard-Ratio (95 %-KI) | 0,95 (0,78; 1,16) | |
aDie PP-Population war vorab als Hauptpopulation der Nichtunterlegenheitsanalyse definiert
Apealea:
lösungsmittelbasiertes Paclitaxel:
Anz. Risikopatienten
Apealea: lösungsmittelbasiertes Paclitaxel:
Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve des OS (PP-Population)
333
332
307
225
177
142
111
BO
62
22
17
B
7
3
2
47 35
Anz. Risikopatienten
Post-hoc-Subgruppenanalyse anhand des Rezidivs
Zusätzliche Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um in der PP- und ITT-Population die Wirksamkeit anhand des Rezidivs (erstes und zweites) zu untersuchen. Die PFS- und OS-Ergebnisse der PP-Population sind in den Abbildungen 3 und 4 zusammengefasst.
Abbildung 3. Forest-Plot zum PFS anhand des Rezidivs (PP-Population)
| Rezidiv | Apealea | Lösungsmittelbasiertes Paclitaxel | Nichtunterlegenheitsgrenze (1,2) | Hazard-Ratio (95 %-KI) | ||||||
| n | Ereignisse (%) | Monate, Median (95 %-KI) | n | Ereignisse (%) | Monate, Median (95 %-KI) | |||||
| Alle | 311 | 239 (77 %) | 10,3 (10,1; 10,7) | 333 | 270 (81 %) | 10,1 (9,9; 10,2) | i—♦ | 0,86 (0,72; 1,03) | ||
| Erstes | 240 | 180 (75 %) | 10,3 (10,2; 11,3) | 257 | 209 (81 %) | 10,1 (9,8; 10,3) | i—♦-- | 0,82 (0,67; 1,00) | ||
| Zweites | 71 | 59 (83 %) | 9,9 (8,6; 10,6) | 76 | 61 (80 %) | 10,1 (9,7; 10,4) | i--------«K | -----------------------!---------------------------------------------------1 | 1,01 (0,69; 1,46) | |
| 04 | 0.6 0.8 1.0 | 1.2 1.4 1.6 | ||||||||
| ◄------ - | -----► | |||||||||
| favorisiert Apealea | favorisiert lösungsmittelbasiertes Paclitaxel | |||||||||
Abbildung 4. Forest-Plot zum OS anhand des Rezidivs (PP-Population)
| Apealea | Lösungsmittelbasiertes Paclitaxel | |||||||
| Rezidiv | n | Ereignisse (%) | Monate, Median (95 %-KI) | n | Ereignisse (%) | Monate, Median (95 %-KI) | Nichtunterlegenheitsgrenze (1,185) | Hazard-Ratio (95 %-KI) |
| Alle | 311 | 179 (58 %) | 25,7 (22,9; 28,1) | 333 | 206 (62 %) | 24,8 (21,7; 27,1) | ।-----—। : | 0,95 (0,78; 1,16) |
| Erstes | 240 | 139 (58 %) | 26,1 (23,0; 28,4) | 257 | 162 (63 %) | 23,6 (21,3; 27,1) | —♦—1 | 0,92 (0,73; 1,16) |
| Zweites | 71 | 40 (56 %) | 23,2 (18,3; 28,9) | 76 | 44 (58 %) | 24,8 (19,2; 30,0) | 1--------------------------------------------------------1 | 1,07 (0,68; 1,68) |
| 0.4 06 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 | ||||||||
| favorisiert Apealea , .. … … .. . . r favorisiert lösungsmittelbasiertes Paclitaxel | ||||||||
In der ITT-Population lagen die Hazard-Ratios für das PFS in den Subgruppen der Patientinnen mit erstem Rezidiv bei 0,80 (95 %-KI: 0,66; 0,97) und mit zweitem Rezidiv bei 1,04 (95 %-KI: 0,74; 1,47). Die Hazard-Ratios für das OS der Patientinnen mit erstem Rezidiv lagen bei 0,98 (95 % KI: 0,79; 1,21) und mit zweitem Rezidiv bei 1,18 (95 %-KI: 0,79; 1,75). Die Ergebnisse der Subgruppe der Patientinnen mit erstem Rezidiv stimmen daher mit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulation überein. Zusätzlich gab es unter Apealea Anzeichen eines PFS-Benefit.
Sicherheitsdaten zum Vergleich der Ergebnisse einer Kombinationsbehandlung mit Apealea (mizellares Paclitaxel)/Carboplatin und denen einer Kombinationsbehandlung lösungsmittelbasiertes Paclitaxel/Carboplatin, siehe Abschnitt 4.8.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Apealea eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Ovarialkarzinomen (mit Ausnahme von Rhabdomyosarkomen und Keimzelltumoren), Peritonealkarzinomen (mit Ausnahme von Blastomen und Sarkomen) und Eileiterkarzinomen (mit Ausnahme von Rhabdomyosarkomen und Keimzelltumoren) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei intravenöser Anwendung legt das pharmakokinetische Profil von Apealea (mazillares Paclitaxel) nahe, dass die Formulierung unverzüglich Paclitaxel ins Blut freisetzt. Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde an 22 Patienten mit soliden Tumoren nach 1-stündiger Apealea-Infusion untersucht (Dosierungen von 90 mg/m2 bis 275 mg/m2). Darüber hinaus wurden in einer Studie mit CrossoverDesign die Gesamt-Paclitaxel-Konzentrationen und die ungebundenen Paclitaxel-Konzentrationen im Plasma nach einer 1-stündigen Infusion mit Apealea 260 mg/m2 mit denen nach einer 1-stündigen Infusion von an Albumin gebundenem Paclitaxel in derselben Dosis verglichen. Die GesamtPlasmakonzentrationen von Paclitaxel waren nach der Infusion der beiden Formulierungen ähnlich. Die Plasmakonzentrationen von ungebundenem Paclitaxel, d. h. die Konzentration, die dem pharmakologisch wirksamen Paclitaxel im Körper entspricht, waren nach Anwendung von an Albumin gebundenem Paclitaxel sowie nach Anwendung von Apealea nachweislich bioäquivalent (Cmax und AUC). Auf der Grundlage einer begrenzten Datenmenge stiegen die Cmax und AUC nach 1-stündigen Infusionen von Apealea in Dosen von 150 mg/m2 bis 275 mg/m2 mit der Dosis an. Eine Dosislinearität konnte nicht festgestellt werden, da eine starke Variabilität zwischen verschiedenen Personen beobachtet wurde.
Verteilung
Wie in veröffentlichten In-vitro -Daten beschrieben, wird Paclitaxel zu gleichen Teilen zwischen Plasma und Blut verteilt. Die mittlere ungebundene Fraktion von Paclitaxel (fu) schwankte nach der Apealea-Infusion im Zeitverlauf zwischen 5,2 % und 4,3 %. Dies stimmte mit der mittleren fu nach der Infusion von an Albumin gebundenem Paclitaxel überein, die im Zeitverlauf zwischen 5,5 % und 4,5 % schwankte.
Es wurde über eine Bindung von Paclitaxel sowohl an Albumin als auch an saures ai-Glykoprotein berichtet; jedoch könnten auch andere Bindungsproteine, wie z. B. Lipoproteine, wichtig sein. Es gibt keine Berichte über Wirkstoffe, die in der Lage sind, proteingebundenes Paclitaxel zu verdrängen, und angesichts seiner geringen Stoffmengenkonzentration im Plasma ist es auch nicht wahrscheinlich, dass Paclitaxel andere Wirkstoffe verdrängt. Auf der Grundlage der veröffentlichten Literatur legen In-vitro -Studien nahe, dass bei Vorhandensein von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin die Proteinbindung von Paclitaxel nicht beeinflusst wird. Es wurde gezeigt, dass Paclitaxel in vitro ein Substrat für die Transportproteine für Influx OATP1B3 und OATP1A2 ist.
Während und nach der Apealea-Infusion verlässt Paclitaxel schnell das Plasma-Kompartiment, und zwar mit einer Verteilungshalbwertszeit von ca. 0,6 Stunden. Daher ist die Verteilungsphase 2 Stunden nach Infusionsende im Wesentlichen abgeschlossen. Es findet eine weitläufige Gewebeverteilung statt, wobei das Verteilungsvolumen in der terminalen Eliminationsphase ca. 155 l/m2 beträgt, was ca. 280 l bei einem durchschnittlichen Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,8 m2 entspricht. Daher befindet sich nur ca. 1 % des Paclitaxels im Körper während der Eliminationsphase im Plasma.
Biotransformation und Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Paclitaxel nach der Apealea-Infusion schwankte zwischen den Studienteilnehmern um ca. das 5-fache, und zwar zwischen 5 und 23 Stunden. Analog dazu schwankte die Gesamt-Plasmaclearance um das etwa 5-fache, und zwar von 8 l/Stunde bis 41 l/Stunde. Es wird davon ausgegangen, dass die hohe Variabilität der Clearance zwischen Personen eine Folge der Variabilität der Aktivität der Leberenzyme ist.
Die Biotransformation und Elimination von Paclitaxel wurden in veröffentlichten Studien berichtet; Paclitaxel wird hauptsächlich über den Metabolismus in der Leber und die Ausscheidung über die Galle eliminiert. Der Hauptmetabolit von Paclitaxel ist 6a-Hydroxypaclitaxel. Andere Metaboliten sind 3’-p -Hydroxypaclitaxel und 6a,3’-p -Dihydroxypaclitaxel. Die Bildung dieser Metaboliten wird durch CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Es wurde kein pharmakologisch wirksamer Metabolit nachgewiesen. Im Rahmen von In-vitro – und In-vivo -Studien wurde gezeigt, dass Paclitaxel ein Substrat für das Effluxprotein P-Glykoprotein ist. Von Paclitaxel stammende Materialien werden beim Menschen überwiegend über die Fäzes ausgeschieden, in denen 6a-Hydroxypaclitaxel das Hauptmaterial darstellt. Die Ausscheidung über die Nieren macht nur einen kleinen Teil aus, und zwar weniger als 15 % der Dosis.
Besondere Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine klinischen Studien zur Anwendung von Apealea bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.). Eine populationsspezifische Pharmakokinetikstudie mit an Albumin gebundenem Paclitaxel zeigte, dass Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1 bis < 1,5 x ULN) eine Eliminationsrate im Normalbereich aufweisen. Im Gegensatz dazu hatten Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis < 3 x ULN) und schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 bis < 5 x ULN) eine um 22 % bzw. 26 % reduzierte Paclitaxel-Eliminationsrate. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion weisen Patienten mit Leberfunktionsstörung mit einem Gesamtbilirubin-Wert von > 1,5 x ULN eine Erhöhung der mittleren Paclitaxel-AUC von ca. 20 % auf. Eine Leberfunktionsstörung hat keine Auswirkungen auf die mittlere Cmax von Paclitaxel.
Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Gesamtbilirubin > 5 x ULN liegen nicht vor.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine klinischen Studien zur Anwendung von Apealea bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 für Dosisempfehlungen). Da Paclitaxel nur in geringfügigem Umfang über die Nieren ausgeschieden wird, sind bei dieser Patientengruppe keine erhöhten Plasmaspiegel zu erwarten. Eine populationsspezifische Pharmakokinetikstudie mit an Albumin gebundenem Paclitaxel zeigte, dass Patienten mit leichter und mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 30 bis < 90 ml/min) eine Eliminationsrate aufweisen, die der von Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich ist. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) vor.
Auswirkungen von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft und Körpergröße
Es wurde keine Analyse der Auswirkungen von Alter, Geschlecht oder Körpergröße auf die Elimination von Apealea durchgeführt. Es wurde jedoch von einer populationsspezifischen Pharmakokinetikstudie an 168 Patienten (86 Männer und 82 Frauen), die mit lösungsmittelbasiertem Paclitaxel behandelt wurden, berichtet. Im Durchschnitt war die Eliminationsrate von Paclitaxel bei Männern um 20 % höher als bei Frauen. Im Hinblick auf das Alter legte das Populationsmodell einen Rückgang der Eliminationsrate von Paclitaxel um ca. 5 % je 10 zusätzliche Lebensjahre im Vergleich zum medianen Alter von 56 Jahren der Studie nahe. Dies entsprach einem Rückgang von 14 % bei einem 86-jährigen Patienten im Vergleich zu einem 56-jährigen Patienten. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Eliminationsrate von Paclitaxel mit der Körpergröße zunahm. Das Modell legte nahe, dass eine um 0,2 m2 größere Körperoberfläche zu einem 9%igen Anstieg der Eliminationsrate führen würde. Es liegen nur sehr wenige Informationen vor bezüglich der Frage, ob sich die Elimination von Paclitaxel zwischen ethnischen Gruppen unterscheidet.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Mutagenese, Karzinogenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Im Rahmen von In-vitro -Studien an verschiedenen Zellsystemen wurde gezeigt, dass Paclitaxel klastogen ist und Chromosomenaberrationen, Mikronuklei und DNA-Schäden induziert.
Chromosomenaberrationen wurden außerdem im Rahmen von In-vivo -Studien an Mäusen und Affen nachgewiesen. Paclitaxel wies im Ames-Test oder im Chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (CHO/HGPRT)-Genmutations-Assay keine mutagene Aktivität auf. Die karzinogene Wirkung von Paclitaxel wurde nicht untersucht. Paclitaxel ist jedoch aufgrund seines Wirkmechanismus genotoxisch und potenziell karzinogen. Unterhalb der humantherapeutischen Dosis war Paclitaxel mit geringer Fertilität und fetaler Toxizität bei Ratten verbunden. Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe haben nichtreversible, toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane gezeigt.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natrium-1-methyl(N-retinoyl-L-cysteat)
Natrium-1-methyl(N-13-cis-retinoyl-L-cysteat)
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
6.2 inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche
3 Jahre.
Nach der Rekonstitution
Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde 24 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C in Ringer-Laktat- und -Acetat-Lösung sowie 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung nachgewiesen, wenn ein Schutz vor Licht gewährleistet war. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden, es sei denn, durch die Methode zum Öffnen und Rekonstituieren werden die Risiken einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen. Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2° C – 8° C).
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Durchstechflasche aus durchsichtigem Typ-1-Glas mit silikonbeschichtetem Butyl-Gummistopfen, einem Aluminiumsiegel und einer Flip-off-Schutzkappe aus Kunststoff. Die Flasche enthält Pulver, das 60 mg Paclitaxel entspricht.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Paclitaxel ist ein antineoplastisches Arzneimittel, und wie bei anderen potenziell toxischen Verbindungen ist bei der Handhabung von Apealea Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe, Schutzbrille und Schutzkleidung zu verwenden. Wenn die Lösung mit der Haut in Berührung kommt, sollte die Haut unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gewaschen werden. Wenn sie mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollten diese gründlich mit Wasser gespült werden. Apealea sollte nur von in der Handhabung von zytotoxischen Mitteln angemessen geschultem Personal hergestellt und verabreicht werden. Schwangeres und stillendes Personal sollte Apealea nicht handhaben. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte nicht verdünnt werden.
Rekonstitution des Arzneimittels
Apealea ist als steriles Pulver zur Rekonstitution vor der Anwendung erhältlich. Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 1 mg/ml Paclitaxel, formuliert als mizellare Nanopartikel. Die rekonstituierte Infusionslösung ist klar und grünlich-gelb.
Während des gesamten Herstellungsprozesses vor direktem und/oder grellem Licht schützen. Das (rekonstituierte) Arzneimittel kann ohne Schutz vor Licht nur einer kurzzeitigen Handhabung standhalten.
Apealea darf nur mit einer der folgenden kommerziell erhältlichen Rekonstitutionslösungen rekonstituiert werden:
Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung für Infusionen;
Ringer-Laktat-Lösung für Infusionen;
Ringer-Acetat-Lösung für Infusionen.
Der pH-Wert der Ringer-Laktat- oder -Acetat-Lösung muss im Bereich von 5,0 bis 7,5 liegen; akzeptable Ionenkonzentrationen von Calcium und Magnesium sind nachstehend aufgeführt (Tabelle 5).
Tabelle 5. Akzeptable Ionenkonzentrationen von Calcium und Magnesium in für die Rekonstitution geeigneter Ringer-Laktat-Lösung und Ringer-Acetat-Lösung
| Ion | Bereich (mmol/l) |
| Ca2+ | 1,0–3,5* |
| Mg2+ | 0,0–2,5 |
Lösungen, die sowohl Ca2+ als auch Mg2+ enthalten, sollten eine (kombinierte) Gesamtkonzentration von Ca2+ und Mg2+ im Bereich von 1,0 mmol/l bis 3,5 mmol/l aufweisen.
Apealea sollte mit einer der drei geeigneten Rekonstitutionslösungen und gemäß den folgenden Schritten rekonstituiert werden:
a. Nehmen Sie die gewünschte Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank. Das Pulver sollte grünlich-gelb bis gelb sein. Wenn es verfärbt (orange) ist, entsorgen Sie die Durchstechflasche. Lassen Sie die Durchstechflaschen lichtgeschützt ca. 15 bis 20 Minuten lang bei maximal 25 °C stehen, damit sie Raumtemperatur erreichen.
b. Aufgrund des Unterdrucks in der Durchstechflasche muss der Druck vor und während des Injizierens der Rekonstitutionslösung mithilfe einer Nadel oder eines Dorns ausgeglichen werden. Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze 60 ml Rekonstitutionslösung pro Durchstechflasche. Die Lösung ist über einen Zeitraum von ungefähr einer Minute gegen die Innenwand der Durchstechflasche zu injizieren; sie ist nicht direkt auf das Pulver zu injizieren, da dies zu Schaumbildung führt.
c. Schwenken Sie die Durchstechflasche in aufrechter Position ca. 20 Sekunden lang. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden, um Schaumbildung so weit wie möglich zu vermeiden.
d. Schützen Sie die Durchstechflasche vor Licht und lassen Sie sie drei bis fünf Minuten lang stehen.
e. Schwenken Sie die Durchstechflasche erneut in aufrechter Position ca. 20 Sekunden lang und wenden Sie sie danach fünfmal behutsam kopfüber um. Nicht schütteln.
f. Schwenken Sie die Durchstechflasche weiter, bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Alternativ kann die Durchstechflasche auf einen Schüttler gestellt und bis zu 20 Minuten lang rotiert werden; dabei ist sie vor Licht zu schützen (orbitales Schüttelmuster; 200–250 U/min). Die Schritte c bis f sollten nicht mehr als 30 Minuten in Anspruch nehmen.
g. Die Lösung sollte klar und grünlich-gelb sein und keine sichtbaren Partikel bzw. kein sichtbares Präzipitat enthalten. Wenn Partikel, Präzipitat, Verfärbungen (orange) oder Opaleszenz beobachtet werden, ist die Lösung zu entsorgen.
h. Injizieren Sie die erforderliche Menge an rekonstituiertem Apealea in einen leeren, sterilen Beutel aus Ethylenvinylacetat (EVA). Achten Sie darauf, dass die Lösung klar ist, und stülpen Sie einen Lichtschutzbeutel über den EVA-Infusionsbeutel.
Die Kompatibilität mit Infusionsbestecken aus DEHP-freiem PVC (d. h. Polyvinylchlorid ohne den Weichmacher Bis(2-ethylhexyl)phthalat) wurde nachgewiesen. Die Kompatibilität mit DEHP-haltigen Infusionsbestecken wurde jedoch nicht nachgewiesen. Es sind Infusionsbestecke zu verwenden, die einen 15-^m-Flüssigkeitsfiiter aus Polyamid enthalten.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Inceptua AB Gustavslundsv. 143 16751 Bromma Schweden
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/18/1292/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 20. November 2018