Ketek - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ketek 400 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 400 mg Telithromycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

A

Filmtablette

Hell-orangefarbene, längliche, bikonvexe Tabletten mit der Prägung „H3647“ auf der einen Seite und „400“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Bei der Verschreibung von Ketek sollten die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika und die lokalen Resistenzdaten beachtet werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ketek ist angezeigt zur Behandlung folgender Infektio

y

Bei Patienten ab 18 Jahren:

Leichte bis mittelschwere ambulant erworbene Pneumonie (siehe Abschnitt 4.4)

Zur Behandlung von Infektionen du

eger, bei denen aufgrund der Anamnese des

Patienten oder nationaler und/oder regionaler Resistenzdaten eine Resistenz gegen Betalaktame und/oder Makrolide bekannt ist oder vermutet werden kann und die durch das antibakterielle Spektrum von Telithromycin (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) erfasst werden: – Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis – Akute Sinusitis

Bei Patienten ab 12 Jahre

Tonsillitis/Pha­ryngitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes , alternativ zu Betalaktam-Antibiotika, wenn diese nicht geeignet sind in Ländern/Regionen mit signifikant hoher Makrolid-Resistenz bei S. pyogenes , vermittelt durch ermTR oder mefA (siehe Abschnitte 4.4

und 5

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

ie empfohlene Dosis beträgt 800 mg einmal täglich, d. h. einmal täglich zwei Tabletten zu je 400 mg.

Je nach Indikation gilt folgendes Behandlungsschema bei Patienten ab 18 Jahren:

– Ambulant erworbene Pneumonie: einmal täglich 800 mg über 7 bis 10 Tage.

– Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis: einmal täglich 800 mg über 5 Tage.

– Akute Sinusitis: einmal täglich 800 mg über 5 Tage.

– Tonsillitis/Pha­ryngitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes : einmal täglich 800 mg über

5 Tage.

Bei Patienten von 12 bis 18 Jahren gilt folgendes Behandlungsschema:

– Tonsillitis/Pha­ryngitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes : einmal täglich 800 mg über 5 Tage.

Bei älteren Patienten:

Bei älteren Patienten ist allein aufgrund des Alters keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche:

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ketek bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Ketek wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfun erforderlich. Ketek wird nicht als Mittel der ersten Wahl empfohlen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei Patienten, die sowohl eine

stark eingeschränkte Nierenfunktion als auch eine gleichzeitige Leberfunktion­seinschränkung haben, da eine optimale Darreichungsform (600 mg) nicht verfügbar ist. Falls eine Behandlung mit

sdosen von

Telithromycin erforderlich erscheint, sollten diese Patienten mit alternierenden 800 mg und 400 mg behandelt werden, beginnend mit 800 mg.

er Dialyse-

Bei Hämodialysepa­tienten ist die Dosierung so anzupassen, dass 800 mg Ketek

Behandlung eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion:

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht, mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion erforderlich. Die Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist jedoch begrenzt.

Deshalb sollte Telithromycin vorsichtig angewendet werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

geschluckt. Die Tabletten können zu einer

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend W

Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen w

Es ist empfehlenswert, Ketek vor der Nachtruhe einzunehmen, um die möglichen Folgen von Sehstörungen und Bewusstseinsverlust grenzen (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, sämtliche Makrolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Myasthenia gravis

schnitt 4.4).

Anamnestisch bekannte Hepatitis und/oder Gelbsucht in Verbindung mit der Anwendung von Telithromycin.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneistoffen, die das QT-Intervall verlängern und CYP3A4-Substrate e z. B. Cisaprid, Pimozid, Astemizol, Terfenadin, Dronedaron, Saquinavir (siehe itt 4.5).

ichzeitige Anwendung mit Mutterkornalka­loiden (wie Ergotamin und Dihydroergotamin) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin. Die Behandlung mit diesen Arzneimitteln muss während der Einnahme von Ketek unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Angeborenes QT-Syndrom in der Anamnese oder Familienanamnese (sofern nicht durch EKG ausgeschlossen) und bekannte, erworbene QT-Intervallverlänge­rung.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist die gleichzeitige Gabe von Ketek und starken CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Proteasehemmern oder Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Fluconazol), kontraindiziert.

Gleichzeitige Anwendung von Ketek mit Colchicin, bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-und/oder Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

QT-Intervallverlänge­rung

Da Ketek ein Potenzial für eine Verlängerung des QT-Intervalls besitzt, muss es vorsichtig angewendet werden bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, bekannten ventrikulären Arrhythmien, nicht ausgeglichener Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie oder Bradykardie (< 50 Schläge/min), bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie

z. B. Proteasehemmern oder Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Fluconazol) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Unter der Behandlung mit Telithromycin wurde bei Patienten über ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich ventrikuläre Tachykardie und Torsade de pointes) berichtet, die in manchen Fällen innerhalb weniger Stunden nach der ersten Dosis auftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Clostridium-difficile-assoziierte Erkrankung

Durchfall während oder nach der Behandlung mit Ketek, besonders wenn er schwer, anhaltend und/oder blutig ist, kann durch eine pseudomembranöse Kolitis verursacht sein (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss die Behandlung mit Ketek sofort beendet werden, und die Patienten sind symptomorientiert und/oder spezifisch zu behandeln.

Myasthenia gravis 4. 4 \

Bei mit Telithromycin behandelten Patienten wurde über Exazerbationen einer bestehenden Myasthenia gravis berichtet, die manchmal innerhalb weniger Stunden nach der ersten Dosis auftraten. Darunter waren auch Berichte über Todesfälle und Fälle von schnell einsetzender, lebensbedrohlicher, akuter Ateminsuffizienz (siehe Abschnitt 4.8).

Lebererkrankungen

In klinischen Studien mit Telithromycin wurden häufig Veränderungen der Leberenzymwerte beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von schwerer Hepatitis und Leberversagen gemeldet (siehe Abschnitt 4.8), darunter auch Todesfälle (diese wurden in der Regel in Verbindung mit schweren Grunderkrankungen oder Begleitmedikation berichtet). Diese Leberreaktionen wurden während oder kurz nach der Behandlung beobachtet und waren in den meisten Fällen nach Beendigung der Therapie mit Telithromycin reversibel.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Behandlung abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Inappetenz, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckempfindlichke­it des Bauches entwickeln.

Aufgrund der beschränkten Erfahrung muss Ketek bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

^Störungen

Ketek kann Sehstörungen verursachen, insbesondere durch eine Verlangsamung der Fähigkeit, die Brechkraft der Linse zu erhöhen oder zu verringern. Die Sehstörungen umfassten verschwommenes Sehen, Akkommodation­sstörungen und Doppeltsehen. Meist waren sie gering- bis mittelgradig, aber auch schwerwiegende Fälle wurden berichtet. Die Sehstörungen können plötzlich auftreten. Es ist wichtig, dass Patienten, denen Telithromycin verschrieben wird, über das mögliche Auftreten von Sehstörungen informiert werden (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Bewusstseinsver­lust

Nach Markteinführung wurden Fälle von vorübergehendem Bewusstseinsverlust berichtet, in manchen Fällen verbunden mit einem vagalen Syndrom (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Es ist empfehlenswert, Ketek vor der Nachtruhe einzunehmen, um die möglichen Folgen von Sehstörungen und Bewusstseinsverlust zu begrenzen.

CYP3A4 -Induktoren

Während und bis zu 2 Wochen nach der Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sollte Ketek nicht angewendet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln führt wahrscheinlich zu subtherapeutischen Wirkspiegeln von Ketek und kann zum Therapieversagen führen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4-Substrate

Ketek ist ein CYP3A4-Inhibitor und darf während einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, nur unter besonderen Umständen angewendet werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pravastatin, Rosuvastatin oder Fluvastatin sollten die Patienten sorgfältig hinsichtlich Zeichen und Symptomen einer Myopathie und Rhabdomyolyse überwacht werden. (Siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Resistenz

In Regionen mit hoher Inzidenz von Erythromycin A-resistenten Erregern ist es besonders wichtig, die Entwicklung des Empfindlichke­itsmusters gegen Telithromycin und andere Antibiotika zu berücksichtigen.

Bei ambulant erworbener Pneumonie konnte die Wirksamkeit bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit Risikofaktoren wie Pneumokokken-Bakteriämie oder Alter über 65 Jahre gezeigt werden.

Die Erfahrungen bei der Behandlung von Infektionen, die durch Penicillin- oder Erythromycinre­sistente S. pneumoniae verursacht wurden, sind begrenzt, aber die klinische Wirksamkeit und die Eradikationsraten sind bislang vergleichbar denen bei der Behandlung von empfindlichen

S. pneumoniae. Vorsicht ist geboten, wenn es sich bei dem vermuteten Erreger um S. aureus handelt und aufgrund von lokalen epidemiologischen Daten eine Erythromycin-Resistenz wahrscheinlich ist.

L. pneumophila ist in vitro hoch empfindlich gegen Telithromycin, aber die klinische Erfahrung mit der Behandlung von Legionellen-Pneumonien ist begrenzt.

Wie bei Makroliden wird H. influenzae als intermediär sensibel eingeordnet. Dies muss bei der Behandlung von Infektionen, verursacht durch H. influenzae, beachtet werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wi rkung von Ketek auf andere Arzneimittel

Telithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. In-vivo Studien mit Simvastatin, Midazolam und Cisaprid haben im Darm eine starke und in der Leber eine mäßige Hemmwirkung auf CYP3A4 gezeigt. Das Ausmaß der Hemmung ist für verschiedene CYP3A4-Substrate schwer vorauszusagen. Deshalb sollte Ketek während einer Behandlung mit diesen CYP3A4-Substraten nicht angewendet werden, es sei denn, die Plasmakonzentra­tionen dieser CYP3A4-Substrate, ihre Wirkung oder ihre Nebenwirkungen können eng überwacht werden.

Alternativ sollte während der Anwendung von Ketek die Behandlung mit den CYP3A4-Substraten unterbrochen werden.

Telithromycin ist außerdem ein P-Glykoprotein-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Ketek mit Arzneistoffen, die P-Glykoprotein-Substrate darstellen, wie z. B. Digoxin und Dabigatranetexilat, kann zu einer erhöhten Exposition durch die P-Glykoprotein-Substrate führen. Wenn Telithromycin gleichzeitig mit Dabigatranetexilat angewendet wird, sollte eine engmaschige klinische Überwachung (hinsichtlich Anzeichen von Blutungen oder Anämie) erfolgen.

Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus

Wegen seiner Hemmwirkung auf CYP3A4 kann Telithromycin die Blutspiegel dieser CYP3A4-Substrate erhöhen. Wenn eine Behandlung mit Telithromycin bei Patienten begonnen wird, die bereits eine dieser immunsuppressiven Substanzen erhalten, müssen deshalb die Spiegel von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus sorgfältig überwacht und nötigenfalls deren Dosis erniedrigt werden. Nach Absetzen der Telithromycin-Behandlung müssen die Spiegel von Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus erneut sorgfältig überwacht und deren Dosis nötigenfalls erhöht werden.

Metoprolol

Bei gleichzeitiger Gabe von Metoprolol (einem CYP2D6-Substrat) und Ketek kam es zu einem Anstieg der Cmax und der AUC von Metoprolol um ca. 38 %. Es gab jedoch keinen Einfluss auf die Eliminationshal­bwertszeit von Metoprolol. Die erhöhte Exposition gegenüber Metoprolol könnte bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Metoprolol behandelt werden, klinisch bedeutsam sein. Bei diesen Patienten sollte die gleichzeitige Gabe von Ketek und Metoprolol (einem CYP2D6-Substrat) sorgfältig überdacht werden.

Arzneimittel mit einem Potenzial für eine Verlängerung des QT-Intervalls

Unter Ketek ist eine Erhöhung der Plasmaspiegel von Cisaprid, Pimozid, Astemizol, Terfenadin, Dronedaron, Saquinavir zu erwarten. Dies könnte zu QT-Intervallverlänge­rung und kardialen Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Torsade de pointes, führen. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Ketek und einer dieser Substanzen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten, wenn Ketek an Patienten verabreicht wird, die andere Arzneimittel anwenden, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4). Dazu gehören Antiarrhythmika der Klasse I (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid) und der Klasse III (z. B. Dofetilid, Amiodaron), Citalopram, trizyklische Antidepressiva, Methadon, bestimmte Antipsychotika

(z. B. Phenothiazine), Fluorchinolone (z. B. Moxifloxacin), bestimmte Antimykotika

(z. B. Fluconazol, Pentamidin) und bestimmte Virustatika (z. B. Telaprevir).

Mutterkornalkaloid-Derivate (wie Ergotamin und Dihydroergotamin)

Abgeleitet aus Erfahrungen mit Erythromycin A und Josamycin könnte die gleichzeitige Anwendung von Ketek und Mutterkornalkaloid-Derivaten zu starken Vasokonstriktionen („Ergotismus“) mit möglichen Nekrosen der Extremitäten führen. Die gleichzeitige Gabe ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Statine

Wenn Simvas

mmen mit Ketek verabreicht wurde, stieg die Cmax von Simvastatin um das 5,3fache, die AUC um das 8,9fache, die Cmax von Simvastatinsäure um das 15fache und die AUC um das 11fache an. Ketek kann möglicherweise ähnliche Wechselwirkungen mit Lovastatin und Atorvastatin zeigen, die ebenfalls hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden. Ketek darf deshalb nicht gleichzeitig mit Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin angewendet werden

(s. Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit diesen Substanzen sollte während der Anwendung von Ketek unterbrochen werden. Die Exposition gegenüber Pravastatin, Rosuvastatin und, in geringerem Maße, Fluvastatin kann durch eine mögliche Beteiligung von Transportproteinen erhöht sein. Aber dieser Anstieg ist vermutlich unbedeutender als die Interaktionen, die auf einer Hemmung von CYP3A4 beruhen. Patienten unter Komedikation mit Pravastatin, Rosuvastatin und Fluvastatin sollten jedoch sorgfältig hinsichtlich Zeichen und Symptomen einer Myopathie und Rhabdomyolyse überwacht werden.

Benzodiazepine

Wenn Midazolam und Ketek gleichzeitig angewendet wurden, stieg die AUC von Midazolam nach intravenöser Gabe von Midazolam um das 2,2fache an und nach oraler Gabe um das 6,1fache. Die Halbwertszeit von Midazolam verlängerte sich um etwa das 2,5fache. Die gleichzeitige orale Anwendung von Midazolam und Ketek sollte vermieden werden. Die Dosis von Midazolam bei intravenöser Gabe sollte nötigenfalls angepasst und der Patient überwacht werden. Die gleichen Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für andere Benzodiazepine, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (besonders Triazolam und in eingeschränktem Maße Alprazolam). Bei jenen Benzodiazepinen, die nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine Interaktion mit Ketek unwahrscheinlich.

Digoxin —

Es wurde gezeigt, dass Ketek die Plasmakonzentra­tionen von Digoxin, eines P-Glykoprotein-Substrats, erhöht. Die Plasma-Talspiegel, Cmax, AUC und renale Clearance waren bei Probanden um 20 %, 73 %, 37 % bzw. 27 % erhöht. Es gab keine signifikanten Veränderungen der EKG-Werte, und es wurde keine Digoxintoxizität beobachtet. Dennoch sollte eine Überwachung der DigoxinSerumspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin und Ketek erwogen werden.

Theophyllin

Es gibt keine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion von Ketek mit Theophyllin in retardierter Form. Um jedoch gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen zu vermeiden, sollte die Gabe beider Arzneimittel mit einem Abstand von einer Stunde erfolgen.

Orale Antikoagulanzien

Es wurde über eine verstärkte antikoagulatorische Wirkung bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien und Antibiotika, einschließlich Telithromycin, behandelt wurden. Die Wirkmechanismen sind nur unvollständig bekannt. Obwohl Ketek nach Einmalgabe keine klinisch relevante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion mit Warfarin zeigt, sollte während der Komedikation eine häufigere Überwachung der Prothrombinzeit/INR (International Normalised Ratio) in Betracht gezogen werden.

Orale Kontrazeptiva

Es gab bei Probanden keine pharmakodynamische oder klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion mit niedrig dosierten, dreiphasigen oralen Kontrazeptiva.

Colchicin

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Colchicin und starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt wurden, sind Fälle von Colchicin-Vergiftungen, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet worden. Telithromycin ist bekannt dafür, ein starker CYP3A4-Inhibitor zu sein und hemmt ebenfalls das P-Glykoprotein. Colchicin ist ein CYP3A4– und ein P-Glykoprotein-Substrat, daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ketek und Colchicin eine erhöhte Colchicin-Exposition zu erwarten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion ist die gleichzeitige Anwendung von Ketek und Colchicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Calciumkanalbloc­ker, die über CYP3A4 metabolisiert wer­den

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Telithromycin) und Calciumkanalbloc­kern, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (z. B. Verapamil, Nifedipin, Felodipin), kann zu Hypotonie, Bradykardie oder Bewusstseinsverlust führen und sollte daher vermieden werden. Für den Fall, dass die Kombination als erforderlich angesehen wird, sollte die Dosis des Calciumkanalbloc­kers reduziert und die Patienten sollten hinsichtlich der Wirksamkeit und der Sicherheit engmaschig klinisch überwacht werden.

Sotalo l

Es wurde gezeigt, dass Telithromycin durch eine Verminderung der Resorption die Cmax von Sotalol um 34 % und die AUC um 20 % reduzieren kann.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Ketek

Unter gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Telithromycin in wiederholter Dosierung waren die Cmax und die AUC durchschnittlich um 79 % bzw. 86 % herabgesetzt. Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) führt deshalb wahrscheinlich zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Telithromycin und zu einem Wirkungsverlust. Die Induktion bildet sich kontinuierlich innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit CYP3A4-Induktoren zurück. Während und bis zu 2 Wochen nach der Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollte Ketek nicht angewendet werden.

Interaktionsstudien mit Itraconazol und Ketoconazol, zwei CYP3A4-Inhibitoren, zeigten einen Anstieg der maximalen Plasmakonzentra­tionen von Telithromycin um das 1,22fache bzw. 1,51fache sowie der AUC um das 1,54fache bzw. 2,0fache. Diese Veränderungen der Pharmakokinetik von Telithromycin erfordern keine Dosisanpassung, da die Telithromycin-Konzentration im gut verträglichen Bereich bleibt. Der Effekt von Ritonavir auf Telithromycin wurde nicht untersucht und könnte zu einer höheren Telithromycin-Exposition führen. Diese Kombination sollte mit Vorsicht erfolgen.

erfolgen.

Starke CYP3A4-Hemmer dürfen bei Patienten mit starker Nieren- oder Leberfunktion­seinschränkung nicht gleichzeitig mit Ketek angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ranitidin (1 Stunde vor Ketek eingenommen) und Antazida, die Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthalten, haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Telithromycin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

enthalten, haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Telithromycin.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft 4

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ketek bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ketek darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Bei Tieren tritt Telithromycin in die Muttermilch über. Die Konzentrationen liegen etwa 5-mal höher als im mütterlichen Plasma. Entsprechende Daten für Menschen liegen nicht vor. Ketek darf deshalb

als im mütterlichen Plasma. Entsprechende Daten für Menschen liegen nicht vor. Ketek darf deshalb von stillenden Müttern nicht eingenommen werden.

Fertilität

Bei Versuchen mit Ratten, in denen für die Elterntiere toxische Dosen verabreicht wurden, zeigten sich verringerte Fertilitätsindices (siehe Abschnitt 5.3).

♦

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Ketek kann Nebenwirkungen wie z. B. Sehstörungen, Verwirrtheit oder Halluzinationen hervorrufen, die die Fähigkeit zur Ausführung bestimmter Tätigkeiten beeinträchtigen können. Außerdem wurden seltene Fälle von vorübergehendem Bewusstseinsver­lust, dem vagale Symptome vorausgehen können, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wegen der Möglichkeit von Sehstörungen, Bewusstseinsver­lust, Verwirrtheit oder Halluzinationen sollten die Patienten während der Behandlung mit Ketek Tätigkeiten wie das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von schweren Maschinen oder andere gefährliche Tätigkeiten möglichst vermeiden. Wenn Patienten während der Behandlung mit Ketek von Sehstörungen, Bewusstseinsver­lust, Verwirrtheit oder Halluzinationen betroffen sind, sollten sie kein Fahrzeug führen, keine schweren Maschinen bedienen oder andere gefährliche Tätigkeiten ausführen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass diese Nebenwirkungen bereits nach Einnahme der ersten Dosis auftreten können. Die Patienten sollten gewarnt werden, dass durch diese Nebenwirkungen ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, möglicherweise beeinträchtig­t wird.

4.8 Nebenwirkungen

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei 2461 Patienten, die in klinischen Prüfungen der Phase III mit Ketek behandelt wurden, und nach

Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen berichtet (siehe nachstehende Tabelle), die möglicherweise oder wahrscheinlich durch Ketek bedingt waren. Diarrhö, Übelkeit und

Benommenheit/Schwin­del waren in den klinischen Phase-III-Studien die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregra angegeben.

Systemorganklasse	Sehr häufig ( > 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten | (< 1/10.000)	Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems		<				Angioneurotisches Ödem, anaphylaktische Reaktionen, einschl. anaphylaktischen Schocks, Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen						Verwirrtheit, Halluzination
Erkrankungen des Nervensystems		Benommenheit, Kopfschmerzen, Geschmacks Störungen	Schwindel, Schläfrigkeit, Nervosität, Schlaflosigkeit	Vorübergehender Bewusstseinsver­lust, Parästhesien	Geruchstäuschung	Fälle von schnell einsetzender Exazerbation einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). Ageusie, Anosmie, Tremor, Konvulsion
Augenerkrankungen			Verschwommenes Sehen	Doppeltsehen

Systemorganklasse	Sehr häufig ( > 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Herzerkrankungen			Hitzewallung, Palpitationen	Vorhofarrhythmie, Hypotonie, Bradykardie		QT/QTc-Intervallverlänge­rung, ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich ventrikuläre Tachykardie und. Torsade de p. ointes), mit potenziell tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhö	Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen	Orale Candida -Infektionen, Stomatitis, Appetitlosigkeit, Verstopfung.	/	Pseudomembranöse Kolitis (siehe Abschnitt 4. 4)	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankun gen		Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT, alkalische Phosphatase, Gamma* glutamyl-transfcrase)	Hepatitis	Cholestatischer Ikterus		Schwere Hepatitis und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes			Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz	Ekzeme	Erythema multiforme
Skelettmuskulatur , Bindegewebs – j und Knochen erkrankungen					Muskelkrämpfe	Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Vaginale Candida -Mykose

* Erfahrungen nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehstörungen (< 1 %) im Zusammenhang mit der Einnahme von Ketek, einschließlich verschwommenen Sehens, Akkommodation­sstörungen und Doppeltsehens, waren zumeist leicht bis mäßig stark, es sind aber auch schwerwiegende Reaktionen berichtet worden. Sie traten typischerweise innerhalb weniger Stunden nach der ersten oder zweiten Dosis auf, traten bei nachfolgenden Gaben erneut auf, dauerten wenige Stunden und waren noch während der Behandlung oder nach Behandlungsende voll reversibel. Die Sehstörungen können plötzlich auftreten. Diese Nebenwirkungen waren nicht mit Anzeichen für pathologische Veränderungen am Auge verbunden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.7).

In den klinischen Studien war der Effekt auf das QTc-Intervall gering (im Mittel 1 ms). In Vergleichsstudien wurden ähnliche Effekte gesehen wie bei Clarithromycin; unter der Therapie wurde ein AQTc > 30 ms in 7,6 % bzw. 7,0 % der Fälle beobachtet. Kein Patient in einer der Gruppen entwickelte eine AQTc > 60 ms. In den klinischen Studien gab es keine Berichte über Torsade de pointes oder andere schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien oder kausal zusammenhängende Synkopen und es wurden keine Untergruppen mit erhöhtem Risiko identifiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgefuhrte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer akuten Überdosierung sollte der Magen entleert werden. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht sowie symptomorientiert und unterstützend behandelt werden. Eine ausreichende Hydratation ist zu gewährleisten. Die Serum-Elektrolyte (insbesondere Kalium) müssen kontrolliert werden. Wegen der Möglichkeit der Verlängerung des QT-Intervalls und des erhöhten Risikos einer Arrhythmie muss ein EKG-Monitoring durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide, Lincosamide und Streptogramine, ATC-Code: J01FA15.

Telithromycin ist ein semisynthetisches Erythromycin A-Derivat und gehört zu den Ketoliden, einer Antibiotika-Klasse, die mit den Makroliden verwandt ist.

,

Wirkungsmecha­nismus

Telithromycin hemmt die Proteinsynthese durch Wechselwirkung mit den Domänen II und V der ribosomalen 23S-RNS der 50S-Untereinheit der Ribosomen. Darüber hinaus kann Telithromycin die Bildung der 50S- und der 30S-Untereinheiten der Ribosomen hemmen.

Die Affinität von Telithromycin zur 50S-Untereinheit der Ribosomen von Erythromycin-A-empfindlichen Organismen ist 10-mal höher als die von Erythromycin A.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:

Der AUC/MHK-Quotient erwies sich als der PK/PD-Parameter, der am besten mit der Wirksamkeit von Telithromycin korreliert.

Resistenzmecha­nismen

Telithromycin induziert in vitro keine Makrolid-Lincosamin-Streptogramin B vermittelte Resistenz (MLSB-Resistenz) bei Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae und

Streptococcus pyogenes.

Bei einigen Organismen, die bedingt durch induzierbare Expression der MLSB-Resistenzdeter­minante gegen Erythromycin A resistent sind, ist die Affinität von Telithromycin zur ribosomalen 50S-Untereinheit mehr als 20fach höher als die von Erythromycin A.

Telithromycin ist nicht wirksam gegen Organismen, die eine konstitutive MLSB-Resistenzdeter­minante (cMLSB) exprimieren. Die Mehrzahl der Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) exprimiert eine konstitutive MLSB-Resistenz.

In In-vitro- Studien war die Telithromycin-Aktivität gegen Organismen, die den auf Erythromycin bezogenen erm (B)- oder mef (A)-Resistenzmecha­nismus exprimieren, vermindert.

Durch Telithromycin-Exposition konnten in vitro Mutanten von Pneumokokken mit erhöhten Telithromycin-MHK-Werten selektiert werden, die im Allgemeinen zu MHK-Werten von <1 mg.^ führten.

Bei Streptococcus pneumoniae besteht keine Kreuzresistenz zwischen Erythromycin A und Telithromycin.

Bei Streptococcus pyogenes besteht bei hochgradiger Erythromycin A-Resistenz eine Kreuzresistenz

gegen Telithromycin.

Grenzwerte

Die vom European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) vorgeschlagenen klinischen MHK-Grenzwerte lauten wie folgt:

Erreger

Streptococcus A, B, C, G Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis

Empfindlich < 0,25 mg/l < 0,25 mg/l < 0,12 mg/l

Resistent

> 0,5 mg/l > 0,5 mg/l

> 8 mg/l

> 0,5 mg/l

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien

Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich (MSSA)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus species

Streptokokken der Viridans-Gruppe

Aerobe Gram-negative Bakterien Haemophilus influenzae $Haemophilus parainfluenzae $ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis

Sonstige

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia psittaci

Mycoplasma pneumoniae

nen Indikationen die klinische Wirksamkeit

Spezies, für die erworbene Resistenz ein Problem sein könnte

Aerobe Gram-positive Bakterien

Staphylococcus aureus, Methicillin-resistent (MRSA)+

Streptococcus pyogenes

Verteilung

Die Proteinbindung beträgt in vitro etwa 60 % bis 70 %. Telithromycin wird im gesamten Körper gut verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 2,9 ± 1,0 l/kg. Die rasche Verteilung von Telithromycin in die Gewebe führt in den meisten relevanten Geweben zu signifikant höheren Konzentrationen als im Plasma. Die maximalen Gewebekonzentra­tionen (Gesamtkonzen­trationen) in Alveolarfilm (epithelial lining fluid), Alveolarmakrop­hagen, Bronchialmukosa, Tonsillen bzw. Sinusgewebe betrugen 14,9±11,4 mg/l, 318,1±231 mg/l, 3,88±1,87 mg/kg, 3,95±0,53 mg/kg bzw. 6,96±1,58 mg/kg.

24 Stunden nach Gabe betrug die Gewebekonzentration (Gesamtkonzen­trationen) in Alveolarfilm (epithelial lining fluid), Alveolarmakrop­hagen, Bronchialmukosa, Tonsillen bzw. Sinusgewebe 0,84±0,65 mg/l, 162±96 mg/l, 0,78±0,39 mg/kg, 0,72±0,29 mg/kg bzw. 1,58±1,68 mg/kg. Die mittler Spitzenkonzen­tration von Telithromycin in weißen Blutkörperchen betrug 83±25 mg/l.

Biotransformation

Telithromycin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe werden zwei Drittel einer Dosis als Metaboliten und ein Drittel unverändert ausgeschieden. Die hauptsächlich im Plasma zirkulierende Verbindung ist Telithromycin. Sein zirkulierender Hauptmetabolit repräsentiert etwa 13 % der AUC von Telithromycin und zeigt im Vergleich zur Muttersubstanz nur geringe antimikrobielle Aktivität. Die anderen in Plasma, Urin und Fäzes nachgewiesenen Metaboliten repräsentieren etwa 3 % der Plasma-AUC oder weniger.

Telithromycin wird sowohl durch CYP450-Isoenzyme als auch durch Nicht-CYP-Enzyme metabolisiert. Das hauptsächlich am Metabolismus von Telithromycin beteiligte CYP450-Isoenzym ist

CYP3A4. Telithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4 und CYP2D6, hat aber nur begrenzte Wirkung auf CYP1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2E1.

Elimination

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Telithromycin werden 76 % der Radioaktivität in den Fäzes und 17 % im Urin wiedergefunden. Ungefähr ein Drittel von Telithromycin wird unverändert ausgeschieden; 20 % in den Fäzes und 12 % im Urin. Telithromycin zeigt eine moderat nicht-lineare Pharmakokinetik. Mit steigender Dosis nimmt die nicht-renale Clearance ab. Die totale Clearance (Mittelwert ± Standardabweichung) beträgt annähernd 58 ± 5 l/h nach intravenöser Gabe, wovon 22 % auf die renale Clearance entfallen. Telithromycin zeigt eine exponentielle Elimination in drei Phasen mit einer raschen Verteilungshal­bwertszeit von 0,17 h. Die vorherrschende Halbwertszeit von Telithromycin bei einer Dosis von 800 mg einmal täglich beträgt 2 – 3 h und die terminale, weniger bedeutende Halbwertszeit liegt bei ca. 10 h.

die Cmax, AUC und t1/2 von Telithromycin ähnlich wie von Gesunden entsprechenden Alters und Geschlechts. In beiden Studien wurde bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine erhöhte renale Ausscheidung beobachtet. Aufgrund der begrenzten Erfahrung bei Patienten mit verminderter metabolischer Kapazität der Leber sollte Ketek bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorsichtig angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

- Gesunde ältere Probanden

Bei älteren Menschen über 65 Jahre (im Median 75 Jahre) waren die maximalen

Plasmakonzentra­tionen und die AUC von Telithromycin im Vergleich zu jungen erwachsenen Probanden etwa 2fach erhöht. Diese pharmakokinetischen Veränderungen erfordern jedoch keine Dosisanpassung.

- Kinder und Jugendliche

Begrenzte Daten von pädiatrischen Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren zeigten, dass die

Telithromycin-Konzentrationen in dieser Altersgruppe vergleichbar mit den Konzentrationen bei 18-bis 40-Jährigen waren.

- Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Telithromycin ist bei Männern und Frauen ähnlic

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Anwendung an Ratte, Hund und Affe über 1 Monat, 3 Monate und 6 Monate erwies sich die Leber als primäres Zielorgan der Toxizität mit Erhöhungen der Leberenzyme und histologischen Hinweisen auf eine Leberschädigung. Die Effekte zeigten nach Beendigung der Behandlung eine Tendenz zur Rückbildung. Bezogen auf die freie Wirkstoff-Fraktion betrug die Plasma-Exposition bei den „No observed adverse effect levels“ (Spiegel, bei denen keine Nebenwirkungen beobachtet wurden) das 1,6fache bis 13fache der erwarteten klinischen Exposition.

Eine Phospholipidose (intrazelluläre Kumulation von Phospholipiden), die eine Reihe von Organen und Geweben (wie Leber, Niere, Lunge, Thymus, Milz, Gallenblase, Mesenteriallym­phknoten, Gastrointesti­naltrakt) betraf, wurde bei Ratten und Hunden beobachtet, die wiederholt Telithromycin in Dosen von 150 mg/kg/Tag oder mehr über 1 Monat oder 20 mg/kg/Tag oder mehr über 3–6 Monate erhielten. Diese Dosen entsprechen einer systemischen Exposition gegenüber dem ungebundenen Anteil des Wirkstoffs von mindestens dem 9fachen jener, die beim Menschen nach 1 Monat bzw. von weniger als der Exposition, die beim Menschen nach 6 Monaten Therapie zu erwarten wäre. Es gab Hinweise auf eine Reversibilität nach Ende der Behandlung. Die Bedeutung dieser Befunde für Menschen ist unbekannt.

Ähnlich wie einige Makrolide verursacht Telithromycin bei Hunden eine Verlängerung der QTc-Zeit und in vitro eine Verlängerung des Aktionspotenzials an Purkinje-Fasern von Kaninchen. Die Effekte traten bei Plasmaspiegeln des freien Arzneimittels auf, die die erwarteten klinischen Spiegel um das 8-bis 13fache übertrafen. Eine Hypokaliämie und Quinidin führten in vitro zu additiven/übe­radditiven Effekten, während unter Sotalol eine Potenzierung beobachtet wurde. Telithromycin, aber nicht sein Hauptmetabolit, hatte inhibitorische Wirkung auf HERG und Kv1,5-Kanäle.

Studien zur Reproduktion zeigten eine verminderte Gameten-Reifung bei Ratten und unerwünschte Effekte auf die Fertilisation. Leicht verringerte Fertilitätsindices wurden bei Ratten nach für die Elterntiere toxischen Dosen von mehr als 150 mg/kg beobachtet. Bei hohen Dosen kam es zu Embryotoxizität und vermehrt zu unvollständiger Ossifikation sowie zu Skelettanomalien. Im Hinblick auf eine mögliche Teratogenität ließen die Untersuchungen an Ratten und Kaninchen keine klaren Schlüsse zu. Bei hohen Dosen gab es keine eindeutigen Befunde hinsichtlich Nebenwirkungen auf die fetale Entwicklung.

In entsprechenden Tests zeigten Telithromycin und sein Hauptmetabolit in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial. Studien zur Kanzerogenität wurden mit Telithromycin nicht durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K25

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Talkum

Macrogol 8000

Hypromellose 6 cp

Titandioxid, E 171

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O, E 172

Eisen(III)-oxid, E 172

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen fü

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnis

In jeder Blistermulde sind 2 Tabletten enthalten.

Packungsgrößen: 10, 14, 20 und 100 Tabletten.

Blisterpackung aus opaker PVC/Aluminiumfolie.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

ere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

6.6

sonderen Anforderungen.

INHABER DER ZULASSUNG

Aventis Pharma S.A.

20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/01/191/001–004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäisch Arzneimittel-Agentur (EMA) http:// verfügbar.

Datum der Erstzulassung: 09.07.2001

Datum der letzten Verlängerung: 09.07.2011