Avaglim - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält Rosiglitazonmaleat entsprechend 4 mg Rosiglitazon und 4 mg Glimepirid.

Sonstiger Bestandteil:

– enthält Lactose (etwa 104 mg)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Rosa, abgerundete, dreieckige Filmtablette, die auf einer Seite mit der Prägung „gsk“ und auf der anderen Seite mit „4/4“ versehen ist.

4. KLINISCHE ANGABEN

iabetes mellitus bei Patienten, deren Blutzucker aler Dosierung unzureichend eingestellt ist, tehender Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit

4.1 anwendungsgebiete

AVAGLIM ist angezeigt zur Behandlung des T trotz einer Monotherapie mit Sulfonylharnstoff und für die eine Behandlung mit Metformin we ungeeignet ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie mit AVAGLIM sollte für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Bevor eine Therapie mit AVAGLIM begonnen wird, sollte eine genaue medizinische Untersuchung erfolgen, um das Risiko für das Auftreten einer Hypoglykämie einschätzen zu können (siehe Abschnitt 4.4).

AVAGLIM sollte einmal täglich kurz vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden (üblicherweise bei der ersten Hauptmahlzeit des Tages). Wenn eine Einnahme vergessen wurde, darf die folgende Dosis nicht erhöht werden.

Für Patienten, die mit einer Glimepirid-Monotherapie unzureichend eingestellt sind (üblicherweise 4 mg). Es sollte eine Einzelgabe der Einzelkomponenten erwogen werden, bevor der Patient auf AVAGLIM umgestellt wird. Wenn es klinisch angezeigt ist, kann eine direkte Umstellung von der Glimepirid-Monotherapie auf AVAGLIM erwogen werden. Die Anfangsdosis beträgt 4 mg/Tag Rosiglitazon plus 4 mg/Tag Glimepirid (gegeben als eine Tablette AVAGLIM 4 mg/4 mg).

Patienten, deren Blutzuckerkontrolle ungenügend ist, obwohl sie mindestens die halbe Maximaldosis einer anderen Sulfonylharnstoff-Monotherapie erhalten (ausgenommen Chlorpropamid, siehe Abschnitt 4.4). Rosiglitazon 4 mg sollte gleichzeitig mit der bereits verordneten Dosis des Sulfonylharnstoffs eingenommen werden. Sobald mit diesen Dosierungen eine stabile Blutzuckerein­stellung erreicht ist, kann AVAGLIM mit der Startdosis von 4 mg Rosiglitazon/4 mg Glimepirid einmal täglich eingenommen werden.

AVAGLIM kann die gleichzeitige Einnahme eines Sulfonylharnstoffs und Rosiglitazon in einer bestehenden oralen Zweifachtherapie ersetzen. Voraussetzung dafür ist, dass der Patient mindestens die halbe Maximaldosis des Sulfonylharnstoffes erhalten hat.

Die Dosis der Rosiglitazonkom­ponente kann nach 8 Wochen erhöht werden, falls dies erforderlich ist. Die empfohlene maximale Dosis beträgt 8 mg Rosiglitazon/4 mg Glimepirid (gegeben als eine Tablette AVAGLIM 8 mg/4 mg, einmal täglich). Eine Steigerung der Rosiglitazonkom­ponente auf 8 mg/Tag sollte vorsichtig erfolgen. Es sollte eine angemessene medizinische Untersuchung vorausgehen, um das Risiko für das Auftreten einer Flüssigkeitsre­tention einschätzen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Falls Symptome einer Hypoglykämie auftreten, sollte der Patient die Einzelkomponenten wieder getrennt einnehmen und die Glimepiriddosierung entsprechend angepasst werden.

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten die Möglichkeit einer verminderten Nierenfunktion besteht, sollten der Beginn und die Aufrechterhaltung der Therapie mit AVAGLIM wegen einer erhöhten HypoglykämieGefahr unter engmaschiger medizinischer Kontrolle erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 bis 80 ml/min):

– Patienten, die von einer Therapie mit anderen Sulfonylharnstoffen als Glimepirid auf AVAGLIM wechseln, können einem erhöhten Risiko einer Hypoglykämie ausgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Eine angemessene Überwachung wird empfohlen.

AVAGLIM ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen kontraindiziert (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min, siehe Abschnitt 4.3).

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

AVAGLIM ist bei Patienten mit Leberfunktions

Kinder und Jugendliche

AVAGLIM wird nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da bisher für diese Altersgruppe keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

AVAGLIM ist kontraindiziert bei Patienten mit:

Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon, Glimepirid, andere Sulfonylharnstoffe oder Sulfonamide oder einen der sonstigen Bestandteile

Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA Klassen I bis IV) akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt mit bzw. ohne ST-Strecken-Hebung) (siehe Abschnitt 4.4)

Leberfunktion­sstörungen

schwerer Nierenfunktion­sstörung, z. B. Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min

(einschließlich Dialyse)

Insulin-abhängigem Diabetes

diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Koma.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

AVAGLIM ist nicht zur Kombination mit Metformin indiziert und sollte daher nicht in einer oralen Dreifachtherapie bei Diabetes eingesetzt werden.

Die folgenden Angaben beziehen sich auf AVAGLIM oder die beiden einzelnen Wirkstoffe (Rosiglitazon und Glimepirid).

Hypoglykämie

Bei Patienten, die AVAGLIM erhalten, können einem dosisabhängigen Risiko einer Hypoglykämie ausgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass Patienten, die eine gleichzeitige Therapie mit Rosiglitazon und Chlorpropamid erhalten, nicht auf AVAGLIM umgestellt werden, da Chlorpropamid eine lange Halbwertszeit besitzt, die zu einem erhöhten Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Falls Risikofaktoren für eine Hypoglykämie vorliegen (einschließlich Nierenfunktion­sstörung, geringes Körpergewicht, Unterernährung, gleichzeitige Anwendung mit bestimmten anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn sich der Lebensstil des Patienten ändert) kann es notwendig sein, zur Einzelgabe der Substanzen zurückzukehren und die Glimepiriddosis herabzusetzen. Ein Wechsel zu Insulin sollte bei besonderen Stress-Situationen erwogen werden (z. B. bei einem Trauma, Operationen, Infektionen).

Flüssigkeitsre­tention und Herzinsuffizienz

Thiazolidindione können Flüssigkeitsre­tention verursachen, wodurch Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz verschlimmert oder ausgelöst werden können. Rosiglitazon kann zu einer dosisabhängigen Flüssigkeitsre­tention führen. Der mögliche Beitrag der Flüssigkeitsre­tention zur Gewichtszunahme sollte im Einzelfall bewertet werden, da eine schnelle und übermäßige Gewichtszunahme sehr selten als Zeichen einer Flüssigkeitsre­tention berichtet wurde. Alle Patienten, besonders diejenigen, die eine begleitende Insulintherapie erhalten, die ein Risiko für Herzinsuffizienz oder eine verminderte kardiale Leistungsreserve haben, sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsre­tention, einschließlich einer Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz beobachtet werden. Rosiglitazon ist abzusetzen, wenn eine Verschlechterung der Herzfunktion auftritt.

Häufiger berichtet wurde das Auftreten einer Herzinsuffizienz auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Krankheitsges­chichte; Ödeme und Herzinsuffizienz traten auch häufiger auf bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten aufgrund von begrenzten Erfahrungen in dieser Altersgruppe. Da NSAR und Rosiglitazon zu einer Flüssigkeitsre­tention führen können, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko einer Ödembildung erhöhen.

Kombination mit Insulin

In klinischen Prüfungen ist eine er

an Herzinsuffizienz beobachtet worden, wenn

Rosiglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde. Insulin und Rosiglitazon stehen beide mit Flüssigkeitsre­tention in Zusammenhang, eine gleichzeitige Anwendung könnte das Risiko von Ödemen und einer ischämischen Herzerkrankung erhöhen. Insulin sollte nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung zusätzlich zu einer bestehenden Rosiglitazonthe­rapie angewendet werden.

Myokardiale Ischämi

Eine retrospektive Analyse von Daten aus 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien zeigte, dass die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko von myokardialen ischämischen Ereignissen verbunden sein könnte. Allerdings sind die verfügbaren Daten in Bezug auf das Risiko kardialer Ischämien in ihrer Gesamtheit nicht eindeutig (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung und /oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vor. Deshalb wird, als Vorsichtsmaßnahme, die Anwendung von Rosiglitazon bei diesen Patienten nicht empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Symptomen einer myokardialen Ischämie.

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom wurde nicht im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien untersucht. In Anbetracht des Risikos, dass diese Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln, sollte eine Therapie nicht bei Patienten begonnen werden, die ein akutes koronares Ereignis haben und während einer akuten Phase sollte Rosiglitazon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überwachung der Leberfunktion

Nach der Markteinführung von Rosiglitazon wurde in Anwendungsbeo­bachtungen über seltene Fälle von hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Rosiglitazon vor. Daher sollten die Leberenzyme bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit AVAGLIM und anschließend in nach klinischer Einschätzung bestimmten Zeiträumen geprüft werden. Die AVAGLIM-Therapie darf bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Lebererkrankung nicht eingeleitet werden. Wenn die ALTSpiegel während der Rosiglitazon-Therapie auf mehr als das 3fache der oberen Grenze des Normalbereichs ansteigen, sollen die Leberenzymspiegel so bald wie möglich erneut bestimmt werden. Wenn die ALT-Spiegel auf mehr als dem 3fache der oberen Normgrenze verbleiben, ist die Behandlung zu beenden. Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die eine Funktionsstörung der Leber vermuten lassen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin, müssen die Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung darüber, ob die Behandlung des Patienten mit AVAGLIM fortgesetzt werden sollte, ist nach klinischem Ermessen abhängig von Laboruntersuchungen zu treffen. Bei Auftreten eines Ikterus ist die Therapie mit diesem Arzneimittel zu beenden.

Augenerkrankungen

Nach Markteinführung wurde über erstmaliges Auftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetesbedingten Makulaödems mit verminderter Sehschärfe in Zusammenhang mit Thiazolidindi­onDerivaten, einschließlich Rosiglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über gleichzeitig auftretende periphere Ödeme. Es ist unklar, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen Rosiglitazon und dem Makulaödem gibt. Die behandelnden Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit eines Makulaödems in Betracht ziehen, wenn Patienten über Beeinträchtigungen in der Sehschärfe berichten. Eine Überweisung an einen Augenarzt sollte in diesem Fall erwogen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

ierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance

Bei Patienten mit einer schwach bis mäßig ausge 30 bis 80 ml/min) kann ein erhöhtes Risiko einer Hypoglykämie bestehen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Eine angemessene Überwachung wird empfohlen.

Prämenopausale anovulatorische Frauen

In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Rosiglitazon behandelt. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungen, die mit Menstruationsstörun­gen einhergingen, beobachtet. Als eine Folge der verbesserten Insulin-Empfindlichkeit kann bei durch Insulin-Resistenz anovulatorischen Patientinnen wieder eine Ovulation ausgelöst werden. Patientinnen sollten sich des Risikos einer Schwangerschaft bewusst sein (siehe Abschnitt 4.6).

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Rosiglitazon wurde eine Zunahme des Körpergewichtes nachgewiesen, die in Kombination mit Insulin noch verstärkt wurde. Das Körpergewicht soll deshalb engmaschig beobachtet werden, da eine Zunahme auf Flüssigkeitsre­tention zurückführbar sein kann, die mit Herzinsuffizienz einhergehen könnte.

Hämatologische Veränderungen

Die Behandlung mit Rosiglitazon ist mit einer dosisabhängigen Abnahme der Hämoglobinwerte verbunden. Bei Patienten mit niedrigen Hämoglobinwerten vor Behandlungsbeginn besteht während der Behandlung mit AVAGLIM ein erhöhtes Risiko einer Anämie.

Während der Behandlung mit AVAGLIM ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes (besonders der Leukozyten und Thrombozyten) erforderlich.

Bei Patienten, die unter Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel leiden, kann die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen zu einer hämolytischen Anämie führen. Da Glimepirid zur chemischen Klasse der Sulfonylharnstoffe gehört, sollten Patienten mit einem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase -Mangel mit Vorsicht behandelt und eine alternative Behandlung ohne Sulfonylharnstoff erwogen werden.

Knochenerkran­kungen

Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Frakturen trat

in den oberen und distalen unteren Extremitäten auf. Bei Frauen wurde diese erhöhte Häufigkeit nach einem Jahr der Behandlung festgestellt und blieb während der Langzeitbehandlung bestehen. Das Frakturrisiko sollte bei Patienten, besonders bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt werden, berücksichtigt werden.

Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Rosiglitazon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger Gabe mit CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin). Glimepirid sollte mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger Gabe mit CYP2C9-Inhibitoren (z. B. Fluconazol) oder -Induktoren (siehe Abschnitt 4.5). Die Blutzuckerkontrolle sollte engmaschig durchgeführt werden. Eine Dosisanpassung von AVAGLIM innerhalb der empfohlenen Dosierungsanweisung oder Änderungen in der Diabetestherapie sollten erwogen werden.

Lactose-Intoleranz

AVAGLIM Tabletten enthalten Lactose und sollten daher bei Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine eigenen Interaktionsstudien mit AVAGLIM durchgeführt. Jedoch hat die gleichzeitige Anwendung beider Wirkstoffe im Rahmen klinischer Studien und auf breiter Basis in der klinischen Praxis zu keinen unerwarteten Wechselwirkungen geführt. Die folgenden Angaben entsprechen dem Stand der Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen (Rosiglitazon und Glimepirid).

Rosiglitazon

In-vitro- Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringen

Ausmaß durch CYP2C9 metabolisiert wird.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren sind nicht zu erwarten.

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um das 2fache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Rosiglitazondo­sierung erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) resultierte in einer Verminderung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um 66%. Es ist nicht auszuschließen, dass auch andere Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ebenfalls die Verfügbarkeit von Rosiglitazon beeinflussen. Möglicherweise muss die Rosiglitazondosis erhöht werden. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit den oralen Antidiabetika Metformin, Glimepirid, Glibenclamid und Acarbose führte zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Nach der gleichzeitigen Gabe von Rosiglitazon und Digoxin, dem CYP2C9-Substrat Warfarin oder den CYP3A4-Substraten Nifedipin, Ethinylestradiol oder Norethisteron wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet.

Glimepirid

Wenn Glimepirid gleichzeitig mit bestimmten anderen Arzneimitteln eingenommen wird, kann dies sowohl einen unerwünschten Anstieg wie auch eine Verminderung der hypoglykämischen Aktivität zur Folge haben. Deshalb sollten andere Arzneimittel nur mit Wissen des behandelnden Arztes (oder aufgrund einer Verschreibung) eingenommen werden.

Glimepirid wird durch das Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Sein Metabolismus wird bekanntermaßen durch die gleichzeitige Anwendung von CYP2C9-Induktoren (z. B. Rifampicin -Inhibitoren (z. B. Fluconazol) beeinflusst.

Eine in-vivo- Interaktionsstudie aus der Literatur berichtet, dass die AUC von Glimepirid dur Fluconazol, einem der potentesten CYP2C9-Inhibitoren, um das 2fache ansteigt.

Basierend auf der Erfahrung mit Glimepirid und mit anderen Sulfonylharnstoffen müssen die folgenden Wechselwirkungen erwähnt werden.

Es kann zu einer Potenzierung der blutzuckersenkenden Wirkung im Blut kommen, und daraus resultierend in manchen Fällen eine Hypoglykämie auftreten, wenn eines der folgenden Arzneimittel eingenommen wird, z. B.:

Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon, Insulin und orale Antidiabetika, Metformin,

Salicylate und p-Amino-Salicylsäure, anabole Steroide und männliche Sexualhormone, Chloramphenicol,

Cumarin-Antikoagulantien, Fenfluramin, Fibrate,

ACE-Inhibitoren,

Fluoxetin,

Allopurinol, Sympatholytika,

S

e lang wirksame Sulfonamide, Tetracycline, MAO-Inhibitoren, Chinolon-Antibiotika, Probenecid, Miconazol, Pentoxifyllin (hochdosiert parenteral), Tritoqualine, Fluconazol.

Cyclo-, Tro- und Iphosphamide,

Eine Schwächung der blutzuckersenkenden Wirkung im Blut und daraus resultierende erhöhte Glucosewerte im Blut können auftreten, wenn eines der folgenden Arzneimittel eingenommen wird, z. B.:

Östrogenroges­tagene,

Saluretika, Thiaziddiuretika,

die Schilddrüsenfun­ktion stimulierende Arzneimittel, Glucocorticoide,

Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin,

Adrenalin und Sympathikomimetika,

Nikotinsäure (hohe Dosen) und Nikotinsäure-Derivate,

Laxantien (Langzeitanwen­dung),

Phenytoin, Diazoxid,

Glucagon, Barbiturate und Rifampicin, Acetazolamid.

H2-Antagonisten, Betablocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Potenzierung oder Abschwächung des glucosesenkenden Effektes im Blut führen.

Unter dem Einfluss von sympatholytischen Arzneimitteln wie Betablockern, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen einer adrenergen Gegenregulation (mit Hypoglykämie als Folge) reduziert oder nicht vorhanden sein.

Die Einnahme von Alkohol kann die blutzuckerregu­lierende Wirkung von Glimepirid auf nicht vorhersagbare Weise verstärken oder vermindern.

Glimepirid kann die Wirkung von Cumarin-Derivaten entweder verstärken oder vermindern.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die Plazenta passiert und im Gewebe des Fötus nachweisba Für AVAGLIM liegen keine präklinischen oder klinischen Daten zur Exposition in der Schwangerschaft oder Stillzeit vor.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung der beiden Wirkstoffe (Rosiglitazon und Glimepirid) bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daher sollte AVAGLIM nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Die Anwendung von Insulin wird empfohlen. Bei Schwangerschaf­tswunsch einer Patientin oder eingetretener Schwangerschaft sollte die Behandlung mit AVAGLIM beendet werden.

Sowohl Rosiglitazon als auch Glimepirid wurden in der Milch von Versuchstieren gefunden. Es ist nicht bekannt, ob es beim Stillen zu einer Arzneimittelex­position des Säuglings kommt. Daher sollte AVAGLIM während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Dennoch sollte an die Möglichkeit einer Hypoglykämie gedacht werden, wenn die Fähigkeit des Patienten beurteilt wird, Tätigkeiten durchzuführen, die seine

Urteilsfähigkeit sowie motorische oder kognitive Fähigkeiten voraussetzen (z. B. Autofahren).

4.8 nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen für die beiden Einzelkomponenten von AVAGLIM aufgeführt.

Eine Nebenwirkung der Fixkombination wird nur dann aufgeführt, wenn sie nicht bei einem der beiden einzelnen Wirkstoffe von AVAGLIM beobachtet wurde oder wenn sie häufiger aufgetreten ist als bei einem der beiden einzelnen Wirkstoffe.

AVAGLIM

Daten aus Doppelblindstudien bestätigen, dass das Sicherheitsprofil der gleichzeitigen Anwendung von Rosiglitazon und Glimepirid dem kombinierten Nebenwirkungsprofil der beiden Wirkstoffe ähnlich ist. Begrenzte Daten mit AVAGLIM stimmen ebenfalls mit diesem kombinierten Nebenwirkungsprofil überein.

Daten aus klinischen Studien

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, den vorbestehenden Gesundheitszustand und die Ausgangsdaten der Patienten. Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und spiegeln möglicherweise nicht die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wider, die in der normalen klinischen Praxis auftreten.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100).

Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die von mehr als 5.000 mit Rosiglitazon behandelten Patienten aus klinischen Studien ermittelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen in der Tabelle in absteigender Häufigkeit für die Rosiglitazon-Monotherapie dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmender Bedeutung angegeben.

ermittelt

Behandlungsschema

Rosiglitazon-Monotherapie

Rosiglitazon mit Sulfonylharnstoff

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Häufig

Häufig

Leukopenie

Thrombozytopenie

Häufig

Stoffwechsel- und Ernährun

gsstörungen

Hypercholeste­rinämie

Häufig

Häufig

Hypertriglyze­ridämie

Häufig

Häufig

Hyperlipidämie

Häufig

Häufig

Gewichtszunahme

Häufig

Häufig

Appetitzunahme

Häufig

Gelegentlich

Hypoglykämie

Sehr häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel*

Häufig

Herzerkrankungen

HerzinsuffizienzK

Häufig

Kardiale Ischämie*

Häufig

Häufig

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Verstopfung

Häufig

Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Knochenfrakturen

Häufig

Häufig

1

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödeme

Häufig

Sehr häufig

* Die Häufigkeit für das Auftreten dieser Ereignisse wurde in den Placebogruppen der klinischen Studien als „häufig“ klassifiziert.

blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Therapieabbruch.

2 Herzinsuffizienz wurde häufiger beobachtet, wenn Rosiglitazon bei bestehenden Behandlungsschemata mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (entweder als orale Zweifachoder Dreifach-Kombinationsthe­rapie) und schien häufiger bei einer Tagesdosis von 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon aufzutreten. Die Inzidenz einer Herzinsuffizienz in Kombination mit Insulin (wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde) lag bei 2,4%, bei Insulin allein bei 1,1%. Darüber hinaus hat bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA Klassen I bis II eine placebokontro­llierte Ein-Jahresstudie eine Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gezeigt. In der Placebo-Gruppe lag der Anteil bei 3,5%.

3 In einer retrospektiven Datenanalyse von 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise bei kardialer Ischämie auftreten, höher bei Behandlungsschemata mit Rosiglitazon (2,00%) gegenüber einer Kombination von aktiven Kontrollen und Placebo (1,53%) (relatives Risiko [HR] 1,30 [95% Konfidenzintervall (KI) 1,004 – 1,69]). Dieses Risiko war höher, wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde oder wenn die Patienten wegen einer bekannten ischämischen Herzerkrankung Nitrate einnahmen. Bei einer Aktualisierung zu dieser retrospektiven Analyse, bei der 10 weitere Studien eingeschlossen wurden, die die Einschlusskriterien erfüllten, aber zur Zeit der ursprünglichen Auswertung noch nicht verfügbar waren, unterschied sich die Gesamtrate an Ereignissen, die typischerweise mit kardialer Ischämie verbunden sind, nicht statistisch signifikant zwischen den Rosiglitazon-Regimen (2,21 %) und den kombinierten aktiven und Placebo-Vergleichsregimen (2,08 %) [HR 1,098 (95 % KI 0,809 –1,354)]. In einer prospektiven kardiovaskulären Outcome-Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre) waren die primären Endpunktereignisse von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisation zwischen Rosiglitazon und den aktiven Vergleichssub­stanzen ähnlich [HR 0,99 (95 % KI 0,85 – 1,16)]. In zwei weiteren, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, klinischen Langzeitstudien (9.620 Patienten, Studiendauer bei jeder Studie > 3 Jahre), in denen Rosiglitazon mit anderen zugelassenen oralen Antidiabetika oder Placebo verglichen wurde, konnte das potenzielle Risiko einer kardialen Ischämie weder bestätigt, noch ausgeschlossen werden. In ihrer Gesamtheit lassen die verfügbaren Daten keinen eindeutigen Schluss hinsichtlich des Risikos für eine kardiale Ischämie zu.

4 Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere bei den weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten. In einer Monotherapiestudie war die Inzidenz bei den Frauen unter Rosiglitazon 9,3% (2,7 Patienten pro 100 Patientenjahre) verglichen mit 5,1% (1,5 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Metformin oder 3,5% (1,3 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Glibenclamid. In einer weiteren Langzeitstudie fand sich eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen für Patienten in der kombinierten Rosiglitazon-Gruppe verglichen zur aktiven Kontrolle [8,3% vs 5,3%, Risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 – 1,97)]. Das Risiko einer Fraktur scheint bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle [11,5% vs 6,3%, Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 – 2,41)] höher zu sein als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle [5,3% vs 4,3%, Risk ratio 1,23 (95% KI 0,85 – 1,77)]. Zusätzliche Daten sind nötig, um feststellen zu können, ob ein erhöhtes Risiko für Frakturen bei Männern nach einem längeren Follow-up vorliegt. Die Mehrzahl der Frakturen wurde für die oberen Extremitäten und für die distalen unteren Extremitäten berichtet (Siehe Abschnitt 4.4).

In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine Erhöhung der ALT auf über den 3fachen Wert der Obergrenze des Normalbereiches gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%) und weniger häufig als bei den wirksamen Vergleichssub­stanzen (0,5% Metformin/Sul­fonylharnstof­fe). Die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse in Bezug auf das hepatobiliäre System war bei allen Behandlungsgruppen < 1,5% und ähnlich der bei Placebo.

Daten nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, werden in Tabelle 2 Nebenwirkungen angegeben, die nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten

(< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

rten und hepatozellulären

5 Es wurde über seltene Fälle von erhöhten Lebe

Funktionsstörungen berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde über einen tödlichen Verlauf berichtet.

Glimepirid

Daten aus klinischen Prüfungen und nach Markteinführung

Tabelle 3 gibt die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit basierend auf der Erfahrung mit Glimepirid und anderen Sulfonylharns­toffen an.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

6 Kreuzallergien mit Sulfonylharns­toffen, Sulfonamiden oder verwandten Substanzen sind möglich.

7 Leichte Überempfindlichke­itsreaktionen, die sich zu schweren Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Dyspnoe, Blutdruckabfall und manchmal Schock entwickeln können.

Vorübergehende Sehstörungen können auftreten, insbesondere zu Beginn der Behandlung aufgrund der Blutzuckerände­rungen.

4.9 überdosierung

Zur Überdosierung von AVAGLIM liegen keine Daten vor.

Begrenzte Daten liegen zur Überdosierung von Rosiglitazon beim Menschen vor. In klinischen Studien an Freiwilligen wurde Rosiglitazon in oralen Einzeldosen von bis zu 20 mg gegeben und gut vertragen.

Eine Überdosierung von Sulfonylharns­toffen, Glimepirid eingeschlossen, kann zu einer schweren lebensbedrohlichen Hypoglykämie führen, die 12 bis 72 Stunden andauern und die nach einer scheinbaren Erholung erneut auftreten kann. Die Symptome können nach einer Überdosierung mit bis zu 24 Stunden Verzögerung auftreten. Falls erforderlich sollte ein Krankenhausau­fenthalt in Betracht gezogen werden.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine geeignete unterstützende Therapie, dem klinischen

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine geeignete unterstützende Therapie, dem klinische Zustand des Patienten entsprechend, einzuleiten. Aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung ist nicht zu erwarten, dass Rosiglitazon und Glimepirid durch eine Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden können.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code: A10BD04.

In AVAGLIM sind zwei Antidiabetika mit einander ergänzenden Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus kombiniert: das zur Klasse der Thiazolidindione gehörende Rosiglitazonmaleat und das zur Klasse der Sulfonylharnstoffe gehörende Glimepirid. Thiazolidindione wirken primär über die Verringerung der Insulin-Resistenz, Sulfonylharnstoffe über eine Stimulierung der Insulinfreisetzung aus den funktionierenden ß-Zellen des Pankreas. In einer Studie, in der AVAGLIM mit einer Rosiglitazon- oder Glimepirid-Monotherapie verglichen wurde, konnte eine zunehmende Verbesserung der Blutzuckerkontrolle mit der Fix-Kombination gegenüber den Monotherapien gezeigt werden. Es wurden keine neuen sicherheitsre­levanten Befunde beobachtet. Im klinischen Studienprogramm zur Unterstützung dieser fixen Dosiskombination wurde nur ein Vergleich von Rosiglitazon und Glimepirid zur Glimepirid-Monotherapie durchgeführt, nicht jedoch zur Monotherapie mit anderen Sulfonylharns­toffen.

Rosiglitazon

Rosiglitazon ist ein selektiver Agonist am nukleären PPARY-Rezeptor (peroxisome proliferator activated receptor gamma) und gehört zur Klasse der Thiazolidindione der antidiabetisch wirkenden Arzneimittel. Es senkt den Blutzucker durch Verringerung der Insulin-Resistenz am Fettgewebe, an der Skelettmuskulatur und an der Leber.

Die antihyperglykämis­che Wirkung von Rosiglitazon wurde in mehreren Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes mellitus gezeigt. In Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes mellitus bewahrte Rosiglitazon außerdem die Funktion der ß-Zellen, was sich an der erhöhten Masse und dem Insulin-Gehalt der Zellen der Langerhans-Inseln zeigte, und verhinderte die Entwicklung einer manifesten Hyperglykämie. Rosiglitazon stimulierte nicht die Insulin-Sekretion aus dem Pankreas und induzierte keine Hypoglykämie bei Ratten und Mäusen. Der Hauptmetabolit (ein Para-Hydroxysulfat) mit hoher Affinität für das lösliche humane PPARy zeigte im Glucosetoleranz-Test an adipösen Mäusen eine relativ hohe Wirksamkeit. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist noch nicht völlig geklärt.

In klinischen Studien setzte die blutzuckersenkende Wirkung von Rosiglitazon allmählich ein, mit einer nahezu maximalen Reduktion des Nüchtern-Blutzuckers (FPG) nach ungefähr 8 Wochen Therapie. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle ist verbunden mit einer Reduktion sowohl des Nüchtern-Blutzuckers als auch des postprandialen Blutzuckers.

Rosiglitazon war mit Gewichtszunahmen verbunden. In Studien zum Pathomechanismus wurde gezeigt, dass die Gewichtszunahme vorwiegend durch vermehrtes subkutanes Fett bedingt ist, wobei viszerales und intrahepatisches Fett vermindert wird.

In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus verminderte Rosiglitazon die Insulin-Resistenz und verbesserte die pankreatische ß-Zellfunktion. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle war ebenfalls mit einer signifikanten Senkung der freien Fettsäuren verbunden. Als eine Konsequenz der unterschiedlichen, aber komplementären Wirkmechanismen hatte die orale ZweifachKombi­nationstherapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Metformin synergistische Wirkungen auf die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

In Studien mit einer maximalen Dauer von drei Jahren zeigte Rosiglitazon nach ei

eimal

täglicher Gabe eine anhaltende Verbesserung der Blutzuckerkontrolle (FPG und HBA1c). Ein stärkerer blutzuckersenkender Effekt wurde bei übergewichtigen Patienten beobachtet. Ein mit Rosiglitazon ist nicht abgeschlossen. Daher sind die langfristigen Vorteile einer verbesserten Blutzuckerkontrolle nicht belegt.

me-Studie

ADOPT („A Diabetes Outcome Progression Trial“) war eine multizentrische, doppel-blinde, kontrollierte Studie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (mittlere Behandlungsdauer 4 Jahre), in der bei 4.351 medikamentös nicht-vorbehandelten Patienten mit kürzlich (< 3 Jahre) diagnostiziertem Typ-2-Diabetes Rosiglitazon in einer Dosierung von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin (500 mg bis 2.000 mg/Tag) und Glibenclamid (2,5 bis 15 mg/Tag) verglichen wurde. Während des Studienverlaufes (bis zu einer Behandlungsdauer von 72 Monaten) reduzierte die Behandlung mit Rosiglitazon signifikant das Risiko des Versagens einer Monotherapie (Nüchternblutzucker > 10,0 mmol/l bzw. > 180 mg/dl) um 63% verglichen mit Glibenclamid (relatives Risiko 0,37; Konfidenzintervall 0,30 bis 0,45) und um 32% verglichen mit Metformin (relatives Risiko 0,68; Konfidenzintervall 0,55 bis 0,85). Dies entspricht einer kumulierten Häufigkeit eines Therapieversagens von 10,3% für Rosiglitazon, 14,8% für Metformin und 23,3% für mit Glibenclamid behandelte Patienten. Insgesamt schieden 43% der Patienten aus der Rosiglitazon-Gruppe, 47% aus der Glibenclamid-Gruppe und 42% aus der Metformin-Gruppe aus Gründen aus, die nicht mit einem Therapieversagen verbunden waren. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Progression der Erkrankung oder auf mikrovaskuläre oder makrovaskuläre Ereignisse wurden nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie waren die beobachteten Nebenwirkungen konsistent mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil für jede der Behandlungsmet­hoden, einschließlich einer anhaltenden Gewichtszunahme unter Rosiglitazon. Bei Frauen wurde während der Einnahme von Rosiglitazon zusätzlich eine erhöhte Anzahl von Knochenfrakturen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) war eine große (4.447 Patienten), offene, prospektive, kontrollierte Studie (mittlere Followup Dauer 5,5 Jahre), bei der Patienten mit Typ-II-Diabetes, der mit Metformin oder Sulfonylharnstoff nicht ausreichend behandelt war, für eine zusätzliche Gabe von Rosiglitazon oder Metformin oder Sulfonylharnstoff randomisiert wurden. Die mittlere Dauer des Diabetes bei diesen Patienten betrug ca. 7 Jahre. Der adjudizierte primäre Endpunkt war eine kardiovaskuläre Hospitalisation (einschließlich einer Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) oder kardiovaskulärer Tod. Die mittleren Dosen zum Ende der randomisierten Behandlung sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

* Ähnliche wirksame Dosen (d. h. ca. die Hälfte der maximalen Dosis) für andere Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid und Gliclazid).

t Patienten, die die gemäß Randomisierung vorgesehene Medikation in Kombination mit der richtigen Basistherapie eingenommen haben und bei denen auswertbare Daten vorlagen.

Für Rosiglitazon wurde kein Unterschied in der Anzahl der adjudizierten primären Endpunktereignisse (321/2.220) verglichen mit der aktiven Kontrolle (323/2.227) (HR 0,99, KI 0,85–1,16) beobachtet und damit das vorab definierte Nicht-Unterlegenheits-Kriterium von 1,20 (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit p = 0,02) erreicht. HR und KI für die sekundären Haupt-Endpunkte waren: Tod jeglicher Ursache (HR 0,86, KI 0,68–1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulärer Tod, akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall) (HR 0,93, KI 0,74–1,15), kardiovaskulärer Tod (HR 0,84, KI 0,591,18), akuter Myokardinfarkt (HR 1,14, KI 0,80–1,63) und Schlaganfall (HR 0,72, KI 0,49–1,06). In einer Substudie war nach 18 Monaten die duale Add-on-Therapie mit Rosiglitazon der Kombination von Sulfonylharnstoff plus Metformin hinsichtlich einer Senkung des HbA1c nicht unterlegen. In der Endauswertung nach 5 Jahren wurde während der Behandlung mit einer randomisierten DualKombinati­onstherapie bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 0,14% beobachtet; im Gegensatz dazu kam es bei Patienten, bei denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben worden war, zu einem Anstieg von 0,17% (p<0,0001 für einen Unterschied in der Behandlung). Bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff gegeben worden war, wurde eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c von 0,24% beobachtet, im Vergleich zu einer Senkung des HbA1c von 0,10% bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff erhalten hatten (p=0,0083 für einen Unterschied in der Behandlung). Es gab einen signifikanten Anstieg an Herzinsuffizienzen (tödlich und nicht-tödlich), (HR 2,10, KI 1,35–3,27) und an Knochenfrakturen (Risk Ratio 1,57, KI 1,26–1,97) bei den Rosiglitazon enthaltenden Therapie-Schemata im Vergleich mit der aktiven Kontrollbehandlung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Insgesamt schieden 564 Patienten aus dem kardiovaskulären Follow-up aus, was einem Anteil von 12,3% der Rosiglitazon-Patienten und von 13% der Patienten im Kontrollarm entspricht. Dies entspricht 7,2% verlorener Patientenjahre für den kardiovaskulären Follow-up und 2,0% verlorener Patientenjahre für den Follow-up für den Tod jeglicher Ursache.

Glimepirid

Glimepirid ist eine oral wirksame blutzuckersenkende Substanz, die zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es kann bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus angewendet werden. Glimepirid wirkt hauptsächlich aufgrund seiner Stimulation der Insulinfreisetzung aus den ß-Zellen des Pankreas. Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen basiert dieser Effekt auf einer Verbesserung der Empfindlichkeit der pankreatischen ß-Zellen auf den physiologischen Glucosestimulus. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extra-pankreatische Effekte zu haben, die ebenfalls für andere Sulfonylharnstoffe postuliert werden.

Sulfonylharnstoffe regulieren die Insulinsekretion durch die Schließung von ATP-abhängigen Kaliumkanälen in der Zellmembran der ß-Zellen. Die Schließung der Kaliumkanäle führt zu einer Depolarisation der ß-Zelle und resultiert in einer Öffnung der Calciumkanäle und vermehrtem Einstrom von Calcium in die Zelle. Dies führt zu einer Insulinfreisetzung durch Exozytose.

Glimepirid bindet mit einer hohen Austauschrate an ein Zellmembranprotein der ß-Zellen, das mit ATP-empfindlichen Kaliumkanälen assoziiert ist, sich aber von der üblichen Bindungsstelle der Sulfonylharnstoffe unterscheidet.

Extra-pankreatische Effekte schließen eine Erhöhung der Insulinempfin­dlichkeit von peripherem Gewebe und eine Reduktion der hepatischen Insulinaufnah­me ein.

Glimepirid erhöht sehr schnell die Anzahl der aktiven Glucose-Transportmoleküle in den Plasmamembranen der Muskulatur- und Fettzellen, was zu einer Stimulation der Glucoseaufnah­me führt.

gung, eine

Glimepirid steigert die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidyli­nositol-spezifischen Phopholipase C, die in isolierten Fett- und Muskelzellen mit Arzneimittel-induzierter Lipogenese und Glykogenese assoziiert sein kann.

Glimepirid inhibiert die Glucoseproduktion der Leber durch einen Anstieg der intrazellulären Fructose-2,6-bisphosphat-Konzentration, was wiederum zu einer Inhibition der Glykone

Die minimal oral wirksame Dosis liegt bei etwa 0,6 mg. Die Wirksamkeit von Glimepir dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Antwort auf akute physische An Reduzierung der Insulinsekretion, wird unter der Glimepiridbehan­dlung beibehalten. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung unabhängig davon, ob das Arz

imittel

30 Minuten vor oder unmittelbar vor einer Mahlzeit eingenommen wurde. Bei Diabetespatienten kann mit einer einzelnen täglichen Gabe eine gute Stoffwechselkon­trolle über 24 Stunden erreicht werden. Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid eine geringe aber signifikante Reduktion des Blutzuckerspiegels verursachte, wird dies nur als ein kleiner Anteil an der gesamten Arzneimittelwirkung angesehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

AVAGLIM

Bei 14 gesunden Freiwilligen hatte die Gabe von einzelnen oralen Dosen keine klinisch signifikante Wirkung auf den pharmakokinetischen Steady-State von Rosiglitazon. Nach wiederholter Einnahme von Rosiglitazon über 8 Tage von gesunden Freiwilligen konnte keine klinisch signifikante Reduktion der Glimepirid AUC und Cmax beobachtet werden.

In einer Bioäquivalenzstudie waren bei einer Nüchterngabe die AUC und Cmax von Rosiglitazon und die AUC von Glimepirid nach einer einzelnen Dosis einer 4 mg/4 mg Kombinationsta­blette bioäquivalent zu einer gleichzeitigen Anwendung der Einzelkomponenten Rosiglitazon 4 mg und Glimepirid 4 mg.

Bei vollem Magen waren die Aufnahmerate und das Ausmaß der Resorption der Rosiglitazon-Glimepirid 4 mg/4 mg Kombination äquivalent zu der Einzelgabe von 4 mg Rosiglitazon und 4 mg Glimepirid. Die Gabe der 4 mg/4 mg Kombination zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einem Anstieg der Glimepirid Exposition verglichen mit der, die bei Nüchterngabe beobachtet wurde. Durchschnittlich wurden AUC0-t, AUC0-inf und Cmax von Glimepirid um 30%, 19% bzw. 55% angehoben. Für Rosiglitazon wurden die Cmax-Werte um etwa 32% bei gleichzeitiger Gabe mit einer Mahlzeit gesenkt.

AUC und Cmax von Glimepirid stiegen dosisabhängig nach der Gabe von Rosiglitazon-Glimepirid g/1 mg, 4 mg/2 mg, und 4 mg/4 mg.

Die folgenden Angaben entsprechen den pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten in AVAGLIM.

Rosiglitazon

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon nach oraler Gabe sowohl einer 4 mg- als auch einer 8 mg-Dosis liegt bei ca. 99%. Die maximale Plasmakonzentration von Rosiglitazon tritt ungefähr 1 h nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentra­tionen sind im therapeutischen Dosisbereich ungefähr proportional zur Dosis.

Die Gabe von Rosiglitazon mit der Nahrung führt zu keiner Veränderung in der Gesamtaufnahme (AUC), obwohl im Vergleich zu einer Nüchterngabe ein geringer Abfall von Cmax (ungefähr

20 bis 28%) und eine Verzögerung von tmax (ungefähr 1,75 h) beobachtet wurden. Diese geringfügigen Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Es ist deshalb nicht notwendig, Rosiglitazon zu einer bestimmten Zeit in Beziehung zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Resorption von Rosiglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Verteilung

Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen von Rosiglitazon ungefähr 14 Liter. Di Plasmaprotein­bindung von Rosiglitazon ist hoch (ungefähr 99,8%) und wird weder durch die Konzentration noch durch das Alter beeinflusst. Die Plasmaprotein­bindung des Hauptmetabolite Para-Hydroxysulfat) ist sehr hoch (> 99,99%).

g des

Metabolismus

Rosiglitazon wird umfangreich metabolisiert und es wird keine unveränderte Mu ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die N-Demet Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat und Glukuronsäure. De

Hauptmetaboliten (ein Para-Hydroxysulfat) zur antidiabetischen Gesamtaktivität beim Menschen ist nicht vollständig aufgeklärt und eine Beteiligung des Hauptmetaboliten an der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden. Dies führt jedoch nicht zu Sicherheitsbedenken im Hinblick auf die Zielgruppe oder spezielle Populationen, da Leberfunktion­sstörungen eine Kontraindikation darstellen und in den klinischen Phase-III-Studien eine beträchtliche Aan älteren Patienten sowie Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Nieren eingeschlossen wa­ren.

CYP2C8 metabolisiert wird, mit geringer

In-vitro- Studien zeigen, dass Rosiglitazon vorw Beteiligung von CYP2C9.

Da es zu keiner signifikanten in-vitro -Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für signifikante metabolisierun­gsbedingte Wechselwirkungen mit Substanzen, die über diese P450 Enzyme metabolisiert werden. Rosiglitazon zeigte in-vitro eine mäßige Hemmung von CYP2C8 (IC50 18 ^M) und eine geringe Hemmung von CYP2C9 (IC50 5 0 ^M) (siehe Abschnitt 4.5). Eine in-vivo -Interaktionsstudie mit Warfarin zeigte, dass Rosiglitazon in-vivo nicht mit CYP2C9-Substraten interagiert.

Elimination

Die Gesamt-Plasmaclearance von Rosiglitazon liegt bei ungefähr 3 l/h, die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Rosiglitazon bei ungefähr 3 bis 4 h. Es gibt keine Anzeichen für eine unerwartete Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Harn. Ungefähr zwei Drittel der Dosis werden auf diesem Weg ausgeschieden, während die Ausscheidung über die Fäzes ungefähr 25% der Dosis ausmacht. Es wird kein unveränderter Wirkstoff in Harn oder Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit der radioaktiv markierten Substanz lag bei ungefähr 130 h, was zeigt, dass die Elimination der Metaboliten sehr langsam erfolgt. Bei wiederholter Gabe ist eine Akkumulation der Metaboliten im Plasma zu erwarten, speziell die des Hauptmetaboliten (ein Para-Hydroxysulfat), für den eine 8fache Akkumulation angenommen wird.

Glimepirid

Resorption

Nach oraler Gabe wird Glimepirid komplett (100%) vom Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Studien, in denen gesunde Freiwillige eine einzelne Dosis erhielten, und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mehrfache orale Dosen einnahmen, zeigten eine signifikante Resorption von Glimepirid innerhalb 1 h und Cmax nach ungefähr 2,5 h. Es gibt eine lineare Beziehung zwischen der Dosis und Cmax und AUC.

Verteilung

Bei gesunden Freiwilligen beträgt das Verteilungsvolumen nach intravenöser Injektion 8,8 l (113 ml/kg), und die Gesamt-Clearance betrug 47,8 ml/min. Die Proteinbindung war größer als 99,5%.

Metabolisierung

Glimepirid wird sowohl nach oraler wie auch intravenöser Gabe komplett durch oxidative

Biotransformation abgebaut. Die Hauptmetaboliten sind Cyclohexyl-hydroxyl-methyl-Derivate (M1) und Carboxyl-Derivate (M2). Es wurde gezeigt, dass CYP2C9 bei der Biotransformation von Glimepirid zu M1 beteiligt ist. M1 wird durch ein oder mehrere cytosolische Enzyme zu M2 weiter metabolisiert. M1, jedoch nicht M2, besitzt im Tiermodell etwa 1/3 der pharmakologischen Wirkun der Muttersubstanz. Die klinische Signifikanz der blutzuckersenkenden Wirkung von M1 ist unklar.

Elimination

Die Eliminations-Halbwertszeit von Glimepirid beträgt etwa 5 bis 8 h. Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Glimepirid wurden etwa 60% der gesamten Radioaktivität nach 7 Tagen im Urin nachgewiesen, wobei M1 (hauptsächlich) und M2 zu 80 bis 90% im Urin enthalten waren. Etwa 40% der gesamten Radioaktivität wurde in den Fäzes nachgewiesen, wobei M1 und M2 (hauptsächlich) zu etwa 70% in den Fäzes enthalten waren. Es wurde keine Muttersubstanz im Urin oder in den Fäzes nachgewiesen. Nach intravenöser Gabe konnte bei Patienten keine signifikante Exkretion von Glimepirid oder seinem Metaboliten M1 über die Leber beobachtet werden.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht: Die pharmakokinetische Analyse einer gepoolten Population zeigte keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon oder Glimepirid zwischen Männern und Frauen.

Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Analyse gep

opulationen hatte das Alter der

Patienten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon oder Glimepirid.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Nach Rosiglitazonbe­handlung von Patienten mit Zirrhose und mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) waren die Cmax- und AUC-Werte für nicht gebundenes Rosiglitazon 2– bzw. 3fach höher als bei gesunden Personen. Die interindividuelle Variabilität war hoch, mit einer bis zu 7fachen Differenz in den AUC-Werten des nicht gebundenen Anteils zwischen den einzelnen Patienten. Es wurden keine adäquaten pharmakokinetischen Studien mit Glimepirid an Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Daher sollte AVAGLIM nicht bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine chronische Hämodialyse benötigen. Es gibt keine Daten zur Anwendung von Glimepirid bei Dialyse-Patienten (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Glimepirid Studie mit multipler Dosistitration, die an 16 Typ-2-Diabetes mellitus Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen in einem Dosisbereich von 1 bis 8 mg täglich für 3 Monate durchgeführt

wurde, zeigte, dass alle Patienten mit einer Kreatinin-Clearance weniger als 22 ml/min eine ausreichende Kontrolle des Blutzuckerspiegels mit einer Dosis von nur 1 mg täglich erreichten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Mit der Kombination der in AVAGLIM enthaltenen Wirkstoffe wurden keine tierexperimentellen

Studien durchgeführt. Die folgenden Daten sind Ergebnisse von Studien, die mit Rosiglitazon bzw. Glimepirid jeweils einzeln durchgeführt wurden.

Rosiglitazon

Unerwünschte Effekte, die in tierexperimentellen Studien beobachtet wurden und eine mögliche Relevanz für die klinische Anwendung haben, sind folgende: Eine Erhöhung des Plasmavolumens, die mit einer Abnahme der Erythrozyten-Parameter und einer Zunahme des Herzgewichtes einherging. Zunahmen des Lebergewichtes, des ALT-Plasmaspiegels (nur beim Hund) und des Fettgewebes wurden ebenfalls beobachtet. Ähnliche Effekte wurden mit anderen Thiazolidindionen beobachtet.

In Reproduktionsto­xizitäts-Studien war die Gabe von Rosiglitazon bei Ratten in der mittleren bis späten Phase der Gestation mit fötalem Tod und einer Verzögerung der fötalen Entwicklung verbunden. Zusätzlich hemmte Rosiglitazon die ovarielle Östradiol- und Progesteronsynthese und erniedrigte die Plasmaspiegel dieser Hormone, mit Auswirkungen auf den Östrus/Menstru­ationszyklus und die Fertilität (siehe Abschnitt 4.4).

In einem Tiermodell für die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit Rosiglitazon in der 200fach pharmakologisch wirksamen Dosis die Tumorhäufigkeit im Dickdarm. Die Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt. In in-vitro -Untersuchungen an menschlichen Kolonkarzinomzellen förderte Rosiglitazon jedoch deren Differenzierung und die Umkehr mutationsbedingter Veränderungen. Ferner war Rosiglitazon in einer Reihe von in-vivo – und in-vitro -Genotoxizitätsstu­dien nicht genotoxisch und es gab keine Hinweise für das Auftreten von Kolontumoren in den Kanzerogenitätsstu­dien mit Rosiglitazon bei zwei Nagetierarten.

Glimepirid

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend weit über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen und daher nur geringe Relevanz für die klinische Verwendung haben oder die auf die pharmakodynamische Wirkung (Hypoglykämie) der Substanz zurückzuführen waren. Dies basiert auf konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionsto­xizität. Studien zur embryofötalen Entwicklung und prä- und postnatalen Entwicklung zeigten Missbildungen an den Augen, Missbildungen des Skeletts, Aborte und eine Häufung der fötalen Todesraten.

Die Befunde zur Reproduktionsto­xizität könnten im Zusammenhang mit der pharmakodynamischen Wirkung von Glimepirid stehen.

Glimepirid wird in die Milch von säugenden Ratten abgegeben. Hohe Dosen, die dem Muttertier gegeben werden, verursachen Hypoglykämie bei den gesäugten Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Carboxymethylstärke-Natrium Typ A

Hypromellose (E464)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat.

Filmüberzug:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisenoxid schwarz (E172)

Eisenoxid rot (E172).

6.2 inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

erungen

6.5 art und inhalt des behältnisses

Opake Blisterpackung (PVC/PVdC/Alu­minium). Packungen mit 14, 28, 56, 84 und 112 Tabletten.

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationale zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

SmithKline Beecham Ltd., 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes

Königreich.

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/06/349/001–004

EU/1/06/349/009

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung10. stand dation27. juni 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) verfügbar.