ARTISS – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ARTISS

Tiefgefrorene Lösungen zur Fibrinklebung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Komponente 1: Kleberprotein-Lösung Humanes Fibrinogen 91 mg¹/ml (gerinnungsfähiges Protein) hergestellt aus dem Plasma humaner Spender Aprotinin (synthetisch) 3000 KIE²/ml

Komponente 2: Thrombin-Lösung Humanes Thrombin 4 I.E.³/ml hergestellt aus dem Plasma humaner Spender Kalziumchlorid Dihydrat 40 µmol/ml

1 Doppelkammer-Fertigspritze mit < 1 ml > < 2 ml >< 5 ml > tiefgefrorener Kleberprotein-Lösung (mit Aprotinin) in einer Kammer und < 1 ml > < 2 ml >< 5 ml > tiefgefrorener Thrombin-Lösung (mit Kalziumchlorid Dihydrat) in der anderen Kammer ergibt < 2 ml > < 4 ml >< 10 ml > Gesamtvolumen des gebrauchsfertigen Produktes.

¹ enthalten in einer Gesamtprotein-Konzentration von 96–125 mg/ml

² 1 EPU. (Europäische Pharmakopoe-Einheit) entspricht 1800 KIE (Kallidinogenase-Inaktivator-Einheiten)

³ Die Berechnung der Thrombinaktivität erfolgt auf der Grundlage des geltenden Internationalen WHO-Standards für Thrombin.

ARTISS enthält 0,6-5 I.E./ml humanen Faktor XIII, der zusammen mit humanem Fibrinogen herausgereinigt wurde.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tiefgefrorene Lösungen zur Fibrinklebung.

Farblose bis leicht gelb und klare bis leicht trübe Lösungen.

Komponente 1; Kleberprotein-Lösung: pH 6,5 - 8,0

Komponente 2; Thrombin-Lösung: pH 6,0 - 8,0

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ARTISS ist angezeigt als Gewebekleber um subkutanes Gewebe in der plastischen, rekonstruktiven und Verbrennungschirurgie zu fixieren/zu verkleben. ARTISS kann Nähte oder Klammern ersetzen (siehe Abschnitt 5.1). Zusätzlich kann ARTISS zur Unterstützung der Blutstillung bei subkutanen Gewebsoberflächen eingesetzt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

ARTISS darf nur im Krankenhaus von erfahrenen Chirurgen angewendet werden, die in der Anwendung von ARTISS geschult wurden.

Dosierung

Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung von ARTISS richten sich immer nach dem erforderlichen klinischen Bedarf des Patienten.

Die anzuwendende Menge unterliegt verschiedenen Einflussfaktoren und schließt die Art des chirurgischen Eingriffs, die Größe der betroffenen Fläche, die Art der beabsichtigten Applikation und die Anzahl der Verabreichungen ein. Sie ist aber nicht auf diese Faktoren allein beschränkt.

Die Verabreichung des Produktes muss individuell durch den behandelnden Arzt festgelegt werden. Bei klinischen Prüfungen wurden im Normalfall Einzeldosen von 0,2-12 ml verabreicht. Bei einigen Eingriffen (z. B. Versiegelung großer Verbrennungsflächen) werden möglicherweise größere Volumina benötigt. Die zu Beginn der Behandlung verwendete Produktmenge sollte der anatomischen Struktur bzw. der Größe der zu behandelnden Fläche entsprechen und ausreichen, um den betreffenden Bereich vollständig abzudecken. Die Anwendung kann bei Bedarf bei kleinen Flächen, die nicht vorbehandelt wurden, wiederholt werden. Eine Re-Applikation auf einer vorbestehenden Schicht sollte vermieden werden, da ARTISS nicht auf einer polymerisierten Schicht haftet.

Es wird empfohlen bei der Erstanwendung die komplette, zum Kleben vorgesehene, Fläche zu bedecken.

Als Richtlinie zur Klebung von Flächen gilt: 1 Packung ARTISS 2 ml (d. h. 1 ml Kleberprotein-Lösung plus 1 ml Thrombin-Lösung) reicht für eine Fläche von mindestens 10 cm².

Das Hauttransplantat sollte sofort nach dem Auftragen von ARTISS auf das Wundbett gelegt werden. Der Operateur hat vor der Polymerisation 60 Sekunden Zeit für die Manipulation und die Positionierung des Transplantates. Nachdem der Hautlappen oder das Transplantat in Position gebracht wurde, muss es für mindestens 3 Minuten mit sanftem Druck in der gewünschten Lage gehalten werden, um sicherzustellen, dass der Hautlappen oder das Transplantat gut am Gewebsuntergrund haftet.

Die benötigte Menge an ARTISS hängt von der Größe der zu bedeckenden Fläche ab. Die ungefähren Flächen, die bei Sprühapplikation durch die verschiedenen Packungsgrößen von ARTISS abgedeckt werden können, sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Es empfiehlt sich, eine möglichst dünne Schicht des Gemisches aus Kleberprotein- und Thrombin-Lösung aufzutragen, um eine übermäßige Bildung von Granulationsgewebe zu vermeiden und eine allmähliche Resorption des verfestigten Fibrinklebers zu erzielen.

ARTISS wurde in klinischen Prüfungen nicht an Patienten älter als 65 Jahre angewendet.

Kinder und Jugendliche

Zurzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum epiläsionalen (topischen) Gebrauch. Nicht injizieren.

Nur für die subkutane Anwendung. ARTISS wird nicht für die Anwendung in der Laparoskopie empfohlen, siehe auch Abschnitt 4.4.

Um optimale Sicherheit bei der Anwendung von ARTISS zu gewährleisten, soll beim Aufsprühen ein Druckregelgerät verwendet werden, dessen Maximaldruck höchstens 2,0 bar (29,0 psi) beträgt.

Vor dem Aufbringen von ARTISS muss die Wundoberfläche mittels Standardtechniken (z. B. intermittierende Anwendung von Kompressen, Tupfern, Anwendung von Saugern) getrocknet werden. Zum Trocknen der Oberfläche keine Druckluft und kein Gas verwenden.

ARTISS darf nur auf sichtbare Applikationsstellen aufgesprüht werden.

ARTISS soll ausschließlich nach den Anweisungen und unter Verwendung der Produkte und Geräte rekonstituiert bzw. verabreicht werden, die für dieses Produkt empfohlen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Für die Sprühapplikation siehe Abschnitte 4.4 und 6.6 mit besonderen Empfehlungen zum erforderlichen Druck und Gewebeabstand je nach Art des Eingriffs und zur Länge der Applikationshilfen.

4.3 Gegenanzeigen

ARTISS ist nicht angezeigt zum Ersatz von Hautnähten beim Verschluss chirurgischer Wunden. Die alleinige Anwendung von ARTISS ist nicht angezeigt für die Behandlung von massiven und starken arteriellen oder venösen Blutungen.

ARTISS darf niemals intravaskulär angewendet werden.

ARTISS ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile aufgeführt in Abschnitt 6.1 (siehe auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die Sprühapplikation von ARTISS darf nicht bei endoskopischen Eingriffen erfolgen. Hinweise zur Laparoskopie, siehe Abschnitt 4.4.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nur zum epilesionalen Gebrauch. Nicht für die intravaskuläre Anwendung. Eine unbeabsichtigte intravaskuläre Verabreichung von ARTISS kann zu lebensbedrohlichen, thromboembolischen Komplikationen führen. Eine Injektion in das Weichteilgewebe birgt das Risiko einer Gewebeschädigung. Wenn Fibrinkleber mit Hilfe von Druckluft oder Druckgas angewendet werden, ist Vorsicht geboten.

• Jede Anwendung von Druckluft oder Druckgas birgt das lebensbedrohliche oder tödliche Risiko einer möglichen Luft-oder Gasembolie, einer Gewebsruptur, oder von Gaseinschlüssen mit nachfolgender Kompression
• ARTISS soll nur als dünne Schicht aufgetragen werden. Eine zu dicke Schicht kann die Wirksamkeit des Produkts und den Wundheilungsprozess negativ beeinflussen.
• Bei der Verwendung von Sprühgeräten mit Druckgasreglern zur Verabreichung von Fibrinklebern sind lebensbedrohliche/tödliche Luft- oder Gasembolien aufgetreten. Dies scheint auf die Verwendung von Sprühapplikatoren bei einem höheren als dem empfohlenen Druck und/oder in zu geringem Abstand zur Gewebeoberfläche zurückzuführen sein. Das Risiko scheint höher zu sein, wenn Fibrinkleber mit Luft aufgesprüht werden, als beim Sprühen mit CO₂ und ist daher bei der Sprühanwendung von ARTISS bei offenen Operationswunden nicht auszuschließen.
• Wird ARTISS mittels Sprühapplikation aufgetragen, muss sichergestellt werden, dass ein Druck verwendet wird, der im vom Hersteller des Sprühgeräts empfohlenen Druckbereich liegt (siehe Tabelle 6.6 für Drücke und Abstände).
• ARTISS soll nur per Sprühapplikation verabreicht werden, wenn der Sprühabstand, wie vom Hersteller empfohlen, exakt beurteilt werden kann. Nicht näher als im empfohlenen Abstand aufsprühen. Der Sprühabstand zum Gewebe und der Druck sollten innerhalb des vom Zulassungsinhaber des Produktes empfohlenen Bereichs liegen (siehe Tabelle 6.6 für Druck und Abstand).
• Beim Aufsprühen von ARTISS sollen Änderungen von Blutdruck, Puls, Sauerstoffsättigung und endexspiratorischem CO₂ überwacht werden, da die Möglichkeit einer Luft- oder Gasembolie besteht (siehe auch Abschnitt 4.2).
• ARTISS darf aufgrund schwerwiegender Sicherheitsgründe nicht mit dem EasySpray/Spray System in umschlossenen Körperbereichen angewendet werden.
• ARTISS wird nicht für die Anwendung in der Laparoskopie empfohlen.
• Es sollten zur Anwendung von ARTISS nur CE-zertifizierte Medizinprodukte eingesetzt werden.
• Wenn zusätzliche Spitzen mit diesem Produkt verwendet werden, sind die Anweisungen in deren Gebrauchsinformation zu befolgen.

ARTISS ist nicht angezeigt zur Hämostase und zum Kleben in Situationen, in denen eine schnelle Gerinnung erforderlich ist. Insbesondere bei kardiovaskulären Eingriffen, bei denen das Kleben von Gefäßanastomosen beabsichtigt wird, sollte ARTISS nicht angewendet werden.

ARTISS ist nicht angezeigt für den Einsatz in der Neurochirurgie oder als Nahtunterstützung bei gastrointestinalen oder vaskulären Anastomosen, da keine Daten vorliegen, die diese Indikationen stützen würden.

Vor der Anwendung von ARTISS ist darauf zu achten, dass das Gebiet außerhalb der zu klebenden Fläche ausreichend geschützt/abgedeckt wird, um eine Gewebsadhäsion an nicht-erwünschten Stellen zu vermeiden.

Produkte die oxidierte Zellulose enthalten, können die Wirksamkeit von ARTISS beeinflussen und sollten nicht als Trägermaterialien verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2).

Polysorbate können Hautallergien hervorrufen (z.B. Ausschlag, Juckreiz).

Wie bei allen proteinhaltigen Präparaten sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen können Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Stenoseatmung, Hypotonie und Anaphylaxie einschließen. Wenn diese Symptome auftreten, muss die Anwendung sofort abgebrochen werden.

ARTISS enthält Aprotinin. Auch bei strikt lokaler Anwendung besteht das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion, die auf das Aprotinin zurückzuführen ist. Das Risiko scheint bei Patienten mit einer vorangegangenen Exposition erhöht zu sein, selbst wenn es damals gut vertragen wurde. Deshalb sollte jede Verwendung von Aprotinin oder aprotininhaltigen Produkten in der Krankenakte vermerkt werden.

Da das synthetische Aprotinin strukturell identisch mit dem bovinen Aprotinin ist, sollte die Anwendung von ARTISS bei Patienten mit einer Allergie gegen Rindereiweiß sorgfältig abgewogen werden.

Bei anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen oder schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Anwendung abgebrochen und, sofern möglich, bereits appliziertes, polymerisiertes Produkt von der Operationsstelle entfernt werden. Im Falle einer Unverträglichkeitsreaktion muss unverzüglich die entsprechende medizinische Behandlung und Versorgung eingeleitet werden. Es müssen die derzeit gültigen Standardmaßnahmen für eine Notfallbehandlung angewendet werden.

Bei einem Schock muss die geeignete medizinische Schockbehandlung eingeleitet werden.

Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich aus der Anwendung von Arzneimitteln ergeben, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schließen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Abtrennung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu auftretende Viren oder andere Pathogene.

Die ergriffenen Maßnahmen gelten als wirksam für umhüllte Viren wie Humanes-Immunschwäche-Virus (HIV), Hepatitis B-Virus (HBV) und Hepatitis C-Virus (HCV) sowie für das nicht-umhüllte Hepatits A-Virus (HAV).

Diese Maßnahmen können bei nicht-umhüllten Viren, wie z. B. Parvovirus B19 möglicherweise nur eingeschränkt wirksam sein. Eine Parovirus B19-Infektion kann schwerwiegende Folgen bei Schwangeren (fötale Infektion) sowie bei Personen mit Immundefekt oder einer gesteigerten Erythropoese (z. B. hämolytische Anämie) haben.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von ARTISS die Bezeichnung des Produktes und die Chargennummer zu notieren, um einen Zusammnhang zwischen dem Patienten und der verwendeten Charge herzustellen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Wie andere vergleichbare Präparate oder Thrombin-Lösungen wird das Produkt durch den Kontakt mit Lösungen die Alkohol, Jod oder Schwermetalle enthalten (z. B. antiseptische Lösungen) möglicherweise denaturiert. Solche Substanzen sollten vor der Anwendung des Präparats weitestgehend entfernt werden. Siehe Abschnitte 4.4 oder 6.2 hinsichtlich der Substanzen, die Wechselwirkungen mit dem Produkt aufweisen können.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Unbedenklichkeit von Fibrinklebern/Hämostika während der Schwangerschaft und Stillzeit wurde nicht in kontrollierten, klinischen Prüfungen untersucht.

Experimentelle Tierversuche reichen nicht aus, um die Sicherheit in Bezug auf die Fortpflanzung, die Entwicklung des Embryos oder Fötus, den Verlauf der Schwangerschaft und die peri- und postnatale Entwicklung zu beurteilen.

Daher darf das Präparat während der Schwangerschaft und der Stillzeit nur verwendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Siehe Abschnitt 4.4 zur Information über Parvovirus B19-Infektionen.

Die Wirkungen von ARTISS auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht relevant.

4.8 Nebenwirkungen

Eine intravaskuläre Injektion kann zu thromboembolischen Ereignissen und disseminierter intravasaler Koagulation (DIC) führen. Es besteht außerdem das Risiko von anaphylaktischen Reaktionen (siehe Abschnit 4.4).

In seltenen Fällen können bei Patienten, die mit Fibrinklebern/Hämostatika behandelt werden, Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen auftreten (die Angioödeme, Brennen und Stechen an der Verabreichungsstelle, Bradykardie, Bronchospasmus, Schüttelfrost, Atembeschwerden, Flush, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Juckreiz, Ruhelosigkeit, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen und Stenoseatmung einschließen können). In Einzelfällen sind diese Reaktionen bis zur schweren Anaphylaxie fortgeschritten. Solche Reaktionen können besonders dann beobachtet werden, wenn das Präparat wiederholt oder bei Patienten angewendet wird, bei denen bereits früher eine Überempfindlichkeit gegenüber Aprotinin (siehe Abschnitt 4.4) oder einen anderen Bestandteil des Präparats aufgetreten ist. Selbst wenn eine erste Behandlung mit ARTISS gut vertragen wurde, kann eine weitere Anwendung des Präparats oder eine systemische Anwendung von Aprotinin schwere anaphylaktische Reaktionen zur Folge haben. In seltenen Fällen können sich Antikörper gegen Bestandteile des Fibrinklebers bilden. Zur Sicherheit vor übertragbaren Erregern siehe Abschnitt 4.4.

Lebensbedrohliche Luft- oder Gasembolien sind bei der Verwendung von Sprühgeräten mit Druckgasreglern zur Verabreichung von Fibrinklebern/hämostatischen Produkten aufgetreten. Dies scheint auf die Verwendung von Sprühapplikatoren bei einem höheren als dem empfohlenen Druck und/oder in zu geringem Abstand zur Gewebeoberfläche zurückzuführen zu sein.

Die in unten stehender Tabelle zusammengefassten Nebenwirkungen wurden von klinischen Studien zu ARTISS und im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen von Baxter Fibrinklebern (in der Nebenwirkungstabelle mit ^p gekennzeichnet) berichtet. Die bekannten Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen basieren auf einer kontrollierten, klinischen Studie an 138 Patienten, bei denen Hauttranplantate mit ARTISS auf chirurgisch behandelten Verbrennungswunden fixiert wurden. Keines dieser in der klinischen Studie beobachteten Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft.

Die Nebenwirkungen und ihre Häufigkeiten werden wie folgt zusammengefasst:

Häufig (≥1/100 bis <1/10) Gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

^p Nebenwirkungen, die im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen mit Baxter Fibrinklebern beobachtet wurden.

Klassenreaktionen

Andere Nebenwirkungsreaktionen, die bei der Produktklasse Fibrinkleber/Hämostakika auftreten, schließen ein: Überempfindlichkeits-reaktionen, die sich äußern können als Irritationen an der Auftragsstelle, Brustbeschwerden, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Lethargie, Ruhelosigkeit und Erbrechen ein.

Weitere Klassenreaktionen sind: Anaphylaktische Reaktion, Bradykardie, Tachykardie, niedriger Blutdruck, Hämatome, Atemnot, Übelkeit, Nesselsucht, flüchtige Hautrötungen, verzögerte Wund-heilung, Ödeme, Fieber und Serome.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Straße 51 – 59, 63225 Langen, Telefon +49 6 10 37 70, Telefax: +49 61 03 77 12 34, Website: www.pei.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: lokale Hämostatika; Kombinationen, ATC-Code: B02BC30; Gewebekleber, ATC-Code: V03A K

ARTISS kann Nähte oder Klammern ersetzen, wenn es zur Befestigung von Hauttransplantaten auf Verbrennungsflächen oder auf anderen Wundflächen verwendet wird. ARTISS kann eingesetzt werden, um Nähte und Klammern für Hautlappen zu unterstützen bei Fällen, wo bei Nähte/Klammern unzureichende Ergebnisse hinsichtlich postoperativer Hämatome oder Serome erwartet werden.

Das Fibrinklebesystem imitiert die letzte Phase der physiologischen Blutgerinnung. Fibrinogen wird durch Aufspaltung in Fibrinmonomere und Fibrinopeptide in Fibrin umgewandelt. Die Fibrinmonomere bilden durch Aggregation ein Fibringerinnsel. Faktor XIIIa, der durch Thrombin aus Faktor XIII gebildet wird, vernetzt das Fibrin. Für die Konversion von Fibrinogen und die Vernetzung sind Kalziumionen erforderlich.

Bei fortschreitender Wundheilung wird durch Plasmin und durch die Entstehung von Fibrinspaltprodukten eine erhöhte fibrinolytische Aktivität initiiert. Dieser proteolytische Abbau von Fibrin wird durch Antifibrinolytika gehemmt. Aprotinin ist als Antifibrinolytikum in ARTISS (gefroren) enthalten, um einen verfrühten Abbau des Gerinnsels zu verhindern. Zur Wirksamkeitstestung wurden in-vivo-Studien an Tiermodellen verwendet, die stark die Situation im Patienten imitieren. Für ARTISS wurde die Wirksamkeit bei der Fixierung von autologen Hauttransplantaten und bei der Fixierung von Spalthauttransplantaten demonstriert. Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte, klinische Multizenterstudie zum Nachweis der Fixierung von Spalthaut-Transplantaten bei Verbrennungsopfern wurde mit ARTISS durchgeführt. Bei jedem der 138 Patienten wurden zwei vergleichbare Stellen behandelt. An einer Stelle wurde das Hauttransplantat mit ARTISS fixiert, an der anderen Stelle wurde das Transplantat mit Metallklammern (Kontrolle) befestigt. ARTISS erwies sich hinsichtlich der Wirksamkeit und dem vollständigen Wundverschluss am Tag 28 bezogen auf die Differenz des Anteils der erfolgreich behandelten Stellen gegenüber den Metallklammern als nicht unterlegen. Die Berwertung erfolgte verblindet und anhand von Fotoaufnahmen. Dies konnte bei 55 von 127 Patienten (43 %) die mit ARTISS (gefroren) und bei 47 von 127 Patienten (37 %), die mit Klammern behandelt worden waren, erreicht werden.

Hinsichtlich der sekundären Endpunkte zeigte ARTISS am ersten Tag eine signifikant geringere Inzidenz und Größe von Hämatomen/Seromen (p<0,0001 für Inzidenz und Größe). In Bezug auf die Inzidenz und den Bereich des Engraftments am Tag 5 und den Wundverschluss am Tag 14 sowie den Wundverschlussbereich am Tag 28 zeigte sich kein Unterschied. Auch hinsichtlich der Patientenzufriedenheit war ARTISS der Verwendung von Metallklammern überlegen (p<0,0001) und die Patienten hatten bei ARTISS signifikant weniger Angst vor Schmerzen als bei der Verwendung von Metallklammern (p<0,0001). Darüber hinaus war ARTISS auch in der Bewertung des Prüfarztes hinsichtlich der Qualität der Transplantathaftung, die Präferenz für die Fixierungsmethode und die Zufriedenheit mit der Fixierung sowie der Gesamtqualität und der Gesamtrate der Heilung den Metallklammern signifikant überlegen (p<0,0001). In dieser Studie wurden siebenunddreißig (37) Kinder und Jugendliche im Alter von 1,1 bis 18 Jahren bewertet. Achtzehn (18) dieser Patienten waren 6 Jahre alt oder jünger.

Die Dosierung in den Klinischen Prüfungen war für erwachsene Patienten und Kinder identisch.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

ARTISS ist nur zum epilesionalen Gebrauch indiziert. Eine intravaskuläre Verabreichung ist kontraindiziert. Folglich wurden keine pharmakokinetischen Studien zur intravaskulären Anwendung beim Menschen durchgeführt.

Pharmakokinetische Studien an Larbortieren verschiedener Spezies wurden nicht durchgeführt.

Fibrinkleber/Hämostatika werden wie körpereigenes Fibrin mittels Fibrinolyse und Phagozytose metabolisiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es sind keine präklinischen Sicherheitsstudien für ARTISS (enthält 4 I.E. Thrombin/ml) verfügbar. Es wurden Toxizitätsstudien mit Fibrinklebern durchgeführt, die 500 I.E. Thrombin/ml enthalten, und die als repräsentativ für Produkte, die 4 I.E. Thrombin/ml enhalten, angesehen werden. Einzeldosis-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine akute Toxizität von VH S/D-behandelten Fibrinklebern (die 500 I.E. Thrombin/ml enthalten). VH S/D-behandelte Fibrinkleber (mit 500 I.E.Thrombin/ml) zeigten sich auch als gut verträglich bei Wundheilungsmodellen an Ratten und Kaninchen und bei Zellkulturen mit humanen Fibroblasten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Komponente 1: Kleberprotein-Lösung Humanalbumin-Lösung L-Histidin Niacinamid Polysorbat 80 (Tween 80) Natriumzitrat-Dihydrat Wasser für Injektionszwecke

Komponente 2: Thrombin-Lösung Humanalbumin-Lösung Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Produkte die oxidierte Zellulose enthalten, können die Wirksamkeit von ARTISS beeinflussen und sollten nicht als Trägermaterialien verwendet werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Gefroren lagern und transportieren (bei ≤-20 °C), ohne Unterbrechung bis zur Anwendungsvorbereitung.

Die Spritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ungeöffnete, bei Raumtemperatur aufgetaute Primärverpackungen können bei kontrollierter Raumtemperatur (bis zu maximal +25 °C) bis zu 14 Tage aufbewahrt werden. Nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren oder im Kühlschrank lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Artiss wird in einer vorgefüllten Doppelkammer-Einmalspritze (aus Polypropylen) verschlossen mit einer Spitzenkappe, verpackt in zwei Beuteln (äußerer und innerer Beutel), und einem Applikationsset mit 2 Anschluss-Stücken und 4 Applikationskanülen geliefert.

Artiss ist in den folgenden Packungsgrößen mit 1 Spritze erhältlich:

• 2 ml (1 ml humanes Fibrinogen und 1 ml humanes Thrombin)
• 4 ml (2 ml humanes Fibrinogen und 2 ml humanes Thrombin)
• 10 ml (5 ml humanes Fibrinogen und 5 ml humanes Thrombin)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Weiteres Zubehör zur Applikation des Präparats kann über BAXTER bezogen werden.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eine Anleitung zur Anwendung ist auch in der Packungsbeilage, Abschnitt für Ärzte und medizinisches Fachpersonal, beschrieben.

Allgemeines

• Der innere Beutel und sein Inhalt sind bei unbeschädigtem äußerem Beutel steril.
• Die Kleberprotein-Lösung und die Thrombin-Lösung sollten klar bis leicht opaleszierend sein.
• Lösungen, die trüb oder verfärbt sind, Ablagerungen oder andere Veränderungen aufweisen, einschließlich der Konsistenz eines verfestigten Gels nach dem Auftauen nicht verwenden.
• Vor der Applikation von ARTISS ist darauf zu achten, dass alle Körperteile außerhalb des gewünschten Anwendungsgebietes ausreichend abgedeckt sind, um eine Gewebeadhäsion an einer unerwünschten Stelle zu vermeiden.

Auftauen der gefrorenen Produktform

• ARTISS nicht verwenden bevor es vollständig aufgetaut und erwärmt ist (flüssige bis leicht zähflüssige Konsistenz).
• ARTISS darf nicht Temperaturen über 37 °C ausgesetzt und nicht in der Mikrowelle erwärmt werden.
• Die Schutzkappe sollte erst entfernt werden, wenn das Auftauen und Erwärmen abgeschlossen sind und die Applikationsspitze aufgesetzt werden kann. • Um das Entfernen der Spitzenkappe zu erleichtern, Spitzenkappe hin- und herbewegen und Schutzkappe dann abziehen.

Nutzen Sie eine der folgenden Optionen zum Auftauen und Erwärmen der Fertigspritzen:

1. 1.

   Methoden zum schnellen Auftauen und Erwärmen

   1. a) Steriles Wasserbad
   2. b) Unsteriles Wasserbad
   3. c) Inkubator
2. 2. Auftauen bei Raumtemperatur (nicht über +25°C) und gefolgt von Erwärmung im Inkubator
3. 1. Methoden zum schnellen Auftauen und Erwärmen (steriles Wasserbad) – Empfohlene Methode

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die Methoden zum schnellen Auftauen/Erwärmen.

Tabelle 2: Methoden zum schnellen Auftauen/Erwärmen bei 33–37°C

Hinweis: Wenn ein Wasserbad verwendet wird, darf die Temperatur von +37°C nicht überschritten werden.

1. a) Steriles Wasserbad (empfohlene Methode)
2. • Den äußeren Beutel entfernen und den sterilen inneren Beutel mit Inhalt mithilfe steriler Techniken in den sterilen Bereich transferieren.
3. • Die Fertigspritze aus dem inneren Beutel nehmen und die Spritze direkt in das auf 33–37 °C erwärmte sterile Wasser legen. Sicherstellen, dass die Spritze vollständig in das Wasser ein-getaucht ist (siehe Tabelle 2 zu den Mindestzeiten für das Auftauen und Erwärmen).
4. • Um den vorgegebenen Temperaturbereich zu überwachen, sollte die Wassertemperatur mit einem Thermometer überwacht und das Wasser gegebenenfalls gewechselt werden.
5. b) Nicht steriles Wasserbad
6. • Die in den beiden Beuteln verpackten Fertigspritzen in ein Wasserbad, das außerhalb des sterilen Bereichs auf 33–37 °C erwärmt wird, legen. Sicherstellen, dass die Beutel vollständig in das Wasser eingetaucht sind (siehe Tabelle 2 zu den Mindestzeiten für das Auftauen und Erwärmen).
7. • Die Beutel nach dem Auftauen und Erwärmen aus dem Wasserbad nehmen.
8. • Den äußeren Beutel trocknen und entfernen und die Fertigspritze im inneren Beutel in den sterilen Bereich transferieren.
9. c) Inkubator
10. • Die in den beiden Beuteln verpackten Fertigspritzen in einen Inkubator außerhalb des sterilen Bereichs legen (siehe Tabelle 2 zu den Mindestzeiten für das Auftauen und Erwärmen).
11. • Den äußeren Beutel nach dem Auftauen und Erwärmen aus dem Inkubator nehmen und die Fertigspritze im inneren Beutel in den sterilen Bereich transferieren.
12. 2. Auftauen bei Raumtemperatur (nicht über +25 °C) gefolgt von Erwärmung im Inkubator
13. • Die in den beiden Beuteln verpackten Fertigspritzen bei Raumtemperatur außerhalb des sterilen Bereichs auftauen (siehe Tabelle 3 zu den Mindestzeiten für das Auftauen).
14. • Die in den beiden Beuteln verpackten Fertigspritzen bei 33–37 °C in einem Inkubator außerhalb des sterilen Bereichs erwärmen (siehe Tabelle 3 zu den Mindestzeiten für das Erwärmen).
15. • Den äußeren Beutel nach dem Auftauen und Erwärmen aus dem Inkubator nehmen und die Fertigspritze im inneren Beutel in den sterilen Bereich transferieren.

Tabelle 3: Auftauen bei Raumtemperatur und Erwärmen in einem Inkubator

Haltbarkeit nach dem Auftauen

Nach dem Auftauen und Erwärmen bei 33°C-37°C (Optionen 1 und 2): Sobald die Verpackung geöffnet oder das Produkt auf 33°C bis 37°C erwärmt wurde, muss es innerhalb von 4 Stunden verwendet werden.

Nach dem Auftauen bei Raumtemperatur (Option 2) kann das Produkt bis zu 14 Tage bei einer Temperatur von nicht mehr als 25°C gelagert werden, sofern es in der Originalverpackung (beide Beutel) verschlossen bleibt.

Nach Beginn des Auftauens nicht wieder einfrieren oder im Kühlschrank lagern.

Handhabung nach dem Auftauen / vor der Anwendung

Das Produkt muss vor der Verwendung auf 33°C - 37°C erwärmt werden.

Um eine optimale Vermischung der beiden Lösungen und eine optimale Verfestigung des Fibrinklebers zu erzielen, sind die beiden Kleberkomponenten bis zur Anwendung auf 33 °C bis 37 °C zu halten.

Die aufgetaute Kleberprotein-Lösung sollte eine leicht viskose Flüssigkeit sein. Wenn die Lösung die Konsistenz eines verfestigten Gels aufweist, ist davon auszugehen, dass sie denaturiert wurde (eventuell aufgrund einer Unterbrechung der Kühlkette oder durch Überhitzen beim Erwärmen). In diesem Fall darf ARTISS NICHT verwendet werden.

Applikation ohne Sprühen

Zur Anwendung muss die Doppelkammer-Fertigspritze mit der Kleberprotein-Lösung und der Thrombin-Lösung mit einem Anschluss-Stück und einer Applikationskanüle verbunden werden – beide sind im mitgelieferten Applikationszubehör-Set enthalten. Der gemeinsame Kolben der Doppelkammer-Fertigspritze stellt sicher, dass gleiche Mengen der beiden Kleberkomponenten über das Anschluss-Stück in die Applikationskanüle gelangen, wo sie gemischt und anschließend aufgetragen werden.

Gebrauchsanleitung

• Vor dem Anschließen von Applikatoren die Luft aus der Spritze herausdrücken.

  • Das Anschluss-Stück mit der Sicherungslasche an der Seite der Spritze mit dem Befestigungspunkt für die Sicherungslasche anbringen.

• Die Konusse der Doppelkammer-Fertigspritze mit dem Anschluss-Stück verbinden. Dabei auf festen Halt achten.

  • Das Anschluss-Stück mit der Sicherungslasche an der Doppelkammerspritze fixieren.
  • Sollte die Sicherungslasche abreißen, das Ersatz-Anschluss-Stück verwenden.
  • Sollte kein Ersatz-Anschluss-Stück vorhanden sein, kann das System trotzdem verwendet werden, jedoch ist sorgfältig darauf zu achten, dass die Verbindung fest sitzt und dicht ist.
  • NICHT die im Anschluss-Stück verbleibende Luft herausdrücken.

• Eine Applikationskanüle auf das Anschluss-Stück stecken.

  • NICHT die Luft im Anschluss-Stück und in der Applikationskanüle vor Beginn der eigentlichen Applikation herausdrücken, da sonst die Applikationskanüle verstopfen könnte.

Anwendung

Vor der Anwendung von ARTISS muss die Wundoberfläche mit Standardtechniken (z. B. mehrmaliges Aufdrücken von Kompressen oder Tupfern, Verwendung von Sauggeräten) getrocknet werden. Zum Trocknen keine Druckluft und kein Gas verwenden.

• Die gemischte Kleberprotein-Thrombin-Lösung auf die vorgesehene Oberfläche oder auf die Flächen der zu verklebenden Teile durch Ausüben von Druck auf die Rückseite des gemeinsamen Kolbens auftragen.
• Bei chirurgischen Eingriffen, die das Auftragen eines Mindestvolumens des Fibrinklebers verlangen, wird empfohlen, die ersten Tropfen des Produkts herauszudrücken und zu verwerfen.
• Nach Auftragen von ARTISS mindestens 3 Minuten vergehen lassen, um eine ausreichende Polymerisation zu erzielen.

Hinweis: Wird das Auftragen der Fibrinkleberkomponenten unterbrochen, kann es zu einer Verstopfung der Kanüle kommen. Die Applikationskanüle in diesem Fall erst unmittelbar vor der Fortsetzung der Applikation gegen eine neue austauschen. Sollten die Öffnungen des Anschluss-Stücks verstopft sein, das mitgelieferte Ersatz-Anschluss-Stück verwenden.

Der Fibrinkleber kann auch mit anderem, von Baxter geliefertem, Zubehör aufgetragen werden, das z. B. speziell für die Applikation auf große oder schwer zugängliche Flächen geeignet ist. Beim Einsatz solcher Applikationshilfen sorgfältig nach der Bedienungsanweisung vorgehen.

Für weitere Zubereitungshinweise bitte an das zuständige Pflegepersonal oder den Arzt wenden.

Applikation mit Sprühgerät

Der Druckregler sollte entsprechend der Gebrauchsanweisung des Herstellers benutzt werden.

Wird ARTISS mithilfe eines Sprühgeräts aufgetragen, muss sichergestellt werden, dass der Druck und der Gewebeabstand innerhalb der folgenden, vom Hersteller empfohlenen Bereiche liegen:

Tabelle 4: Empfohlener Druck, Gewebeabstand und Sprühgeräte für die Applikation von ARTISS

* Medizinisches CO2 ist das bevorzugte Gas für die Anwendung, aber auch Druckluft oder Stickstoff sind akzeptable Gase für die Verabreichung von ARTISS bei offenen operativen Eingriffen.

Es können auch gleichwertige Sprühgeräte verwendet werden, die speziell für die Verwendung mit ARTISS vorgesehen sind. Bei der Verwendung anderer Sprühgeräte ist die dem Gerät beiliegende Bedienungsanleitung zu beachten.

Beim Aufsprühen von ARTISS sollen Änderungen von Blutdruck, Puls, Sauerstoffsättigung und endexspiratorischem CO₂ überwacht werden, da die Möglichkeit einer Luft- oder Gasembolie besteht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beim Einsatz von Applikationshilfen genau nach deren Bedienungsanleitung vorgehen.

Entsorgung

Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Baxter Deutschland GmbH Edisonstraße 4 85716 Unterschleißheim Telefon.: 089/31701-0 Fax: 089/31701-177 E-Mail: info_de@baxter.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Zul.-Nr.: PEI.H.03593.01.1

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

1. 17. Februar 2009 / 28. Januar 2014

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2025

1. 11. SONSTIGE HINWEISE

Herkunftsländer der zur Produktion verwendeten Plasmen: Vereinigte Staaten von Amerika

1. 12. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig