Azithromycin Inresa 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azithromycin Inresa 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Azithromycin (wasserfrei) [als Azithromycin-Dihydrat].

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 115 mg (5 mmol) Natrium pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Steriles, weißes oder fast weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin Inresa wird bei Erwachsenen zur Behandlung von Infektionen durch Azithromycin-empfindliche Mikroorganismen (siehe Abschnitt 5.1) bei den unten aufgeführten Erkrankungen angewendet:

• Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie durch Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus oder Streptococcus pneumoniae, welche eine intravenöse Initialtherapie benötigen.
• Bei Patienten mit Beckenentzündung (Adnexitis) durch Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae oder Mycoplasma hominis, welche eine intravenöse Initialtherapie benötigen.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

• Ambulant erworbene Pneumonie: einmal täglich 500 mg Azithromycin als intravenöse Infusion über mindestens zwei Tage; anschließend einmal täglich 500 mg Azithromycin oral. Die gesamte Behandlung dauert zwischen sieben und zehn Tagen.
• Beckenentzündung (Adnexitis), einschließlich Urogenitalinfektionen, wie Endometritis und Salpingitis: einmal täglich 500 mg Azithromycin als intravenöse Infusion für ein bis zwei Tage; anschließend einmal täglich 250 mg Azithromycin für fünf bis sechs Tage. Die Gesamttherapie dauert sieben Tage an.

Bei der Planung einer Behandlungsumstellung von der intravenösen zur oralen Therapieform sind die entsprechenden klinischen Leitlinien zu beachten (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, welche eine Behandlung mit Azithromycin benötigen, ist keine Dosisanpassung notwendig. Da bei älteren Menschen proarrhythmische Zustände auftreten können, ist wegen des Risikos von Herzrhythmusstörungen und Torsades-de-Pointes-Tachykardie besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (GFR: 30 – 80 ml/min/1,73 m²) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei der Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min/1,73 m²) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen ist das Arzneimittel jedoch mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Azithromycin wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azithromycin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung zur Behandlung von Infektionen bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen.

Art der Anwendung

Nachdem Azithromycin Inresa rekonstituiert und verdünnt wurde, wird es durch intravenöse Infusion verabreicht.

Azithromycin Inresa ist wie folgt zu verabreichen:

Intravenös über 3 Stunden mit einer Konzentration von 1 mg/ml oder über 1 Stunde mit einer Konzentration von 2 mg/ml. Höhere Konzentrationen sind zu vermeiden, da es bei allen Patienten, die höhere Konzentrationen als 2 mg/ml erhielten, zu lokalen Reaktionen an der Infusionsstelle kam.

Es wird empfohlen, eine Dosis von 500 mg Azithromycin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, welche gemäß den Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung zubereitet wurde, als intravenöse Infusion über mindesten 60 Minuten zu verabreichen. Azithromycin Inresa darf nicht als intravenöser Bolus oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden, siehe Abschnitt 4.4.

Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Azithromycin, Erythromycin oder eines der Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika, sowie gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden wurden seltene schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich angioneurotische Ödeme und Anaphylaxie (selten letal), Hautreaktionen, einschließlich akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (selten letal) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet. Einige dieser Reaktionen in Zusammenhang mit Azithromycin führten zu wiederkehrenden Symptomen und erforderten eine längere Beobachtungs- und Behandlungszeit.

Bei Auftreten einer allergischen Reaktion ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Ärzte sollten sich bewusst sein, dass die allergischen Symptome wieder auftreten können, wenn die symptomatische Therapie abgebrochen wird.

Hepatotoxizität

Da die Leber der Hauptausscheidungsweg für Azithromycin ist, ist die Behandlung mit Azithromycin bei Patienten mit einer schweren Lebererkrankung mit Vorsicht durchzuführen. Fälle von fulminanter Hepatitis, die möglicherweise zu lebensbedrohlichem Leberversagen führen, wurden mit Azithromycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten hatten möglicherweise eine vorbestehende Lebererkrankung oder haben andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen.

Bei Anzeichen und Symptomen einer Leberfunktionsstörung, wie schnell fortschreitender Asthenie in Verbindung mit Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie, sind unverzüglich Leberfunktionstests/Untersuchungen durchzuführen. Bei Auftreten einer Leberfunktionsstörung ist die Anwendung von Azithromycin abzubrechen.

Mutterkornderivate

Bei Patienten, welche Mutterkornderivate erhalten, wurde durch gleichzeitige Verabreichung einiger Makrolid-Antibiotika Ergotismus ausgelöst. Es liegen keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Mutterkornalkaloiden und Azithromycin vor. Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sind Azithromycin und Mutterkornderivate jedoch nicht gleichzeitig zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.5).

Verlängerung der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls

Eine Verlängerung der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls, welche mit dem Risiko für die Entwicklung von Herzrhythmusstörungen und der Torsade-de-Pointes-Tachykardie einhergeht, wurde bei der Behandlung mit anderen Makroliden, einschließlich Azithromycin, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Da in den folgenden Fällen ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade-de-Pointes-Tachykardie) besteht, welche zu einem Herzstillstand führen können, ist Azithromycin bei proarrhythmischen Zuständen (insbesondere bei Frauen und älteren Patienten) mit Vorsicht anzuwenden:

• Mit kongenitaler oder dokumentierter QT-Verlängerung.
• Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, von denen eine QT-Intervall-Verlängerung bekannt ist, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin und Procainamid) und Klasse III (Dofetilid, Amiodaron und Sotalol); Cisaprid und Terfenadin; Antipsychotika, wie Pimozid; Antidepressiva, wie Citalopram; und Fluorchinolone, wie Moxifloxacin, Levofloxacin und Hydroxychloroquin.
• Bei Elektrolytstörungen, insbesondere bei einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.
• Bei klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz.

Superinfektion

Wie bei allen antibiotischen Zubereitungen wird empfohlen, auf Anzeichen einer Superinfektion mit nicht empfindlichen Organismen, einschließlich Pilzen, zu achten.

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei der Anwendung von fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Azithromycin, gemeldet und kann von einer leichten Diarrhö bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang reichen. C. difficile Stämme, die Hypertoxin A und B produzieren, tragen zur Entwicklung von CDAD bei. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität, sowie Mortalität, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie erforderlich machen. Bei Patienten, bei denen während oder nach der Antibiotikagabe Durchfall auftritt, muss eine CDAD in Betracht gezogen werden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da eine CDAD bis zu mehr als zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Mitteln auftreten kann. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Azithromycin und die Verabreichung einer spezifischen Behandlung gegen C. difficile ist in Betracht zu ziehen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) wurde eine um 33 % erhöhte systemische Exposition gegenüber Azithromycin beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Myasthenia gravis

Bei Patienten, die mit Azithromycin behandelt werden, wurde über eine Verschlimmerung der Symptome der Myasthenia gravis und über das Auftreten des Myasthenia-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Streptokokken Infektionen

Zur Behandlung von Pharyngitis/Tonsillitis durch Streptococcus pyogenes, sowie zur Prophylaxe von akutem rheumatischem Fieber ist Penicillin in der Regel das Mittel der Wahl. Azithromycin ist im Allgemeinen wirksam gegen Streptokokken im Oropharynx, zur Wirksamkeit von Azithromycin bei der Vorbeugung von akutem rheumatischem Fieber liegen jedoch keine Daten vor.

Bei Verdacht auf eine Infektion durch anaerobe Mikroorganismen ist ein Präparat mit anaerober antibakterieller Wirkung zusammen mit Azithromycin anzuwenden.

Die Sicherheit von intravenös verabreichtem Azithromycin über die in klinischen Studien an Patienten mit ambulant erworbener Lungenentzündung, sowie entzündlichen Beckenerkrankungen beschriebene Dauer hinaus wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit zur Vorbeugung oder Behandlung des Mycobacterium-avium-Komplexes (MAC) bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin als intravenöse Infusion zur Behandlung von Infektionen bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Azithromycin (Azithromycin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung) ist entsprechend den Anweisungen zu rekonstituieren und verdünnen und als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten zu verabreichen.

Es darf nicht als intravenöser Bolus oder als intramuskuläre Injektion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2 und 6.6)

Azithromycin Inresa enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 115 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend etwa 5,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen

Azithromycin ist bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, von denen eine QT-Intervall Verlängerung bekannt ist, oder welche Herzrhythmusstörungen hervorrufen können (z. B. Hydroxychloroquin) (siehe Abschnitt 4.4), mit Vorsicht anzuwenden.

Antazida

In einer pharmakokinetischen Studie, in der die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Antazida zusammen mit oralem Azithromycin untersucht wurden, wurde keine Auswirkung auf die Gesamtbioverfügbarkeit festgestellt, obwohl die Serumspitzenkonzentrationen um etwa 25 % verringert wurden.

Es wird davon ausgegangen, dass die orale Verabreichung von Antazida keinen Einfluss auf die Verteilung von intravenösem Azithromycin hat.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung während einer Fünf-Tage-Behandlung mit Azithromycin und 20 mg Cetirizin im Steady-State weder zu einer pharmakokinetischen Wechselwirkung noch zu signifikanten Veränderungen des QT-Intervalls.

Didanosin (Dideoxyinosin)

Die gleichzeitige Gabe von 1 200 mg Azithromycin täglich zusammen mit 400 mg Didanosin täglich zeigte bei sechs HIV-positiven Probanden keine Veränderung der Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin im Vergleich zur Placebogruppe.

Digoxin und Colchicin (P-Glykoprotein-Substrate)

Eine gleichzeitige Verabreichung von Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, und P‑Glykoprotein Substraten wie Digoxin und Colchicin führte laut Berichten zu erhöhten Serumspiegeln des P-Glykoprotein-Substrats. Bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und P‑Glykoprotein Substraten, wie Digoxin, ist daher die Möglichkeit erhöhter Digoxin-Serumkonzentrationen zu berücksichtigen. Eine klinische Überwachung, sowie möglicherweise Kontrollen des Serum-Digoxin-Spiegels ist während der Behandlung und nach Absetzen von Azithromycin notwendig.

Zidovudin

Einzeldosen von 1 000 mg und Mehrfachdosen von 1 200 mg oder 600 mg Azithromycin hatten kaum Auswirkungen auf die Plasma-Pharmakokinetik oder renale Ausscheidung von Zidovudin oder seines Glucuronid-Metaboliten. Die Gabe von Azithromycin erhöhte jedoch in mononukleären Zellen des peripheren Blutes die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, allerdings könnte sie für Patienten von Nutzen sein. Azithromycin interagiert nicht signifikant mit dem Cytochrom-P450-System der Leber. Es wird nicht vermutet, dass es zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommt, die bei Erythromycin und anderen Makroliden beobachtet wurden. Eine Cytochrom-P450-Induktion oder -Inaktivierung über einen Cytochrom-Metaboliten-Komplex findet mit Azithromycin nicht statt.

Mutterkornderivate (Ergotamin)

Aufgrund der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus wird eine gleichzeitige Anwendung von Azithromycin zusammen mit Mutterkornderivaten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden pharmakokinetische Studien mit Azithromycin und den folgenden Arzneimitteln durchgeführt, die bekanntlich einen signifikanten Cytochrom-P450-vermittelten Stoffwechsel durchlaufen.

Atorvastatin

Eine gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg täglich) und Azithromycin (500 mg täglich) veränderte die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin nicht (basierend auf einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmtest). Nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin zusammen mit Statinen erhielten.

Carbamazepin

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden, welche gleichzeitig Azithromycin erhielten, wurde auf die Plasmakonzentration von Carbamazepin oder seinem aktiven Metaboliten keine signifikante Auswirkung festgestellt.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie, in welcher die Wirkung einer Einzeldosis Cimetidin, gegeben zwei Stunden vor Azithromycin, auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht wurde, konnten keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin festgestellt werden.

Orale Antikoagulantien vom Cumarintyp

Die gerinnungshemmende Wirkung einer Einzeldosis von 15 mg Warfarin wurde in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden durch Azithromycin nicht verändert. Nach der Markteinführung wurde über eine verstärkte Antikoagulation nach gleichzeitiger Gabe von Azithromycin und oralen Antikoagulantien vom Cumarintyp berichtet. Obwohl ein kausaler Zusammenhang nicht bestätigt wurde, ist die Häufigkeit der Überwachung der Prothrombinzeit zu berücksichtigen, wenn Azithromycin bei Patienten angewendet wird, welche orale Antikoagulantien vom Cumarintyp erhalten.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, welche für 3 Tage eine orale Dosis von 500 mg Azithromycin täglich und anschließend eine orale Einzeldosis von 10 mg/kg Ciclosporin erhielten, wurde beobachtet, dass die C_max und AUC_0-5 von Ciclosporin signifikant erhöht waren. Daher, bevor eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel in Betracht gezogen wird, ist Vorsicht geboten. Sollte eine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel notwendig sein, sind Ciclosporin-Spiegel zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen.

Efavirenz

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1 200 mg Azithromycin führte zu keiner pharmakokinetischen Veränderung der Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtexposition sowie Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch eine gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol nicht verändert, jedoch wurde eine klinisch unbedeutende Abnahme der C_max (18 %) von Azithromycin beobachtet.

Indinavir

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1 200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von 800 mg Indinavir dreimal täglich für 5 Tage.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hatte Azithromycin keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Azithromycin (500 mg/Tag) über drei Tage zu keinen klinisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis von 15 mg Midazolam.

Nelfinavir

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin (1 200 mg) und Nelfinavir im Steady-State (dreimal täglich 750 mg) führte zu erhöhten Azithromycin-Konzentrationen. Klinisch relevante Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet und eine Dosisanpassung war nicht erforderlich.

Rifabutin

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Rifabutin zeigte keinen Einfluss auf die Serumkonzentrationen der beiden Arzneimittel. Eine Neutropenie wurde bei Probanden beobachtet, welche gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhalten hatten. Obwohl die Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wurde, konnte ein kausaler Zusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sildenafil

Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Hinweise auf eine Auswirkung von Azithromycin (500 mg täglich für drei Tage) auf die AUC und C_max von Sildenafil oder dessen Hauptmetaboliten im Blut.

Terfenadin

Pharmakokinetische Studien haben keinen Hinweis auf eine Wechselwirkung zwischen Azithromycin und Terfenadin ergeben. Es wurden jedoch seltene Fälle beschrieben, in denen die Möglichkeit einer Wechselwirkung nicht vollständig ausgeschlossen werden konnte; ein konkreter Hinweis einer solchen Wechselwirkung lag jedoch nicht vor.

Theophyillin

Es gibt keine Hinweise auf eine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung, wenn Azithromycin und Theophyllin bei gesunden Probanden gleichzeitig verabreicht werden.

Triazolam

Bei 14 gesunden Probanden hatte eine gleichzeitige Verabreichung von 500 mg Azithromycin am ersten und 250 mg am zweiten Tag zusammen mit 0,125 mg Triazolam am zweiten Tag keinen signifikanten Einfluss auf pharmakokinetische Werte für Triazolam im Vergleich zu Triazolam und Placebo.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol DS (160 mg/800 mg) über 7 Tage und Azithromycin 1 200 mg am 7. Tag hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Spitzenkonzentrationen, die Gesamtexposition oder die renale Ausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Serumkonzentrationen von Azithromycin waren ähnlich wie in anderen Studien beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Azithromycin bei schwangeren Frauen vor. In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren wurde gezeigt, dass Azithromycin die Plazenta passiert, jedoch wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Die Sicherheit von Azithromycin wurde hinsichtlich der Verwendung des Wirkstoffs während der Schwangerschaft nicht bestätigt. Daher ist Azithromycin während der Schwangerschaft nur anzuwenden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Azithromycin geht in die Muttermilch über, allerdings gibt es keine adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien an stillenden Frauen, die die Pharmakokinetik der Azithromycin-Ausscheidung in die Muttermilch charakterisiert haben. Da nicht bekannt ist, ob Azithromycin Nebenwirkungen beim gestillten Säugling auslösen kann, wird das Stillen während der Behandlung mit Azithromycin nicht empfohlen.

Fertilität

In Fertilitätsstudien, welche in Ratten durchgeführt wurden, wurden nach der Verabreichung von Azithromycin verringerte Trächtigkeitsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für Menschen ist nicht bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Azithromycin die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachstehende Tabelle enthält eine Auflistung der Nebenwirkungen, die aufgrund der Erfahrungen aus klinischen Studien und der Überwachung nach der Markteinführung ermittelt wurden, aufgeschlüsselt nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Die Häufigkeitsgruppen sind nach der folgenden Konvention definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Schwere aufgeführt.

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Azithromycin zusammenhängen, basierend auf den Erfahrungen aus klinischen Studien und der Überwachung nach der Markteinführung:

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Prophylaxe und Behandlung des Mycobacterium-avium-Komplexes (MAC) zusammenhängen, basierend auf Erfahrungen aus klinischen Studien und der Überwachung nach Markteinführung. Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich entweder in ihrer Art oder Häufigkeit von den Nebenwirkungen, die für ein sofort freisetzendes Medikament bzw. ein Retardmedikament berichtet wurden:

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Nebenwirkungen, die bei einer höheren als der empfohlenen Dosis auftraten, waren vergleichbar mit denen, die bei einer normalen Dosis beobachtet wurden. Zu den typischen Symptomen einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika gehören reversibler Hörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Im Falle einer Überdosierung sind nach Bedarf allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung - Makrolide, Lincosamide und Streptogramine - Makrolide.

ATC-Code: J01FA10.

Wirkmechanismus

Azithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, das zur Gruppe der Azalide gehört. Das Molekül entsteht durch Anbringen eines Stickstoffatoms an den Lactonring von Erythromycin A. Die chemische Bezeichnung von Azithromycin ist 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Das Molekulargewicht beträgt 794,0. Durch Bindung an die ribosomale 50S Untereinheit verhindert Azithromycin die Translokation von Peptidketten von einer Seite des Ribosoms zur anderen. Dies hat zur Folge, dass die RNA-abhängige Proteinsynthese in empfindlichen Organismen verhindert wird.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Der wichtigste Pharmakokinetik/Pharmakodynamik Parameter, der mit der Wirksamkeit von Azithromycin korreliert, ist der Quotient aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) und MHK (Minimale Hemmkonzentration).

Resistenzmechanismus

Die Resistenz gegenüber Azithromycin kann angeboren oder erworben sein. Bei Bakterien kommen drei Hauptmechanismen für Resistenz vor: Veränderung der Zielstruktur, Veränderung des Antibiotikatransports und Veränderung des Antibiotikums.

Vollständige Kreuzresistenzen bestehen bei Streptococcus pneumoniae, beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus faecalis und Staphylococcus aureus, einschließlich dem Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) gegenüber Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Azithromycin festgelegt und sind hier aufgeführt:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann bei ausgewählten Spezies geografisch und zeitlich variieren. Lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Falls notwendig sollte fachlicher Rat eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz so hoch ist, dass der Nutzen des Mittels zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich ist.

Tabelle der Empfindlichkeit

*Methicillin-resistente Staphylokokken weisen eine sehr hohe Prävalenz erworbener Resistenzen gegen Makrolide auf und wurden hier eingeordnet, da sie nur selten für Azithromycin empfänglich sind.

Behandlung einer ambulant erworbenen Lungenentzündung

In einer offenen, nicht vergleichenden Studie erhielten die Probanden Azithromycin als intravenöse Infusion (über 2 – 5 Tage), gefolgt von oraler Azithromycingabe (zur Vervollständigung einer 7 – 10-tägigen Therapie) zur Behandlung einer ambulant erworbenen Lungenentzündung. Die klinische Erfolgsrate (Heilung und Besserung) bei auswertbaren Patienten betrug 10 – 14 Tage nach der Therapie 88 % und 86 % nach 4 – 6 Wochen.

In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie wurde kein statistischer Unterschied zwischen Azithromycin (intravenöse Infusion, gefolgt von einer oralen Behandlung) und Cefuroxim (intravenöse Infusion, gefolgt von einer oralen Behandlung und Erythromycin bei Bedarf) bei der Behandlung von ambulant erworbener Lungenentzündung festgestellt.

In einer offenen, nicht-vergleichenden Studie wurden Patienten mit ambulant erworbener Lungenentzündung, mit positivem Befund auf Legionella pneumophilia (Serogruppe 1), mit intravenöser Azithromycin-Infusion und anschließend oral behandelt. Nach 10 – 14 Tagen wurden 16 von 17 auswertbaren Patienten als klinisch geheilt eingestuft, während nach 4 – 6 Wochen 20 von 20 auswertbaren Patienten als klinisch geheilt eingestuft wurden.

Behandlung von Beckenentzündung, einschließlich Urogenitalinfektionen, wie Endometritis und Salpingitis

Die Ergebnisse einer offenen Studie deuten darauf hin, dass drei verschiedene Behandlungsschemata (Azithromycin versus Azithromycin/Metronidazol versus Doxycyclin, Metronidazol, Cefoxitin bzw. Probenecid) in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit akuter Beckenentzündung vergleichbar waren.

In einer offenen, vergleichenden Studie an Patienten mit akuter Beckenentzündung (Salpingitis, Endometritis, usw.) wurden die Patienten entweder mit Azithromycin oral/intravenös als Infusion oder Azithromycin intravenös als Infusion mit Metronidazol intravenös/oral oder mit oralem Doxycyclin mit Coamoxiclav intravenös/oral behandelt.

Diese Behandlungsschemata waren auch in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar. Die Daten aus diesen Studien zeigten eine klinische Erfolgsrate bezüglich Heilung und Besserung von ≥ 97 % in allen Behandlungsgruppen am Ende der Behandlung, wobei ≥ 96 % der Erreger eliminiert wurden.

Die Patienten in den Studien zu Beckenentzündungen erhielten 500 mg Azithromycin täglich als i.v.-Infusion (für maximal 3 Tage), gefolgt von 250 mg oralem Azithromycin täglich für einen Gesamtbehandlungszeitraum von bis zu 7 Tagen.

Behandlung von Malaria bei Kindern und Jugendlichen

Nach der Auswertung von Studien, die an Kindern durchgeführt wurden, wird die Verwendung von Azithromycin zur Behandlung von Malaria nicht empfohlen, weder als Monotherapie noch in Kombination mit Chloroquin oder Artemisinin-basierten Arzneimitteln, da eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Malariamitteln, die für die Behandlung von unkomplizierter Malaria empfohlen werden, nicht nachgewiesen werden konnte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei Patienten mit ambulant erworbener Lungenentzündung, welche täglich eine einstündige intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 2 mg/ml erhielten, betrug die mittlere C_max ± SD 3,63 ± 1,60 μg/ml, während die niedrigste Konzentration (24 Stunden) 0,2 ± 0,15 μg/ml und die AUC₂₄ 9,6 ± 4,80 μg × h/ml betrug. Bei gesunden Probanden, welche eine dreistündige intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin mit einer Konzentration von 1 mg/ml erhielten, betrugen die mittlere C_max, die niedrigste Konzentration (24 Stunden) und die AUC₂₄ jeweils 1,14 ± 0,14 μg/ml, 0,18 ± 0,02 μg/ml und 8,03 μg × h/ml.

Verteilung

Nach oraler Gabe wurden in verschiedenen Geweben, z. B. in der Lunge, in Mandeln oder der Prostata erheblich höhere Azithromycin-Spiegel nachgewiesen, wobei die Azithromycin-Konzentration bis zu 50-mal höher ist als im Plasma. Nach oraler Einzelgabe von 500 mg Azithromycin wurden hohe Konzentrationen von Azithromycin nach 96 Stunden in gynäkologischem Gewebe festgestellt.

Biotransformation und Elimination

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt ca. 30 l/kg. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2 bis 4 Tage, sowohl im Plasma als auch im Gewebe.

Der Metabolismus erfolgt durch Demethylierung, Hydroxylierung und Hydrolyse.

Die Plasma-Clearance beträgt etwa 10 ml/s. Azithromycin wird in der Leber metabolisiert. Hohe Konzentrationen der unveränderten Substanz wurden in der Galle zusammen mit zahlreichen mikrobiologisch inaktiven Metaboliten gefunden. Etwa 12 % einer intravenös verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen nach der Verabreichung unverändert im Urin ausgeschieden, der größte Teil davon in den ersten 24 Stunden.

Es gibt keine Hinweise auf eine Veränderung der Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 40 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über die Anwendung von Azithromycin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.

Es hat sich nicht gezeigt, dass die Pharmakokinetik bei leichter oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion anders ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen wurde reversible Phospholipidose auch in Studien mit Verabreichung von Dosen, welche Konzentrationen entsprechen, die bis zu 40-mal höher sind als der erwartete klinische Wert, beobachtet. In der Regel wurden jedoch keine eigentlichen toxikologischen Folgen beobachtet, die damit verbunden waren. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass diese Befunde bei üblicher Anwendung für den Menschen von Bedeutung sind.

In Tests auf gentoxikologisches Potenzial waren die Ergebnisse für Azithromycin negativ.

Karzinogenes Potenzial

Es wurden keine Langzeitversuche an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Azithromycin zu bestimmen, da das Arzneimittel nur für eine Kurzzeitbehandlung indiziert ist und keine Anzeichen einer karzinogenen Aktivität beobachtet wurden.

Mutagenes Potenzial

Es gab keine Hinweise auf ein Potenzial für Gen- und Chromosomenmutationen in in vivo und in vitro Testmodellen.

Reproduktionstoxizität

In Embryotoxizitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führte Azithromycin in Dosen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu leichten Retardierungen der fetalen Verknöcherung und der mütterlichen Gewichtszunahme. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurden nach einer Behandlung mit 50 mg/kg/Tag Azithromycin und mehr leichte Retardierungen in der körperlichen Entwicklung und Verzögerung der Reflexentwicklung beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 30 Monate

Stabilität der rekonstituierten Lösung (hergestellt gemäß den Anweisungen in Abschnitt 6.6):

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die rekonstituierte Zubereitung sofort zu verwenden, es sei denn, die Methode des Öffnens und der Rekonstitution schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die rekonstituierte Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Stabilität der rekonstituierten und verdünnten Infusionslösung (hergestellt gemäß den Anweisungen in Abschnitt 6.6):

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung nach Rekonstitution und Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 25 °C und für 7 Tage bei 2 – 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung direkt anzuwenden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Rekonstitution und Verdünnung der Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution bzw. nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas (Glas Typ I) mit einem grauen Stopfen aus Bromobutyl, versiegelt mit einem Verschluss aus Aluminium, der mit einer weißen Schutzkappe aus Kunststoff versehen ist.

Packungsgrößen: 1 oder 5 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Anweisung zur Zubereitung der Infusionslösung

Rekonstitution

4,8 ml Wasser für Injektionszwecke werden in die Durchstechflasche mit 500 mg Azithromycin gegeben, um 5 ml einer Stammlösung herzustellen. Der Inhalt der Durchstechflasche wird geschüttelt, bis sich das gesamte Pulver gelöst hat. Ein ml der rekonstituierten Lösung enthält 100 mg Azithromycin.

Die rekonstituierte Lösung ist chemisch und physikalisch stabil für 24 Stunden, wenn es bei 25 °C gelagert wird.

Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verabreichung weiter verdünnt werden.

Verdünnung

Eine Infusionslösung mit 1,0 oder 2,0 mg/ml Azithromycin wird hergestellt, indem 5 ml der rekonstituierten Azithromycin-Stammlösung (100 mg/ml) in die entsprechende Menge eines der folgenden Verdünnungsmittel überführt werden:

• Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung,
• Glucose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung oder
• Ringer-Infusionslösung.

Die gemäß den Anweisungen zubereitete rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung ist bei 25 °C 24 Stunden lang oder bei 2 – 8 °C 7 Tage lang chemisch und physikalisch stabil.

Parenterale Arzneimittel sind vor der Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Wenn in der rekonstituierten Infusionslösung Schwebeteilchen erkennbar sind, ist sie zu verwerfen.

Es wird empfohlen, die 500 mg Dosis Azithromycin als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, verdünnt wie oben beschrieben, als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten zu verabreichen.

Azithromycin Inresa darf nicht als intravenöser Bolus oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Inresa Arzneimittel GmbH

Obere Hardtstr. 18

79114 Freiburg im Breisgau

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

7020186.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

02.07.2026

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2026