Avandamet - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 1 mg Rosiglitazon (als Rosiglitazonmaleat) und 500 mg Metforminhydrochlo­rid (entsprechend 390 mg Metformin).

Sonstige Bestandteile

Jede Tablette enthält Lactose (etwa 6 mg).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Gelbe Filmtabletten, auf der einen Seite mit „gsk“ und auf der anderen mit „1/500“ gekennzeichnet.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

AVANDAMET ist angezeigt zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus bei Patienten, insbesondere übergewichtigen Patienten:

– deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist.

– bei oraler Dreifach-Kombinationsthe­rapie mit Sulfonylharnstoff-Derivaten bei den Patienten, deren Blutzucker trotz oraler Zweifach-Kombinationsthe­rapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin und einem Sulfonylharnstoff-Derivat unzureichend eingestellt ist (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die AVANDAMET-Therapie wird üblicherweise in der Dosierung 4 mg/Tag Rosiglitazon plus 2000 mg/Tag Metforminhydrochlo­rid eingeleitet.

Die Rosiglitazon-Dosis kann nach acht Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckerein­stellung erforderlich ist. Die empfohlene maximale Tagesdosis von AVANDAMET beträgt 8 mg Rosiglitazon plus 2000 mg Metforminhydrochlo­rid.

Die Gesamttagesdosis von AVANDAMET sollte in zwei separaten Dosen verabreicht werden.

Vor einer Umstellung der Behandlung des Patienten auf AVANDAMET kann eine Adjustierung der Rosiglitazon-Dosis (zusätzlich zur optimalen Metformin-Dosis) erwogen werden.

Wenn es klinisch angezeigt ist, kann eine direkte Umstellung von der Metformin-Monotherapie auf AVANDAMET erwogen werden.

Die Einnahme von AVANDAMET mit oder unmittelbar nach der Mahlzeit kann die mit Metformin verbundenen gastrointestinalen Symptome reduzieren.

Orale Dreifach-Kombinationsthe­rapie (Rosiglitazon, Metformin und Sulfonylharnstoff-Derivat) (siehe Abschnitt 4.4)

– Patienten, die Metformin und ein Sulfonylharnstoff-Derivat erhalten: Wenn es angemessen ist, kann AVANDAMET mit einer Dosierung von 4 mg/Tag Rosiglitazon eingeleitet werden, wobei die Metformindosis die ersetzt, die bereits eingenommen wird. Eine Steigerung der Rosiglitazonkom­ponente auf 8 mg/Tag sollte vorsichtig erfolgen. Es sollte eine angemessene medizinische Untersuchung vorausgehen, um das Risiko für das Auftreten einer Flüssigkeitsre­tention einschätzen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

– Patienten, die eine orale Dreifach-Kombinationsthe­rapie erhalten: Wenn es angemessen ist, kann AVANDAMET die Rosiglitazon- und Metformindosis ersetzen, die bereits eingenommen wird.

Wenn es angemessen ist, kann AVANDAMET zur Vereinfachung der Behandlung eingesetzt werden, um bei einer bestehenden oralen Zweifach- oder Dreifachtherapie gleichzeitig Rosiglitazon und Metformin zu ersetzen.

Ältere Patienten

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verminderten Nierenfunktion neigen, sollte die Nierenfunktion bei älteren Patienten, die AVANDAMET einnehmen, regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

AVANDAMET darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz oder einer eingeschränkten Nierenfunktion, z. B. Serum-Kreatinin > 135 pm ol/l bei Männern und > 110 pmol/l bei Frauen und/oder Kreatinin-Clearance < 70 ml/min (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

AVANDAMET wird nicht zur Behandlung von Ki da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fü und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

ienten mit:

und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, Altersgruppe vorliegen (siehe Abschnitte 5.1

Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon, Metforminhydrochlo­rid oder einen der sonstigen Bestandteile

Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (New York Heart Association (NYHA) Klassen I bis IV)

akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt mit bzw. ohne ST-Strecken-Hebung) (siehe Abschnitt 4.4)

akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie

– Herz- oder respiratorische Insuffizienz

– kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt

– Schock

Leberfunktion­sstörungen

akuter Alkoholintoxi­kation, Alkoholismus (siehe Abschnitt 4.4) diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Präkoma

Niereninsuffizienz oder Nierenfunktion­sstörung, z. B. Serum-Kreatinin > 135 pmol/l bei Männern und > 110 pmol/l bei Frauen und/oder Kreatinin-Clearance < 70 ml/min (siehe Abschnitt 4.4)

akuten Zuständen mit dem Risiko einer Veränderung der Nierenfunktion wie:

– Dehydratation

– schwere Infektionen

– Schock

– intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt 4.4)

– Stillzeit.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Laktatazidose

Die Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber ernste metabolische Komplikation, die aufgrund einer Kumulation von Metformin auftreten kann. Fälle von Laktatazidose unter Metformin-Therapie wurden primär bei diabetischen Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz berichtet. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte reduziert werden, indem auch sonstige Risikofaktoren für ihr Auftreten wie schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Ketose, längeres Fasten, übermäßiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche mit Hypoxie einhergehende Zustände überprüft werden.

Diagnose:

Kennzeichnend für eine Laktatazidose sind azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie

mit nachfolgendem Koma. Diagnosesichernde Laborbefunde sind verringerter Blut-pH, PlasmalaktatKon­zentrationen über 5 mmol/l sowie eine Zunahme der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Bei Verdacht auf eine metabolische Azidose sollte die Therapie mit dem Arzneimittel abgesetzt und der Patient stationär behandelt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Nierenfunktion

eatininspiegel

Da die Ausscheidung von Metformin über die Nieren erfolgt, sollten die Se regelmäßig kontrolliert werden:

mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Serum-Kreatininspiegel an der Obergrenze des Normbereiches liegt, und bei älteren Patienten.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Patient

g und asymptomatisch. Besondere

Vorsicht ist daher in Situationen geboten, die eine Störung der Nierenfunktion bewirken können, z. B. bei Beginn einer blutdrucksenkenden oder diuretischen Therapie oder wenn eine Behandlung mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (NSAR) eingeleitet wird.

Flüssigkeitsre­tention und Herzinsuffizienz

Thiazolidindione können eine Flüssigkeitsre­tention verursachen, durch die Anzeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz verschlimmert oder ausgelöst werden können. Rosiglitazon kann zu einer dosisabhängigen Flüssigkeitsre­tention führen. Der mögliche Beitrag der Flüssigkeitsre­tention zur Gewichtszunahme sollte im Einzelfall bewertet werden, da eine schnelle und übermäßige Gewichtszunahme sehr selten als Zeichen einer Flüssigkeitsre­tention berichtet wurde. Alle Patienten, besonders diejenigen, die gleichzeitig mit Insulin oder auch mit Sulfonylharnstoffen therapiert werden, die ein Risiko für Herzinsuffizienz oder eine verminderte kardiale Leistungsreserve haben, sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsre­tention, einschließlich einer Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz beobachtet werden. AVANDAMET muss abgesetzt werden, wenn eine Verschlechterung der kardialen Funktion auftritt.

Die Anwendung von AVANDAMET in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin kann mit einem erhöhten Risiko einer Flüssigkeitsre­tention und Herzinsuffizienz verbunden sein (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Entscheidung, AVANDAMET in einer Kombinationsthe­rapie mit einem Sulfonylharnstoff zu verabreichen, sollten auch alternative Therapien erwogen werden. Es wird eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, wenn AVANDAMET in Kombination mit Insulin oder auch mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wird.

Häufiger berichtet wurde das Auftreten einer Herzinsuffizienz auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Krankheitsges­chichte; Ödeme und Herzinsuffizienz traten auch häufiger auf bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten aufgrund von begrenzten Erfahrungen in dieser Altersgruppe. Da NSAR, Insulin und Rosiglitazon alle zu einer Flüssigkeitsre­tention führen können, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko einer Ödembildung erhöhen.

Kombination mit Insulin

In klinischen Prüfungen ist eine erhöhte Inzidenz an Herzinsuffizienz beobachtet worden, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde. Insulin und Rosiglitazon stehen beide mit Flüssigkeitsre­tention in Zusammenhang, eine gleichzeitige Anwendung könnte das Risiko von Ödemen und einer ischämischen Herzerkrankung erhöhen. Insulin sollte nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung zusätzlich zu einer bestehenden Rosiglitazonthe­rapie angewendet werden.

Myokardiale Ischämie

Eine retrospektive Analyse von Daten aus 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien zeigte, dass die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko von myokardialen ischämischen Ereignissen verbunden sein könnte. Allerdings sind die verfügbaren Daten in Bezug auf das Risiko kardialer Ischämien in ihrer Gesamtheit nicht eindeutig (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung und/oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vor. Deshalb wird, als Vorsichtsmaßnahme, die Anwendung von Rosiglitazon bei diesen Patienten nicht empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Symptomen einer myokardialen Ischämie.

X0?

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom wurde nicht im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien untersucht. In Anbetracht des Risikos, dass diese Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln, sollte eine Therapie nicht bei Patienten begonnen werden, die ein akutes koronares Ereignis haben und während einer akuten Phase sollte Rosiglitazon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überwachung der Leberfunktion

Nach der Markteinführung von Rosiglitazon wurde in Anwendungsbeo­bachtungen über seltene Fälle von hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normbereiches) liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Rosiglitazon vor. Daher sollten die Leberenzyme bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit AVANDAMET und anschließend in nach klinischer Einschätzung bestimmten Zeiträumen geprüft werden. Die AVANDAMET-Therapie darf bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normbereiches) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Lebererkrankung nicht eingeleitet werden. Wenn die ALTSpiegel während der AVANDAMET-Therapie auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normbereiches ansteigen, sollen die Leberenzymspiegel so bald wie möglich erneut bestimmt werden. Wenn die ALT-Spiegel auf mehr als dem Dreifachen der oberen Normgrenze verbleiben, ist die Behandlung zu beenden. Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die eine Funktionsstörung der Leber vermuten lassen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin, müssen die Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung darüber, ob die Behandlung des Patienten mit AVANDAMET fortgesetzt werden sollte, ist nach klinischem Ermessen abhängig von Laboruntersuchungen zu treffen. Wenn ein Ikterus beobachtet wird, ist die Therapie zu beenden.

Augeierkrankungen

Nach Markteinführung wurde über erstmaliges Auftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetesbedingten Makulaödems mit verminderter Sehschärfe in Zusammenhang mit Thiazolidindi­onDerivaten, einschließlich Rosiglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über gleichzeitig auftretende periphere Ödeme. Es ist unklar, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen Rosiglitazon und dem Makulaödem gibt. Die behandelnden Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit eines Makulaödems in Betracht ziehen, wenn Patienten über Beeinträchtigungen in der Sehschärfe berichten. Eine Überweisung an einen Augenarzt sollte in diesem Fall erwogen werden.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Rosiglitazon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Körpergewichtes nachgewiesen, die in Kombination mit Insulin noch verstärkt wurde. Das Körpergewicht sollte deshalb engmaschig beobachtet werden, da eine Zunahme auf Flüssigkeitsre­tention zurückführbar sein kann, die mit Herzversagen einhergehen könnte.

Anämie

Die Behandlung mit Rosiglitazon ist mit einer dosisabhängigen Abnahme der Hämoglobinwerte verbunden. Bei Patienten mit niedrigen Hämoglobinwerten vor Behandlungsbeginn besteht während der Behandlung mit AVANDAMET ein erhöhtes Risiko einer Anämie.

Hypoglykämie

Bei Patienten, die AVANDAMET in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, besteht das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten und eine Dosisreduktion der gleichzeitig verabreichten Medikation kann daher erforderlich sein.

Operationen

Da AVANDAMET Metforminhydrochlo­rid enthält, sollte die Therapie 48 Stunden vor einem elektiven Eingriff unter Vollnarkose abgesetzt und in der Regel frühestens 48 Stunden postoperativ wieder fortgesetzt werden.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel für radiologische Untersuchungen kann zu einer Niereninsuffizienz führen. Da AVANDAMET den Wirkstoff Metformin enthält, sollte es vor oder zum Zeitpunkt einer solchen Untersuchung abgesetzt und erst 48 Stunden danach wieder fortgesetzt werden, allerdings nur, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Knochenerkran­kungen

Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Frakturen trat in den oberen und distalen unteren Extremitäten auf. Bei Frauen wurde diese erhöhte Häufigkeit nach einem Jahr der Behandlung festgestellt und blieb während der Langzeitbehandlung bestehen. Das Frakturrisiko sollte bei Patienten, besonders bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt werden, berücksichtigt werden.

Sonstige Vorsichtsmaßnahmen

In klinischen Studien wurden präm enopausale Frauen mit Rosiglitazon behandelt. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungen, die mit Menstruationsstörun­gen einhergingen, beobachtet. Als eine Folge der verbesserten Insulin-Empfindlichkeit kann bei durch Insulin-Resistenz anovulatorischen Patientinnen wieder eine Ovulation ausgelöst werden. Patientinnen sollten sich des Risikos einer Schwangerschaft bewusst sein (siehe Abschnitt 4.6).

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte AVANDAMET mit Vorsicht angewendet werden aufgrund der Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus sollte AVANDAMET bei gleichzeitiger Gabe von kationischen Arzneimitteln, die über die Niere ausgeschieden werden (z. B. Cimetidin), mit Vorsicht angewendet werden aufgrund der Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin (siehe Abschnitt 4.5). Die Blutzuckerkontrolle sollte engmaschig durchgeführt werden. Eine Anpassung der AVANDAMET-Dosierung innerhalb der Dosierungsempfeh­lung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden.

Alle Patienten sollten ihre Diät mit einer regelmäßig über den Tag verteilten Kohlenhydratzufuhr einhalten. Übergewichtige Patienten sollten ihre Reduktionsdiät fortsetzen.

Die üblichen Labortests zur Überwachung des Diabetes mellitus sollten regelmäßig durchgeführt werden.

AVANDAMET Tabletten enthalten Lactose und dürfen daher bei Patienten mit seltener hereditärer Galactoseinto­leranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine eigenen Interaktionsstudien mit AVANDAMET durchgeführt, jedoch hat die gleichzeitige Anwendung beider Wirkstoffe im Rahmen klinischer Studien und auf breiter Basis in der klinischen Praxis zu keinen unerwarteten Wechselwirkungen geführt. Die folgenden Angaben entsprechen dem Stand der Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen (Rosiglitazon und Metformin).

Bei akuter Alkoholintoxikation (besonders nach Fasten, bei Mangelernährung oder Leberinsuffizienz) besteht aufgrund des in AVANDAMET enthaltenen Wirkstoffs Metformin ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4). Daher sollten Alkohol und alkoholhaltige Arzneimittel gemieden werden.

Kationische Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden werden (z. B. Cimetidin), können mit Metformin aufgrund ihrer Konkurrenz um die allgemeinen renalen tubulären Transportsysteme interagieren. Eine Studie mit sieben gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Gabe von 400 mg Cimetidin 2-mal täglich die systemische Exposition (AUC) von Metformin um 50% und Cmax um 81% steigert. Daher sollte eine enge Überwachung des Blutzuckerspiegels und eine Dosisanpassung innerhalb der empfohlenen Dosierung erfolgen sowie auch eine Änderung der Diabetesbehandlung in Betracht gezogen werden, wenn kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, gleichzeitig verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro- Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringen Ausmaß durch CYP2C9 metabolisiert wird.

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um das Zweifache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Rosiglitazondo­sierung erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) resultierte in der Senkung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um 66%. Es ist nicht auszuschließen, dass auch andere Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ebenfalls die Verfügbarkeit von Rosiglitazon beeinflussen. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren sind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit den oralen Antidiabetika Glibenclamid und Acarbose führte zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet nach der gleichzeitigen Gabe von Rosiglitazon und Digoxin, dem CYP2C9-Substrat Warfarin oder den CYP3A4-Substraten Nifedipin, Ethinylestradiol oder Norethisteron.

Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln kann zu Niereninsuffizienz führen, wodurch es zur Kumulation von Metformin und dem Risiko einer Laktatazidose kommen kann. Daher sollte Metformin vor oder zum Zeitpunkt einer Kontrastunter­suchung abgesetzt und erst 48 Stunden danach wieder fortgesetzt werden, allerdings nur dann, wenn die Nierenfunktion erneut untersucht und für normal befunden wurde.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern

Glucocorticoide (systemisch und lokal gegeben), Beta-2-Sympathomimetika und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient sollte informiert werden und, insbesondere zu Beginn einer solchen Behandlung, sollte der Blutzucker häufiger kontrolliert werden. Falls erforderlich, ist die Dosis des antidiabetischen Arzneimittels während und nach Beendigung der Therapie mit dem anderen Arzneimittel anzupassen.

ACE-Hemmer können den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, ist die Dosis des antidiabetischen Arzneimittels während und nach Beendigung der Therapie mit einem solchen Arzneimittel anzupassen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Für AVANDAMET liegen keine präklinischen oder klinischen Daten zur Exposition in der Schwangerschaft oder Stillzeit vor.

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die Plazenta passiert und im Gewebe des Fötus nachweisbar ist.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Rosiglitazon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daher sollte AVANDAMET während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Schwangerschaf­tswunsch einer Patientin oder eingetretener Schwangerschaft sollte die Behandlung mit AVANDAMET beendet werden, es sei denn, dass der erwartete Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Sowohl Rosiglitazon als auch Metformin wurden in der Milch von Versuchstieren gefunden. Es ist nicht bekannt, ob es beim Stillen zu einer Arzneimittelex­position des Säuglings kommt.

Daher darf AVANDAMET bei Frauen in der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

AVANDAMET hat keinen oder einen lediglich vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungennachfolgend sind diaufgeführt. eine einem der beide aufgetreten ist al

enwirkungen für die beiden Einzelkomponenten von AVANDAMET irkung der Fixkombination wird nur dann aufgeführt, wenn sie nicht bei

nzelnen Wirkstoffe von AVANDAMET beobachtet wurde oder wenn sie häufiger ei einem der beiden einzelnen Wirkstoffe.

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, den vorbestehenden Gesundheitszustand und die Ausgangsdaten der Patienten. Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und spiegeln möglicherweise nicht die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wider, die in der normalen klinischen Praxis auftreten. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

AVANDAMET

Daten aus Doppelblindstudien bestätigen, dass das Sicherheitsprofil der gleichzeitigen Anwendung von Rosiglitazon und Metformin dem kombinierten Nebenwirkungsprofil der beiden Medikamente ähnlich ist. Die begrenzten Daten zu AVANDAMET entsprechen ebenfalls diesem kombinierten Nebenwirkungspro­fil.

Daten aus klinischen Studien (Hinzufügen von Insulin zu einer bestehenden AVANDAMET-Therapie)

In einer einzigen Studie (n=322), in der Patienten mit einer bestehenden AVANDAMET-Therapie zusätzlich Insulin erhielten, wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet, außer jenen, die entweder bereits für AVANDAMET oder Kombinationsthe­rapien mit Rosiglitazon bekannt sind. Das Risiko von Nebenwirkungen, die mit einer Flüssigkeitsre­tention in Zusammenhang stehen, und einer Hypoglykämie ist jedoch erhöht, wenn AVANDAMET in Kombination mit Insulin angewendet wird.

Rosiglitazon

Daten aus klinischen Studien

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganz’assen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, den vorbestehenden Gesundheitszustand und die Ausgangsdaten der Patienten.

Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die von mehr als 5.000 mit Rosiglitazon behandelten Patienten aus klinischen Studien ermittelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen in der Tabelle in absteigender Häufigkeit für die Rosiglitazon-Monotherapie dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmender Bedeutung angegeben.

Rosiglitazon-Monotherapie

Rosiglitazon mit Metformin

Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoff

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Häufig

Häufig

Häufig

Granulozytopenie

Häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Hypercholeste­rinämie1

Häufig

Häufig

Häufig

Hypertriglyze­ridämie

Häufig

Hyperlipidämie

Häufig

Häufig

Häufig

Gewichtszunahme

Häufig

Häufig

Häufig

Appetitzunahme

Häufig

K »Z>

Hypoglykämie

Häufig

Sehr häufig

vOs

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel*

Häufig

Kopfschmerzen*

Häufig

Herzerkrankungen

Herzinsuffizienz

Häufig

Häufig

Kardiale Ischämie*

Häufig

Häufig

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Verstopfung

Häufig

Häufig

Häufig

* c?

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Knochenfrakturen

Häufig

Häufig

Myalgie*

Häufig

Allgemeine Erkrankun

gen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödeme

Häufig

Häufig

Sehr häufig

* Die Häufigkeit für das Auftreten dieser Ereignisse wurde in den Placebogruppen der klinischen Studien als „häufig“ klassifiziert.

1Hypercholeste­rinämie wurde bei bis zu 5,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten berichtet (orale Monotherapie, Zweifach- oder Dreifach-Kombinationsthe­rapie). Die Erhöhung des Gesamtcholeste­rinspiegels war mit einer Erhöhung sowohl des LDL-Cholesterins als auch des HDL-Cholesterins verbunden, wobei das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin aber unverändert blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Therapieabbruch.

Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA Klassen I bis II eine placebokontro­llierte EinJahresstudie eine Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gezeigt. In der Placebo-Gruppe lag der Anteil bei 3,5%.

3 In einer retrospektiven Datenanalyse von 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise in Verbindung mit kardialer Ischämie auftreten, höher bei Behandlungsschemata mit Rosiglitazon (2,00%) gegenüber einer Kombination von aktiven Kontrollen und Placebo (1,53%) (relatives Risiko [HR] 1,30 [95% Konfidenzintervall (KI) 1,004 –1,69]). Dieses Risiko war höher, wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde oder wenn die Patienten wegen einer bekannten ischämischen Herzerkrankung Nitrate einnahmen. Bei einer Aktualisierung zu dieser retrospektiven Analyse, bei der 10 weitere Studien eingeschlossen wurden, die die Einschlusskriterien erfüllten, aber zur Zeit der ursprünglichen Auswertung noch nicht verfügbar waren, unterschied sich die Gesamtrate an Ereignissen, die typischerweise mit kardialer Ischämie verbunden sind, nicht statistisch signifikant zwischen den Rosiglitazon-Regimen (2,21 %) und den kombinierten aktiven und Placebo-Vergleichsregimen (2,08 %) [HR 1,098 (95 % KI 0,809 – 1,354)]. In einer prospektiven kardiovaskulären Outcome-Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre) waren die primären Endpunktereignisse von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisation zwischen Rosiglitazon und den aktiven Vergleichssub­stanzen ähnlich [HR 0,99 (95 % KI 0,85 – 1,16)]. In zwei weiteren, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, klinischen Langzeitstudien (9.620 Patienten, Studiendauer bei jeder Studie > 3 Jahre), in denen Rosiglitazon mit anderen zugelassenen oralen Antidiabetika oder Placebo verglichen wurde, konnte das potenzielle Risiko einer kardialen Ischämie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. In ihrer Gesamtheit lassen die verfügbaren Daten keinen eindeutigen Schluss hinsichtlich des Risikos für eine kardiale Ischämie zu.

4 Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere bei den weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten. In einer Monotherapiestudie war die Inzidenz bei den Frauen unter Rosiglitazon 9,3% (2,7 Patienten pro 100 Patientenjahre) verglichen mit 5,1% (1,5 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Metformin oder 3,5% (1,3 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Glibenclamid. In einer weiteren Langzeitstudie fand sich eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen für Patienten in der kombinierten Rosiglitazon-Gruppe verglichen zur aktiven Kontrolle [8,3% vs 5,3%, Risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 – 1,97)]. Das Risiko einer Fraktur scheint bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle [11,5% vs 6,3%, Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 – 2,41)] höher zu sein als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle [5,3% vs 4,3%, Risk ratio 1,23 (95% KI 0,85 – 1,77)]. Zusätzliche Daten sind nötig, um feststellen zu können, ob ein erhöhtes Risiko für Frakturen bei Männern nach einem längeren Follow-up vorliegt. Die Mehrzahl der Frakturen wurde für die oberen Extremitäten und für die distalen unteren Extremitäten berichtet (Siehe Abschnitt 4.4).

In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine Erhöhung der ALT auf über den dreifachen Wert der Obergrenze des Normbereiches gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%) und seltener als bei den wirksamen Vergleichssub­stanzen (0,5% Metformin/Sul­fonylharnstof­fe).

Die Häufigkeit aller unerwünschten Wirkungen in Bezug auf das hepatobiliäre System war bei allen Behandlungsgruppen < 1,5% und ähnlich wie der bei Placebo.

Daten nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, werden in Tabelle 2 Nebenwirkungen angegeben, die nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt wurden.

5 Es wurde über seltene Fälle von erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde über einen tödlichen Verlauf berichtet.

Metformin

Daten aus klinischen Prüfungen und nach Markteinführung

Tabelle 3 gibt die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit an. Die Häufigkeiten basieren auf den Informationen, die aus der Fachinformation für Metformin in der EU erhältlich sind.

6 Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen und Appetitverlust treten am häufigsten zu Therapiebeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan wieder ab.

7 Eine Langzeittherapie mit Metformin wurde in Zusammenhang mit einer Verringerung der Resorption von Vitamin-B12 gebracht, die sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel führen kann (z. B. megaloblastäre Anämie).

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung von AVANDAMET liegen keine Daten vor.

Begrenzte Daten liegen zur Überdosierung von Rosiglitazon beim Menschen vor. In klinischen

Studien an Freiwilligen wurde Rosiglitazon in oralen Einzeldosen von bis zu 20 mg gegeben und wurde gut vertragen.

Durch eine hohe Überdosis von Metformin (bzw. bei gegebenem Laktatazidose­risiko) kann es zu einer Laktatazidose kommen, die ein medizinischer Notfall ist und eine Behandlung in einem Krankenhaus erfordert.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, die je nach klinischem Zustand des Patienten geeigneten unterstützenden Maßnahmen einzuleiten. Die effektivste Maßnahme zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse, allerdings kann Rosiglitazon aufgrund seiner hohen Eiweißbindung nicht durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden.

In AVANDAMET sind zwei Antidiabetika mit einander ergänzenden Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus miteinander kombiniert: das zur Klasse der Thiazolidindione gehörende Rosiglitazonmaleat und das zur Klasse der Biguanide gehörende Metforminhydrochlo­rid.

Thiazolidindione wirken primär über die Verringerung der Insulin-Resistenz, Biguanide über die Senkung der endogenen hepatischen Glucosebildung.

Rosiglitazon

Rosiglitazon ist ein selektiver Agonist am nukleären PPARY-Rezeptor (peroxisome proliferator activated receptor gamma) und gehört zur Klasse der Thiazolidindione der antidiabetisch wirkenden Arzneimittel. Es senkt den Blutzucker durch Verringerung der Insulin-Resistenz am Fettgewebe, an der Skelettmuskulatur und an der Leber.

Die antihyperglykämis­che Wirkung von Rosiglitazon wurde in einigen Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes mellitus gezeigt. In Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes mellitus bewahrte Rosiglitazon außerdem die Funktion der ß-Zellen, was sich an der erhöhten Masse und dem Insulin-Gehalt der Pankreasinselzellen zeigte, und verhinderte die Entwicklung einer manifesten Hyperglykämie. Rosiglitazon stimulierte nicht die pankreatische Insulin-Sekretion und induzierte keine Hypoglykämie bei Ratten und Mäusen. Der Hauptmetabolit (ein Para-Hydroxysulfat) mit hoher Affinität für das lösliche humane PPARy zeigte im Glucosetoleranz-Test an adipösen Mäusen eine relativ hohe Wirksamkeit. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist noch nicht völlig geklärt.

In klinischen Studien setzte die Blutzucker-senkende Wirkung von Rosiglitazon allmählich ein, mit einer nahezu maximalen Reduktion des Nüchtern-Blutzuckers (FPG) nach ungefähr 8 Wochen der Therapie. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle ist verknüpft mit einer Reduktion sowohl des NüchternBlutzuckers als auch des postprandialen Blutzuckers.

Rosiglitazon war mit Gewichtszunahmen verbunden. In Studien zum Pathomechanismus wurde gezeigt, dass die Gewichtszunahme vorwiegend durch vermehrtes subkutanes Fett bedingt ist, wobei viszerales und intrahepatisches Fett vermindert wird.

In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus verringerte Rosiglitazon in Kombination mit Metformin die Insulin-Resistenz und verbesserte die pankreatische ß-Zellfunktion. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle war ebenfalls mit einer signifikanten Senkung der freien Fettsäuren verbunden. Als eine Konsequenz der unterschiedlichen, aber komplementären Wirkmechanismen hatte die Kombinationsthe­rapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff-Derivat oder mit Metformin synergistische Effekte auf die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus.

In Studien mit einer maximalen Dauer von drei Jahren zeigte Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe bei der Zweifach-Kombinationsthe­rapie mit Metformin eine anhaltende Verbesserung der Blutzuckerkontrolle (FPG und HbA1c). Ein stärkerer Blutzucker-senkender Effekt wurde bei übergewichtigen Patienten beobachtet. Eine Outcome-Studie mit Rosiglitazon ist nicht abgeschlossen, daher sind die langfristigen Vorteile einer verbesserten Blutzuckerkontrolle durch Rosiglitazon nicht belegt.

Es wurde eine 24-wöchige, aktiv-kontrollierte klinische Studie mit 197 Kindern (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt (Rosiglitazon bis zu 8 mg täglich oder Metformin bis zu 2000 mg täglich). Eine statistisch signifikante Verbesserung des HbA1c Wertes verglichen mit dem Ausgangswert wurde nur in der Metformingruppe erreicht. Rosiglitazon verfehlte den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit gegen Metformin. Nach Behandlung mit Rosiglitazon wurden keine neuen Sicherheitsrisiken bei Kindern im Vergleich zu erwachsenen Typ-2-Diabetes mellitus-Patienten gefunden. Es liegen keine Langzeit-Wirksamkeitsdaten oder -Sicherheitsdaten für Kinder vor.

ADOPT („A Diabetes Outcome Progression Trial“) war eine multizentrische, doppel-blinde, kontrollierte Studie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (mittlere Behandlungsdauer 4 Jahre), in der bei 4.351 medikamentös nicht-vorbehandelten Patienten mit kürzlich (< 3 Jahre) diagnostiziertem Typ-2-Diabetes Rosiglitazon in einer Dosierung von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin (500 mg bis 2.000 mg/Tag) und Glibenclamid (2,5 bis 15 mg/Tag) verglichen wurde. Während des Studienverlaufes (bis zu einer Behandlungsdauer von 72 Monaten) reduzierte die Behandlung mit Rosiglitazon signifikant das Risiko des Versagens einer Monotherapie (Nüchternblutzucker > 10,0 mmol/l bzw. > 180 mg/dl) um 63% verglichen mit Glibenclamid (relatives Risiko 0,37; Konfidenzintervall 0,30 bis 0,45) und um 32% verglichen mit Metformin (relatives Risiko 0,68; Konfidenzintervall 0,55 bis 0,85). Dies entspricht einer kumulierten Häufigkeit eines Therapieversagens von 10,3% für Rosiglitazon, 14,8% für Metformin und 23,3% für mit Glibenclamid behandelte Patienten. Insgesamt schieden 43% der Patienten aus der Rosiglitazon-Gruppe, 47% aus der Glibenclamid-Gruppe und 42% aus der Metformin-Gruppe aus Gründen aus, die nicht mit einem Therapieversagen verbunden waren. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Progression der Erkrankung oder auf mikrovaskuläre oder makrovaskuläre Ereignisse wurden nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie waren die beobachteten Nebenwirkungen konsistent mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil für jede der Behandlungsmet­hoden, einschließlich einer anhaltenden Gewichtszunahme unter Rosiglitazon. Bei Frauen wurde während der Einnahme von Rosiglitazon zusätzlich eine erhöhte Anzahl von Knochenfrakturen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) war eine große (4.447 Patienten), offene, prospektive, kontrollierte Studie (mittlere Followup Dauer 5,5 Jahre), bei der Patienten mit Typ-II-Diabetes, der mit Metformin oder Sulfonylharnstoff nicht ausreichend behandelt war, für eine zusätzliche Gabe von Rosiglitazon oder Metformin oder Sulfonylharnstoff randomisiert wurden. Die mittlere Dauer des Diabetes bei diesen Patienten betrug ca. 7 Jahre. Der adjudizierte primäre Endpunkt war eine kardiovaskuläre Hospitalisation (einschließlich einer Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) oder kardiovaskulärer Tod. Die mittleren Dosen zum Ende der randomisierten Behandlung sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

* Ähnliche wirksame Dosen (d. h. ca. die Hälfte der maximalen Dosis) für andere Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid und Gliclazid).

t Patienten, die die gemäß Randomisierung vorgesehene Medikation in Kombination mit der richtigen Basistherapie eingenommen haben und bei denen auswertbare Daten vorlagen.

Für Rosiglitazon wurde kein Unterschied in der Anzahl der adjudizierten primären Endpunktereignisse (321/2.220) verglichen mit der aktiven Kontrolle (323/2.227) (HR 0,99, KI 0,85–1,16) beobachtet und damit das vorab definierte Nicht-Unterlegenheits-Kriterium von 1,20 (p-Wert für NichtUnterlegenheit p = 0,02) erreicht. HR und KI für die sekundären Haupt-Endpunkte waren: Tod jeglicher Ursache (HR 0,86, KI 0,68–1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulärer Tod, akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall) (HR 0,93, KI 0,74–1,15), kardiovaskulärer Tod (HR 0,84, KI 0,59–1,18), akuter Myokardinfarkt (HR 1,14, KI 0,80–1,63) und Schlaganfall (HR 0,72, KI 0,491,06). In einer Substudie war nach 18 Monaten die duale Add-on-Therapie mit Rosiglitazon der Kombination von Sulfonylharnstoff plus Metformin hinsichtlich einer Senkung des HbA1c nicht unterlegen. In der Endauswertung nach 5 Jahren wurde während der Behandlung mit einer randomisierten Dual-Kombinationsthe­rapie bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 0,14% beobachtet; im Gegensatz dazu kam es bei Patienten, bei denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben worden war, zu einem Anstieg von 0,17% (p<0,0001 für einen Unterschied in der Behandlung). Bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff gegeben worden war, wurde eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c von 0,24% beobachtet, im Vergleich zu einer Senkung des HbA1c von 0,10% bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff erhalten hatten (p=0,0083 für einen Unterschied in der Behandlung). Es gab einen signifikanten Anstieg an Herzinsuffizienzen (tödlich und nicht-tödlich), (HR 2,10, KI 1,35–3,27) und an Knochenfrakturen (Risk Ratio 1,57, KI 1,26–1,97) bei den Rosiglitazon enthaltenden Therapie-Schemata im Vergleich mit der aktiven Kontrollbehandlung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Insgesamt schieden 564 Patienten aus dem kardiovaskulären Follow-up aus, was einem Anteil von 12,3% der Rosiglitazon-Patienten und von 13% der Patienten im Kontrollarm entspricht. Dies entspricht 7,2% verlorener Patientenjahre für den kardiovaskulären Follow-up und 2,0% verlorener Patientenjahre für den Follow-up für den Tod jeglicher Ursache.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämis­cher Wirkung und senkt sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglucose. Es stimuliert die Insulin-Sekretion nicht und induziert daher keine Hypoglykämie.

Metformin kann über drei Mechanismen wirken:

– Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion durch Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse,

sserung der

moderate Steigerung der Insulin-Sensitivität im Muskelgewebe, dadurc peripheren Glucoseaufnahme und -utilisation, Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Beeinflussung der Glykogensynthetase. Metformin erhöht die Transportkapazität spezifischer MembranGlucose­transporter (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seinerung auf die Glykämie eine günstige Wirkung auf den Lipidstoffwechsel. Dies wurde in kontrollierten mittel- bis langfristigen klinischen Studien mit therapeutischen Dosen nachgewiesen: Metformin senkt den Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel sowie den Triglyzeridspiegel.

Die prospektive randomisierte Studie (UKPDS) lieferte den Langzeitbeleg für die intensive Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes mellitus. Die Analyse der Ergebnisse bei übergewichtigen Patienten, die nach Versagen rein diätetischer Maßnahmen mit Metformin behandelt wurden, zeigte: – eine signifikante Senkung des absoluten Risikos jeglicher diabetesbezogenen Komplikation in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre) im Vergleich zu Diät alleine (43,3 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre), p=0,0023, sowie im Vergleich zu den Gruppen mit kombinierter Monotherapie mit Sulfonylharnstoff-Derivat und Insulin (40,1 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre), p=0,0034

– eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der diabetesbezogenen Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre, Diät alleine 12,7 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre p=0,017

– eine signifikante Senkung des absoluten Gesamtmortalitätsri­sikos: Metformin

13,5 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre gegenüber Diät alleine

20,6 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre (p=0,011) und gegenüber den kombinierten Sulfonylharnstoff-Derivat/Insulin-Monotherapiegruppen 18,9 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre (p=0,021)

– eine signifikante Senkung des absoluten Myokardinfarktri­sikos: Metformin

11 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre, Diät alleine 18 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre (p=0,01).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

AVANDAMET

Resorption

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den jeweiligen

Resorptionscha­rakteristika von Rosiglitazon und Metformin in der AVANDAMET-Tablette und denjenigen von Rosiglitazonmaleat- und Metforminhydrochlo­rid-Tabletten beobachtet.

Bei der Gabe von AVANDAMET an gesunde Freiwillige hatte die Einnahme einer Mahlzeit keinen Einfluss auf die AUC von Rosiglitazon oder Metformin. Postprandial waren Cmax niedriger (22% Rosiglitazon und 15% Metformin) und tmax verzögert (um ca. 1,5 h bei Rosiglitazon und 0,5 h bei Metformin). Dieser Effekt der Mahlzeit wird nicht als klinisch signifikant betrachtet.

Die folgenden Angaben entsprechen den pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen in AVANDAMET enthaltenen Wirkstoffe:

Rosiglitazon

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon nach oraler Gabe sowohl einer 4 mg- als auch einer 8 mg-Dosis liegt bei ca. 99%. Die maximale Plasmakonzentration von Rosiglitazon tritt ungefähr 1 h nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentra­tionen sind im therapeutischen Dosisbereich ungefähr proportional zur Dosis.

Die Gabe von Rosiglitazon mit der Nahrung führt zu keiner Veränderung in der Gesamtaufnahme (AUC), obwohl im Vergleich zu einer Nüchterngabe ein geringer Abfall von Cmax (ca. 20 bis 28%) und eine Verzögerung von tmax (ca. 1,75 h) beobachtet wurden. Diese geringfügigen Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Es ist deshalb nicht notwendig, Rosiglitazon zu einer bestimmten Zeit in Beziehung zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Resorption von Rosiglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Verteilung

Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen von Rosiglitazon ungefähr 14 l. Die Plasmaprotein­bindung von Rosiglitazon ist hoch (ungefähr 99,8%) und wird weder durch die Konzentration noch durch das Alter beeinflusst. Die Plasmaprotein­bindung des Hauptmetaboliten (ein Para-Hydroxysulfat) ist sehr hoch (> 99,99%).

Metabolisierung

Rosiglitazon wird umfangreich metabolisiert und es wird keine Muttersubstanz unverändert ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat und Glukuronsäure. Der Beitrag des Hauptmetaboliten (ein Para-Hydroxysulfat) zur antidiabetischen Gesamtaktivität beim Menschen ist nicht vollständig aufgeklärt und eine Beteiligung des Hauptmetaboliten an der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden. Dies führt jedoch nicht zu Sicherheitsbedenken im Hinblick auf die Zielgruppe oder spezielle Populationen, da Leberfunktion­sstörungen eine Kontraindikation darstellen und in den klinischen Phase-III-Studien eine beträchtliche Anzahl an älteren Patienten sowie Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion eingeschlossen wa­ren.

In-vitro- Studien zeigen, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C9.

Da es zu keiner signifikanten in-vitro -Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für signifikante metabolisierun­gsbedingte Wechselwirkungen mit Substanzen, die über diese P450-Enzyme metaboiisiert werden. Rosiglitazon zeigte in-vitro eine mäßige Hemmung von CYP2C8 (IC50 18 ^M) und eine geringe Hemmung von CYP2C9 (IC50 5 0 ^M) (siehe Abschnitt 4.5). Eine in-vivo -Interaktionsstudie mit Warfarin zeigte, dass Rosiglitazon in-vivo nicht mit CYP2C9-Substraten interagiert.

Elimination

Die Gesamt-Plasmaclearance von Rosiglitazon liegt bei ungefähr 3 l/h, die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Rosiglitazon bei ungefähr 3 bis 4 h. Es gibt keine Anzeichen für eine unerwartete Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Harn. Ungefähr zwei Drittel der Dosis werden auf diesem Weg ausgeschieden, während die Ausscheidung über die Fäzes ungefähr 25% der Dosis ausmacht. Es wird keine unveränderte Substanz in Harn oder Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit der radioaktiv markierten Substanz lag bei ungefähr 130 h, was zeigt, dass die

Elimination der Metaboliten sehr langsam erfolgt. Bei wiederholter Gabe ist eine Akkumulation der Metaboliten im Plasma zu erwarten, speziell die des Hauptmetaboliten (ein Para-Hydroxysulfat), für den eine achtfache Akkumulation angenommen wird.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht: Die pharmakokinetische Analyse einer gepoolten Population zeigte keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen Männern und Frauen.

Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Analyse gepoolter Populationen hatte das Alter der Patienten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon.

Kinder und Jugendliche: Eine pharmakokinetische Analyse einer Population von 96 Kindern im Alter von 10 bis 18 Jahren und einem Gewicht von 35 bis 178 kg erbrachte ähnliche Durchschnittswerte für die scheinbare orale Clearance bei Kindern und Erwachsenen. Der individuelle Wert der scheinbaren oralen Clearance lag bei Kindern im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen. Die scheinbare orale Clearance schien unabhängig vom Alter zu sein, stieg jedoch mit dem Gewicht der Kinder an.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit Zirrhose und mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) waren die Cmax- und AUC-Werte für nicht gebundenes Rosiglitazon 2-bzw. 3fach höher als bei gesunden Personen. Die interindividuelle Variabilität war hoch, mit einer bis zu 7fachen Differenz in den AUC-Werten des nicht gebundenen Anteils zwischen den einzelnen Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit

dialyse benötigen.

Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine chronische

Metformin

Resorption

Nach der oralen Gabe von Metformin wird tmax in 2,5 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg-Tablette Metformin liegt bei gesunden Probanden bei ca. 50 bis 60%. Nach oraler Gabe betrug die in den Fäzes wieder aufgefundene, nicht resorbierte Fraktion 20 bis 30%.

Die Metformin-Resorption ist nach oraler Gabe saturierbar und unvollständig. Es wird eine nichtlineare Pharmakokinetik der Metformin-Resorption angenommen. Bei den gebräuchlichen Metformin-Dosen und Dosierungsschemata werden die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 24 bis 48 h erreicht und liegen im Allgemeinen unter 1 ig/ml. In kontrollierten klinischen Studien überschritten die maximalen Metformin-Plasmakonzentra­tionen (Cmax) selbst nach der Maximaldosis nicht den Wert von 4 ig/mx.

Die Resorption von Metformin wird durch die Einnahme einer Mahlzeit verringert und geringfügig verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wurden eine um 40% niedrigere maximale Plasmakonzentra­tion, eine Verringerung der AUC um 25% und eine Verzögerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 35 min beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Verringerung ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung ist zu vernachlässigen. Metformin verteilt sich in Erythrozyten. Die Maximalkonzen­tration im Blut ist niedriger als im Plasma und wird ungefähr zeitgleich erreicht. Die Erythrozyten stellen höchstwahrsche­inlich ein zweites Verteilungskom­partiment dar. Das mittlere Vd liegt zwischen 63 und 276 l.

Metabolisierung

Metformin wird unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance von Metformin von > 400 ml/min weist auf eine Elimination durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion hin. Nach oraler Gabe beträgt die offensichtliche terminale Eliminationshal­bwertszeit ca. 6,5 h. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zu der des Kreatinins herabgesetzt, so dass es zu einer längeren Eliminationshal­bwertszeit und somit zu erhöhten Metformin-Konzentrationen im Plasma kommt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Mit der Kombination der in AVANDAMET enthaltenen Produkte wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt. Die folgenden Daten sind Ergebnisse von Studien, die mit Rosiglitazon bzw. Metformin jeweils einzeln durchgeführt wurden.

Rosiglitazon

Unerwünschte Effekte, die in tierexperimentellen Studien beobachtet wurden und eine mögliche Relevanz für die klinische Anwendung haben, sind folgende: Eine Erhöhung des Plasmavolumens, die mit einer Abnahme der Erythrozyten-Parameter und einer Zunahme des Herzgewichtes einherging. Zunahmen des Lebergewichtes, des ALT-Plasmaspiegels (nur beim Hund) und des Fettgewebes wurden ebenfalls beobachtet. Ähnliche Effekte wurden mit anderen Thiazolidindionen beobachtet.

In Reproduktionsto­xizitäts-Studien war die Gabe von Rosiglitazon bei Ratten in der mittleren bis späten Phase der Gestation mit fötalem Tod und einer Verzögerung der fötalen Entwicklung verbunden. Zusätzlich hemmte Rosiglitazon die ovarielle Östrogen- und Progesteronsynthese und senkte die Plasmaspiegel dieser Hormone, mit Auswirkungen auf den Östrus/menstruellen Zyklus und die Fertilität (siehe Abschnitt 4.4).

In einem Tiermodell für die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit Rosiglitazon in der 200fach pharmakologisch wirksamen Dosis die Tumormenge im Dickdarm. Die Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt. In in-vitro -Untersuchungen an menschlichen Kolonkarzinomzellen förderte Rosiglitazon jedoch deren Differenzierung und die Umkehr mutationsbedingter Veränderungen. Ferner war Rosiglitazon in einer Reihe von in-vivo – und in-vitro -Genotoxizitätsstu­dien nicht genotoxisch und es gab keine Hinweise für das Auftreten von Kolontumoren in den Kanzerogenitätsstu­dien mit Rosiglitazon an zwei Nagetierspezies.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionsto­xizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Carboxymethylstärke-Natrium

Hypromellose (E464)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Lactose-Monohydrat

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat.

Filmüberzug:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Eisenoxid gelb (E172).

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Opake Blister (PVC/PVdC/Alu­minium) Packungen mit 28, 56, 112, 336 (3 × 112) und 360 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

SmithKline Beecham Ltd.

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

♦

EU/1/03/258/001–003

EU/1/03/258/015

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Oktober 2003

Datum der letzten Verlängerung: 20. Oktober 2008

10. stand der information

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) verfügbar.