Besremi - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Besremi 250 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Besremi 500 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Besremi 250 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen mit 0,5 ml Lösung enthält 250 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, entsprechend 500 Mikrogramm/ml.

Besremi 500 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen mit 0,5 ml Lösung enthält 500 Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, entsprechend 1.000 Mikrogram­m/ml.

Die Stärke gibt die Menge der Interferon-alpha-2b-Komponente von Ropeginterferon alfa-2b an, ohne die Pegylierung zu berücksichtigen.

Ropeginterferon alfa-2b ist ein kovalentes Konjugat des Proteins Interferon alpha-2b, das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wird. Ein Teil des Konjugats ist Methoxypolyet­hylenglycol (mPEG).

Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels ist nicht mit der anderer pegylierter oder nicht pegylierter Proteine derselben therapeutischen Klasse vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jeder Fertigpen enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung im Fertigpen (Injektion).

Klare, farblose bis hellgelbe Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Besremi ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Polycythaemia vera erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

Titrationsphase

Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 Mikrogram­m (bzw.

50 Mikrogramm bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 Mikrogramm erhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45 %, Thrombozyten < 400 × 109/l und Leukozyten < 10 × 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 Mikrogramm alle zwei Wochen. Eine Phlebotomie kann als Notfallmaßnahme zur Normalisierung der erhöhten Blutviskosität erforderlich werden

Erhaltungsphase

Die Dosis, mit der eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wurde, sollte für mindestens 1,5 Jahre mit einem Anwendungsintervall von 2 Wochen beibehalten werden. Danach kann die Dosis angepasst und/oder das Intervall auf bis zu vier Wochen verlängert werden, je nachdem was für den Patienten angemessen ist.

Sollten während der Therapie unerwünschte Ereignisse auftreten, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung vorübergehend eingestellt werden, bis die unerwünschten Ereignisse abklingen. Die Behandlung sollte dann mit einer Dosis fortgeführt werden, die niedriger ist als diejenige Dosis, die zu den unerwünschten Ereignissen führte.

Wenn ein Anstieg der hämatologischen Parameter (Hämatokrit, Thrombozyten, Leukozyten) festgestellt wird, muss die Dosis und/oder das Intervall individuell angepasst werden.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh A) hat sich ein anderes Arzneimittel mit pegyliertem Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a) als sicher erwiesen. Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung nicht erforderlich.

Die Anwendung von Interferon alfa wurde bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (d. h. Child-Pugh B oder C) nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Leberenzymspiegel beobachtet. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel progredient und anhaltend, muss die Dosis reduziert werden. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel trotz Dosisreduktion progredient und klinisch signifikant ist oder zeigen sich Hinweise auf eine Leberdekompen­sation, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Niereninsuffi­zienz

Das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel mit Interferon-alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a und pegyliertes Interferon alfa-2b) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter (GFR 60–89 ml/min) bis moderater (GFR 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer (GFR 15–29 ml/min) Niereninsuffizienz wird eine reduzierte Anfangsdosis von 50 Mikrogramm empfohlen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min) ist Ropeginterferon alfa-2b kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Anpassungen der empfohlenen Ropeginterferon alfa-2 Dosis sind bei Beginn einer Therapie älterer Patienten nicht erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Adipöse oder untergewichtige Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen Patienten nicht bestimmt. Eine Empfehlung zur Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b kann für diese Patienten somit nicht gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besremi bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung. Das Arzneimittel ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen und kann von einem Arzt, medizinischem Fachpersonal, einem Familienmitglied oder dem Patienten selbst verabreicht werden, wenn diese in der Anwendung von subkutanen Injektionen mit dem Fertigpen geschult wurden. Die Gebrauchsanwe­isungen in der Packungsbeilage müssen befolgt werden.

Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchen die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen kann so eingestellt werden, dass Dosen in Intervallen von 50 Mikrogramm im Bereich von 50 bis 250 Mikrogramm oder 50 bis 500 Mikrogramm verabreicht werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Vorbestehende Schilddrüsener­krankung, sofern sie nicht mit konventioneller Behandlung kontrolliert werden kann Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, (d.h. unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz (> NYHA-Klasse 2), schwerwiegende kardiale Arrhythmie, signifikante Koronararteri­enstenose, instabile Angina pectoris) oder Schlaganfall bzw. Myokardinfarkt in der jüngsten Vergangenheit Vorgeschichte oder Bestehen einer Autoimmunerkrankung Immunsupprimierte Transplantatem­pfänger Kombination mit Telbivudin (siehe Abschnitt 4.5) Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C) Terminale Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min)

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Dosistitration­sphase

Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ropeginterferon alfa-2b in der Titrationsphase (siehe Abschnitt 4.2) ist die Dauer bis zum Erreichen der individuellen Optimaldosis länger als bei Hydroxycarbamid. In einer klinischen Studie zur Polycythaemia vera war das Ende der individuelle Titrationsphase mit Ropeginterferon alfa-2b nach einer etwa 3,7-monatigen Behandlung erreicht, mit Hydroxycarbamid dagegen bereits nach einer etwa 2,6-monatigen Behandlung. Bei Patienten, deren erhöhte Blutzellzahl zur Vermeidung von Thrombosen oder Blutungen rasch gesenkt werden muss, sind daher möglicherweise andere Arzneimittel (z. B. Hydroxycarbamid) vorzuziehen.

Während der Titrationsphase ist die Wirksamkeit in Bezug auf die durch die Grunderkrankung verursachten kardiovaskulären und thromboembolischen Risiken möglicherweise noch nicht vollständig vorhanden. Die Patienten müssen, insbesondere in der Titrationsphase, engmaschig überwacht werden. Auch nach Erreichen der individuellen Optimaldosis sollten regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, einschließlich der Bestimmung von Hämatokrit, Leukozyten- und Thrombozytenzahl, durchgeführt werden. Eine Phlebotomie kann als Notfallmaßnahme zur Normalisierung der erhöhten Blutviskosität erforderlich werden.

Endokrines System

Vor Beginn einer Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss jede Form einer vorbestehenden Schilddrüsener­krankung mit konventioneller Therapie behandelt und kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die im Laufe der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsenfun­ktionsstörung hinweisen, sollten ihren TSH-Spiegel (Thyroidea-stimulierendes Hormon) bestimmen lassen. Wenn die TSH-Konzentrationen auf Werte innerhalb des Normalbereiches gebracht werden können, kann die Therapie fortgesetzt werden.

In Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurde die Entwicklung eines Diabetes mellitus festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einem bestehenden Diabetes mellitus, die medikamentös nicht optimal eingestellt sind, sollten keine Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b beginnen. Patienten, die diese Erkrankung im Laufe der Therapie entwickeln und medikamentös nicht eingestellt werden können, sollten die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abbrechen.

Zentrales Nervensystem (ZNS)

Bei einigen Patienten wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungspro­gramms während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b Wirkungen am ZNS, insbesondere Depressionen, festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Mit anderen Arzneimitteln, die Interferon-alfa enthalten, sind ebenfalls ZNS-Wirkungen beobachtet worden, wie beispielsweise Suizidgedanken, versuchter Suizid, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit. Patienten sollten engmaschig auf jegliche Symptome psychiatrischer Störungen hin überwacht werden. Im Falle des Auftretens solcher Symptome sollte der behandelnde Arzt eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Sollten die psychiatrischen Symptome sich verschlimmern, wird empfohlen die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abzubrechen. Ropeginterferon alfa-2b darf bei bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen schweren psychiatrischen Störungen, insbesondere schwerer Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kardiovaskuläres System

Kardiale Ereignisse, einschließlich Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern und ischämische Herzkrankheit, wurden mit der Behandlung mit Interferon alfa in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen kardiovaskulären Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b engmaschig überwacht werden. Dieses Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Vorerkrankung sowie bei Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder Myokardinfarkt erlitten haben (siehe Abschnitt 4.3).

Respiratorisches System

Atemwegserkran­kungen wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Pneumonie oder pulmonal-arterielle Hypertonie wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen respiratorische Symptome auftreten, sollten engmaschig überwacht werden und die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss, falls erforderlich, abgebrochen werden.

Visuelles System

Schwere Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutung, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefäßverschluss, die zur Erblindung führen können, wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei den Patienten sollten vor und während der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Augenuntersuchungen durchführt werden, insbesondere bei Patienten mit Retinopathie-assoziierter Erkrankung, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie. Bei jedem Patienten, der über eine

Verschlechterung oder einen Verlust seines Sehvermögens oder über sonstige Augensymptome berichtet, sollte unverzüglich eine Augenuntersuchung durchgeführt werden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Augenerkrankungen sollte ein Abbruch der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b in Erwägung gezogen werden.

Akute Hypersensitivität

Bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurden in seltenen Fällen schwerwiegende akute Hypersensitivitätsre­aktionen (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstrik­tion, Anaphylaxie) festgestellt. In diesem Fall muss die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und unverzüglich eine entsprechende medizinische Therapie eingeleitet werden. Bei vorübergehendem Hautausschlag ist eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich.

Leberfunktion

Unter Interferon-alfa-Therapie wurden hepatotoxische Wirkungen mit potenziell signifikanten Anstiegen der Leberenzymspiegel beschrieben. Leberinsuffizienz bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion wurde bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Werte für ALT (> 3-facher oberer Normgrenzwert), AST (> 3-facher oberer Normgrenzwert), GGT (> 3-facher oberer Normgrenzwert) und Bilirubin (> 2-facher oberer Normgrenzwert) beobachtet. Diese Anstiege waren in den meisten Fällen vorübergehend und traten im ersten Behandlungsjah­r auf.

Leberfunktion­sstörungen wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Leberenzyme und Leberfunktion sollten daher bei Patienten unter Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b regelmäßig kontrolliert werden. Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b muss abgebrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion ein progredienter und klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzymspiegel auftritt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung Zeichen einer Leberdekompensation auftreten, muss Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Die Nierenfunktion der Patienten sollte unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Ausmaß einer bestehenden Nierenfunktion­sstörung medizinisch überwacht werden. Wenn die Nierenfunktion während der Behandlung abnimmt, sollte Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert.

Zahn- und Zahnfleischer­krankungen

Zahn- und Zahnfleischer­krankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, wurden bei anderen Arzneimitteln mit Interferon alfa berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich könnte Mundtrockenheit während einer Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähne und Mundschleimhaut haben. Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmäßig zu zahnärztlichen Untersuchungen ge­hen.

Hauterkrankungen

Die Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b ist mit dem Auftreten von Hauterkrankungen verbunden (Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperhydrose). Falls Hauterkrankungen neu auftreten oder sich verschlimmern, muss ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

Besremi enthält Benzylalkohol.

Große Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Besremi enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei".

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wird angenommen, dass Enzyme des Proteinkatabolismus in den Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b involviert sind. Inwieweit Transportproteine an der Resorption, Verteilung und Elimination von Ropeginterferon alfa-2b beteiligt sind, ist unbekannt. Interferon alfa beeinflusst erwiesenermaßen die Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ropeginterferon alfa-2b durchgeführt.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2a mit Telbivudin bei Patienten mit Hepatitis B erhöhte das Risiko des Auftretens von peripheren Neuropathien. Eine

Kombinationsthe­rapie mit Telbivudin und Ropeginterferon alfa-2b ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Verabreichung von 180 Mikrogramm von pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo -Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25 %iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.

Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2b führte zu keiner signifikanten Wechselwirkung mit Tolbutamid (CYP2C9-Substrat), Midazolam (CYP3A4-Substrat) oder Dapson (Substrat der N-Acetyltransferase) und erhöhte moderat die Exposition mit Koffein (CYP1A2-Substrat) und Desipramin (CYP2D6-Substrat).

Daher ist bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit CYP1A2-Substraten Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie Theophyllin oder Methadon. Ebenso ist Vorsicht geboten bei der Kombination von CYP2D6-Substraten (z. B. Vortioxetin, Risperidon) mit Ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kann die Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.

Dosisanpassungen für Ropeginterferon alfa-2b sollten bei begleitender Anwendung von Arzneimitteln, die über CYP2C9/19, CYP3A4 oder mittels N-Acetyltransferase metabolisiert werden, nicht erforderlich sein.

Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Ropeginterferon alfa-2b in Kombination mit anderen potenziell myelosuppressi­ven/chemothera­peutischen Wirkstoffen.

Narkotika, Hypnotika oder Sedativa müssen bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b mit Vorsicht angewendet werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeptiva bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine zuverlässige Verhütungsmethode verwenden, sofern mit dem Arzt nicht anderweitig besprochen.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Interferon alfa bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Weil Ropeginterferon alfa-2b die gleiche Wirkung haben könnte, wird Besremi während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob ropeginterferon alfa-2b in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Besremi abgebrochen bzw. auf diese verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ropeginterferon alfa-2b auf die Fertilität von Frauen oder Männern vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Besremi hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen während der Therapie mit Besremi Schwindel, Somnolenz oder Halluzinationen (siehe Abschnitt 4.8) auftreten, dürfen nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (19,1 %), Thrombozytopenie (18,5 %), Arthralgie (12,9 %), Fatigue (12,4 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11,2 %), grippeähnliche Erkrankung (10,7 %), Myalgie (10,7 %), Pyrexie (8,4 %), Pruritus (8,4 %), erhöhte Alaninaminotran­sferase (8,4 %), Anämie (7,9 %), Schmerzen in den Extremitäten (6,7 %), Alopezie (6,7 %), Neutropenie (6,7 %), erhöhte Aspartatamino­transferase (6,2 %), Kopfschmerzen (6,2 %), Diarrhö (5,6 %), Schüttelfrost (5,1 %), Schwindel (5,1 %) und Reaktion an der Injektionsstelle (5,1 %).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind Depression (1,1 %), Vorhofflimmern (1,1 %) und akute Stressstörung (0,6 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien zu Ropeginterferon alfa-2b mit 178 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera berichtet. Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Wirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	häufig	Atemwegsinfektion, Rhinitis, Pilzinfektion der Haut
	gelegentlich	Oraler Herpes, Herpes zoster, orale Candidiasis, Sinusitis, ösophageale Candidiasis, vulvovaginale Mykose, Hordeolum, Onychomykose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	sehr häufig	Leukopenie, Thrombozytopenie
	häufig	Panzytopenie, Neutropenie, Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	gelegentlich	Morbus Basedow, Sarkoidose#
	sehr selten	idiopathische oder thrombotische thrombozytopenische Purpura#

	unbekannte Häufigkeit	Vogt-Koyanagi-Harada-Erkrankung#, akute Überempfindlichke­itsreaktionen#
Endokrine Erkrankungen	häufig	Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis
	gelegentlich	Diabetes mellitus#
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	häufig	Hypertriglyze­ridämie, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	häufig	Depression, Aggression#, Insomnie, Angststörung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwan­kungen, Antriebslosigkeit
	gelegentlich	Suizidversuch#, Suizidgedanken#, Zustand der Verwirrtheit#, akute Belastungsstörung, Halluzinationen, emotionale Belastung, Nervosität, Apathie, Albträume, Reizbarkeit
	selten	bipolare Störung#, Manie#
Erkrankungen des Nervensystems	häufig	Kopfschmerzen, Schwindel, Hypästhesie, Somnolenz, Parästhesie
	gelegentlich	Polyneuropathie, periphere motorische Neuropathie, Radikulopathie, Migräne, Veränderung des geistigen Zustands, Tremor, Aura
Augenerkrankungen	häufig	trockenes Auge
	gelegentlich	retinale Blutungen#, retinale Exsudate#, Sehstörungen, reduzierte Sehkraft, verschwommenes Sehen, Augenbeschwerden, Ekzem am Augenlid
	selten	Retinopathie#, Optikusneuropat­hie#, arterieller retinaler Gefäßverschluss #, venöser retinaler Gefäßverschluss#
	sehr selten	Erblindung#
	unbekannte Häufigkeit	Retinaablösung#
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	gelegentlich	Taubheit, Tinnitus, Vertigo
Herzerkrankungen	häufig	V orhofflimmern
	gelegentlich	Myokardinfarkt#, atrioventrikulärer Block, intrakardialer Thrombus, Aortenklappenin­suffizienz, kardiovaskuläre Störung
	selten	Kardiomyopathie#, Angina pectoris#
	sehr selten	myokardiale Ischämie#
Gefäßerkrankungen	häufig	Mikroangiopathie
	gelegentlich	Raynaud-Phänomen, Hypertonie, Hämatom, Wärmegefühl
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	häufig	Dyspnoe
	gelegentlich	Pneumonitis, Husten, Epistaxis, Reizung im Hals
	sehr selten	Lungeninfiltration#
	unbekannte Häufigkeit	Lungenfibrose#, Pneumonie#, pulmonal-arterielle Hypertonie#*
Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts	häufig	Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Obstipation, abdominale Distension, Mundtrockenheit
	gelegentlich	Gastritis, Erkrankung der Abdominalwand, Flatulenz, häufige Darmentleerungen, Odynophagie, Zahnfleischbluten
	unbekannte Häufigkeit	Zahnerkrankung#, Zahnfleischer­krankung#

Leber- und Gallenerkrankungen	sehr häufig	erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
	häufig	Lebererkrankung, erhöhte Alaninaminotran­sferase, erhöhte Aspartatamino­transferase, alkalische Phosphatase im Blut erhöht
	gelegentlich	Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Hepatomegalie
	selten	Leberinsuffizienz#
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	häufig	Pruritus, Alopezie, Hautausschlag, Erythem, Psoriasis, Xerodermie, akneiforme Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperhidrose, trockene Haut
	gelegentlich	Photosensibilitätsre­aktion, Exfoliation der Haut, NagelDystrophie
	unbekannte Häufigkeit	Depigmentierung der Haut#
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	sehr häufig	Arthralgie, Myalgie
	häufig	Sjögren-Syndrom, Arthritis, Schmerzen in Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen
	gelegentlich	Muskelschwäche, Nackenschmerzen, Schmerzen in der Leistengegend
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	gelegentlich	hämorrhagische Zystitis, Dysurie, imperativer Harndrang, Harnverhalt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	gelegentlich	erektile Dysfunktion, Hämatospermie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr häufig	grippale Erkrankung, Fatigue
	häufig	Pyrexie, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie, Schüttelfrost, Verschlechterung des allgemeinen körperlichen Gesundheitszus­tands, Erythem an der Injektionsstelle
	gelegentlich	Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Wetterfühligkeit
	unbekannte Häufigkeit:	Hyperpigmentierung der Zunge#
Untersuchungen	häufig	Schilddrüsen-Antikörper positiv, Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut erhöht, erhöhte Körpertemperatur, antinukleäre Antikörper positiv, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht
	gelegentlich	Thrombozytenzahl erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, positiver Coombs-Test, Gewichtsabnahme

#Berichtet als Nebenwirkung während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten.

*Pflichtangabe für alle Arzneimittel, die Interferon enthalten, siehe pulmonal-arterielle Hypertonie unten.

z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion oder Anaphylaxie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (einschließlich Fallzahl, Inzidenzrate, Schweregrad, Notwendigkeit für Dosisanpassung und Ausgang), die im Rahmen des klinischen Entwicklungspro­gramms zu Ropeginterferon alfa-2b berichtet wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Die häufigsten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b.

Klinische Studien zu Ropeginterferon alfa-2b

UAW > 10 % PT	N (%)	IR	CTCAE-Schweregrad > 3* N (%)	Dosis reduziert N (%)	Arzneimittel ausgesetzt N (%)	Arzneimittel abgesetzt N (%)	Abgeklungen N (%)
(N = 178)
Leukopenie	34 (19,1)	27,2	3 (8,8)	23 (67,6)	7 (20,6)	n. b.	33 (97,1)
Thrombozytopenie	33 (18,5)	15,0	4 (12,1)	13 (39,4)	3 (9,1)	1 (3,0)	31 (94,0)
Arthralgie	23 (12,9)	8,5	1 (4,3)	4 (17,4)	4 (17,4)	2 (8,7)	22 (95,7)
Fatigue	22 (12,4)	10,1	n. b.	3 (13,6)	1 (4,5)	1 (4,5)	21 (95,5)
Grippale Erkrankung	19 (10,7)	6,3	n. b.	3 (15,8)	3 (15,8)	n. b.	18 (94,7)
Myalgie	19 (10,7)	6,0	n. b.	6 (31,6)	1 (5,3)	n. b.	18 (94,7)

Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad 4 (lebensbedrohlich oder behindernd) oder Grad 5 (Tod) wurden nicht berichtet. Abkürzungen: CTCAE (common terminology criteria for adverse events), Allgemeine Terminologiekri­terien für unerwünschte Ereignisse; n. b., nicht berichtet; UAW, unerwünschte Arzneimittelwir­kung; PT, bevorzugte Bezeichnung (Preferred Term); IR, Inzidenzrate (mittlere Fallzahl pro 100 Patienten pro Jahr; N, Anzahl der Patienten.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts wurden für andere Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, berichtet. Sie wurden zudem bei 15,2 % der Patienten unter der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b berichtet. Die häufigsten gastrointestinalen Erkrankungen, die in diesen Studien berichtet wurden, waren Diarrhö (5,1 %; Inzidenzrate: 2,8 [Ereignisse/100 Patienten pro Jahr]) und Übelkeit (4,5 %; Inzidenzrate: 1,6 Ereignisse/100 Patienten pro Jahr]).

ZNS

Im klinischen Entwicklungspro­gramm von Ropeginterferon alfa-2b traten zwei Fälle schwerer Depression auf (1,1 %; Inzidenzrate: 0,4 Ereignisse/100 Patienten pro Jahr). Nach dauerhaftem Absetzen des Arzneimittels sind die Patienten vollständig genesen. Ein Patient, bei dem eine schwerwiegende, akute Belastungsstörung mit moderatem Schweregrad auftrat (0,6 %; Inzidenzrate: 0,2 Ereignisse/100 Patienten pro Jahr), ist nacheiner Dosisreduktion von Ropeginterferon alfa-2b vollständig genesen. Es wurden Wirkungen am ZNS, einschließlich Suizidversuch, Suizidgedanken, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit, durch Interferon alfa berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiovaskuläres System

Während der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b traten bei zwei Patienten drei Fälle von Vorhofflimmern mit Schweregrad 1 bis 3 auf (1,1 %; Inzidenzrate: 0,5 Ereignisse/100 Patienten pro Jahr). Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b wurde fortgesetzt und die Patienten erhielten Arzneimittel zur Behandlung dieser Ereignisse. Bei zwei Ereignissen kam es zu einer vollständigen Genesung, ein Ereignis hielt zum Zeitpunkt der Beurteilung noch an.

Respiratorisches System

Es wurden Fälle von pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) unter Interferon alfa berichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für PAH (wie portale Hypertonie, HIV-Infektion, Zirrhose). Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten berichtet, typischerweise einige Monate nach Beginn der Behandlung mit Interferon alfa.

Visuelles System

Es wurden schwerwiegende Augenerkrankungen , wie Retinopathie, retinale Blutungen, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefäßverschluss unter Interferon alfa berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung von Ropeginterferon alfa-2b berichtet. Der Patient erhielt eine Anfangsdosis, die 10-mal höher war als die empfohlene, und entwickelte grippeähnliche Symptome über drei Tage, die als nicht schwerwiegend eingestuft wurden. Der Patient ist nach Verabreichung von Paracetamol und vorübergehendem Absetzen der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b vollständig genesen.

Ein Gegenmittel für das Arzneimittel ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung wird eine engmaschige medizinische Überwachung des Patienten sowie, falls erforderlich, eine symptomatische Behandlung empfohlen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunstimulanzien, Interferone, ATC-Code: L03AB15

Ropeginterferon alfa-2b ist ein rekombinantes Interferon alfa-2b, das mit einem zweiarmigen Methoxypolyet­hylenglycol (mPEG) bei einem Substitutiongsgrad von 1 Mol Polymer/Mol Protein konjugiert ist. Die durchschnittliche Molekularmasse beträgt ungefähr 60 kDa, wobei der PEG-Anteil ungefähr 40 kDa ausmacht.

Wirkmechanismus

Interferon alfa gehört zur Klasse der Typ-1-Interferone, deren zelluläre Wirkungen auf der Bindung an einen Transmembranre­zeptor mit Namen Interferon-alfa-Rezeptor (IFNAR) beruhen. Die Bindung an IFNAR löst eine nachgeschaltete Signalkaskade durch Aktivierung von Kinasen aus, insbesondere der Januskinase 1 (JAK1) Tyrosinkinase 2 (TYK2) und der Transkription­saktivator (STAT)-Proteine. Durch nukleäre Translokation der STAT-Proteine werden verschiedene Genexpression­sprogramme kontrolliert und vielfältige zelluläre Wirkungen hervorgerufen. Interferon alfa zeigte eine inhibitorische Wirkung auf die Proliferation von hämatopoetischen Zellen und FibroblastenVor­läuferzellen im Knochenmark und antagonisierte die Wirkung von Wachstumsfaktoren und anderen Zytokinen, die eine Rolle bei der Entwicklung einer Myelofibrose spielen. Diese Effekte tragen möglicherweise zur therapeutischen Wirkung von Interferon alfa bei Polycythaemia vera bei. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Interferon alfa die JAK2 V617F-mutierte Allellast bei Patienten mit Polycythaemia vera senken konnte (eine V617F-Punktmutation in der JAK2-Kinase ist ein Kennzeichen von Polycythaemia vera und ist bei ungefähr 95 % der Patienten vorhanden).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Patienten wurden nach vorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening (< 60 oder > 60 Jahre) und Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Die Merkmale der Studienpopulation sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Patientenmer­kmale beim Screening in der Studie PROUD-PV.

	Ropeginterferon-alfa-2b- Behandlungsarm (n = 127)	KontrollBehan­dlungsarm (n = 127)
Alter Jahre*	58,5 ± 10,81	57,9 ± 13,10
Geschlecht Weiblich n (%) Männlich n (%)	68 (53,5) 59 (46,5)	67 (52,8) 60 (47,2)
Ethnische Zugehörigkeit Weiß n (%)	127 (100,0)	127 (100,0)
Dauer der PV (Monate)	12,6 ± 24,70	15,7 ± 25,65
JAK2 V617F-Allellast (%)	41,9 ± 23,49	42,8 ± 24,14
Hämatologische Parameter Hämatokrit (%)* Thrombozyten (109/l)* Leukozyten (109/l)*	47,8 ± 5,22 537,7 ± 273,08 11,5 ± 4,76	48,6 ± 5,39 516,8 ± 254,43 11,9 ± 4,88
Bestehende Splenomegalie Nein n (%) Ja n (%)	115 (90,6) 12 (9,4)	112 (88,2) 15 (11,8)

*angegeben sind Mittelwert ± SD.

Hydroxycarbamid-naive (n = 160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n = 94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 Mikrogramm s.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (± 141) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.

Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45 % ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten < 400 × 109/l und Leukozyten < 10 × 109/l)betrug nach 12-monatiger Behandlung im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm 43,1 % [53/123 der Patienten].

Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 171 erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen , ,. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 Mikrogramm s.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittlere Dosis nach 36-monatiger Behandlung (12monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstu­die) betrug 363 (± 149) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b ist in Tabelle 3 und Tabelle 4 dargestellt. Nach 36-monatiger Behandlung betrug das vollständige hämatologische Ansprechen 70,5 % und 52,6% der Patienten zeigten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast.. Die Patienten zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied hinsichtlich der JAK2 V617F-Allellast (19,7 %) und der Änderung der JAK2 V617F-Allellast gegenüber der Baseline (-22,9 %).

Tabelle 3. Ansprechen nach 24– und 36-monatiger Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b.

	Ropeginterferon-alfa-2b- Behandlungsarm
	Responder % (n/N)
Patienten mit 24-monatiger Ropeginterferon-alfa-2b-Behandlung1
Vollständiges hämatologisches Ansprechen a	70,5 (67/95)
Vollständiges hämatologisches Ansprechen a und Verbesserung der Krankheitslast b	49,5 (47/95)
Patienten mit 36-monatiger Ropeginterferon-alfa-2b-Behandlung2

Vollständiges hämatologisches Ansprechena	70,5 (67/95)
Vollständiges hämatologisches Ansprechen a und Verbesserung der Krankheitslast b	52,6 (50/95)

a definiert als Hämatokrit < 45 % ohne Phlebotomie (mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie), Thrombozyten < 400 × 109/l und Leukozyten < 10 × 109/l.

b definiert als Verbesserung der krankheitsbedingten Zeichen (klinisch signifikante Splenomegalie) und krankheitsbedingten Symptome (mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen).

1 12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 12-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstu­die.

2 12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstu­die.

Tabelle 4. JAK2 V617F-Allellast und Änderungen gegenüber der Baseline in der

Verlängerungsstu­die CONTINUATION-PV.

	Ropeginterferon-alfa-2b- Behandlungsarm1 (n = 94)
	Mittelwert % (± SD)
JAK2 V617F - Allellast	19,7 (± 21,29)
JAK2 V617F-Änderungen gegenüber der Baseline	–22,9 (± 24,79)

1 Patienten mit 36-monatiger Behandlungsdauer mit Ropeginterferon alfa-2b (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstu­die).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ropeginterferon alfa-2b (Besremi) eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Behandlung von Polycythaemia vera in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Ropeginterferon alfa-2b verläuft bei Patienten prolongiert und die Höchstkonzentra­tionen im Serum werden nach 3 bis 6 Tagen erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Ropeginterferon alfa-2b wurde beim Menschen nicht untersucht. Daher kann keine valide Angabe zur absoluten Bioverfügbarkeit gemacht werden. Auf Grundlage von Daten an Affen beträgt sie ungefähr 80 % und ist damit ähnlich wie die für pegyliertes Interferon alfa-2a.

Verteilung

Ropeginterferon alfa-2b findet sich hauptsächlich im Blutstrom und in der extrazellulären Flüssigkeit. Dies ist erkennbar am Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd) von 6,6 bis 17 Litern bei Patienten nach subkutanter Verabreichung (Dosisbereich 50–450 Mikrogramm). Die mittlere Cmax betrug bei Patienten nach subkutaner Mehrfachgabe 2,4 ng/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) bis 49 ng/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm) und die AUC0-t lag zwischen 28,5 ng.h/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) und 552,6 ng.h/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm). Bei gesunden Probanden wurde eine interindividuelle Variabilität von AUC und Cmax von 25–35 % beobachtet.

Studien zum Massengleichgewicht und zur Gewebeverteilung sowie Untersuchungen mittels Ganzkörper-Autoradiolumi­nographie an der Ratte zeigten, dass ein ähnliches Arzneimittel mit Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a), neben der hohen Konzentration im Blut, in Leber, Nieren und Knochenmark verteilt wurde.

Biotransformation

Der Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Die Bindung von Interferon alfa-2b an eine verzweigte Polyethylenglycol-Komponente mit hohem Molekulargewicht (40 kDa) wird als Hauptursache für die Unterschiede bei der Elimination im Vergleich mit unpegylierten Interferonen erachtet. Studien an der Ratte mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), zeigten eine primäre Elimination über den Leberstoffwechsel. Der gleiche Eliminationsweg wird für Ropeginterferon alfa-2b vermutet.

Studien zur Erfassung der pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen zeigten einen moderaten inhibitorischen Effekt auf Substrate, die über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Die Elimination von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Studien mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), haben gezeigt, dass die Niere ein wichtiges Organ zur Exkretion von radioaktiv markierten Stoffwechselpro­dukten ist (Studie an der Ratte) und dass die systemische Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen ungefähr 100 Mal niedriger ist als die von unpegyliertem Interferon alfa-2a.

Nach subkutaner Mehrfachgabe (Dosisbereich 50–450 Mikrogramm) beträgt die terminale Halbwertszeit von Ropeginterferon alfa-2b in Patienten ungefähr 6 bis 10 Tage, und die Clearance von Ropeginterferon alfa-2b beträgt 0,023 bis 0,061 l/h.

Die Beteiligung von Transportproteinen an der Resorption, Verteilung und Elimination von Ropeginterferon alfa-2b ist unbekannt.

Linearität/Nicht-Linearität

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden stieg die Cmax von Ropeginterferon alfa-2b proportional mit der Dosis an. Der festgestellte Anstieg der Exposition war überproportional. Die interindividuelle Variabilität von Ropeginterferon alfa-2b betrug 35 % (Cmax) und 25 % (AUC).

Leberfunktion­sstörung

Bei zirrhotischen (Child-Pugh A) und nicht-zirrhotischen Patienten wurde für ein anderes Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), eine ähnliche Exposition und ein ähnliches pharmakokinetisches Profil berichtet. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit höherem Schweregrad der Leberfunktion­sstörung nicht untersucht.

Niereninsuffi­zienz

Das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde nur für andere Arzneimittel, die pegyliertes Interferon alfa enthalten, untersucht.

Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 Mikrogramm pegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichti­ger ESRD führte die Verabreichung von 135 Mikrogramm pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelex­position, die um 34 % niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Einzeldosis von pegyliertem Interferon alfa-2b von 1,0 Mikrogramm/kg erhalten hatten, zeigten ein erhöhtes Verhältnis von Cmax, AUC und der Halbwertszeit zum Ausmaß der Niereninsuffizienz. Nach Mehrfachgabe von pegyliertem Interferon alfa-2b (wöchentlich 1,0 Mikrogramm/kg s.c. über vier Wochen) war die Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2b bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz um durchschnittlich 17 % bzw. 44 % niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daten nach Einfachgabe zeigten, dass die Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse vergleichbar war mit der von Patienten unter Hämodialyse.

Ältere Patienten

Die pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patienten sind limitiert. Aufgrund der Ergebnisse der Studien PROUD-PV und CONTINUATION-PV zur Exposition, pharmakodynamischen Wirkung und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung für Ropeginterferon alfa-2b bei älteren Patienten für nicht erforderlich erachtet.

Adipöse oder untergewichtige Patienten

Das pharmakokinetische Profil von Ropeginterferon alfa-2b wurde bei adipösen und untergewichtigen Patienten nicht bestimmt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Reproduktionsstu­dien und Entwicklungsstudien wurden mit Ropeginterferon alfa-2b nicht durchgeführt. Es zeigte sich, dass Interferon alfa bei Primaten eine Aborte induzierende Wirkung hatte, und Ropeginterferon alfa-2b weist voraussichtlich eine ähnliche Wirkung auf. Die Wirkungen auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff des Arzneimittels in die Muttermilch von Tier oder Mensch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 4.6).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Natriumacetat

Essigsäure 99%

Benzylalkohol

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

Besremi 250 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

3 Jahre

Besremi 500 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

18 Monate

Nach der ersten Anwendung

Der Fertigpen kann bis zu 30 Tage im Kühlschrank aufbewahrt werden (2 °C – 8 °C), wenn die Pen-Kappe aufgesetzt ist und wenn die Aufbewahrung im Umkarton erfolgt, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der Fertigpen kann innerhalb dieser 30 Tage höchstens zwei Mal verwendet werden. Alle Arzneimittelreste, die nach der zweiten Anwendung und/oder nach 30 Tagen im Fertigpen verblieben sind, müssen entsorgt werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Umkarton im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Lagerungsbedin­gungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels sind in Abschnitt 6.3 beschrieben.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Besremi 250 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Der Fertigpen besteht aus weißem Polypropylen, mit einem grauen Druckknopf. Die Dosisstärke „250 ^g/0,5 ml“ ist auf dem Etikett grau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 gg, 100 gg, 150 gg, 200 gg und 250 gg ab.

Besremi 250 Mikrogram­m/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen ist in 2 Packungsgrößen erhältlich:

– Packungen mit einem Fertigpen und 2 Injektionsnadeln

Packungen mit 3 Fertigpens und 6 Injektionsna­delnBesremi 500 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung im Fertigpen

Der Fertigpen besteht aus weißem Polypropylen, mit einem blauen Druckknopf. Die Dosisstärke „500 ^g/0,5 ml“ ist auf dem Etikett blau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 gg, 100 gg, 150 gg, 200 gg, 250 gg, 300 gg, 350 gg, 400 gg, 450 gg und 500 gg ab.

Jede Packung Besremi 500 Mikrogram­m/0.5 ml Inektionslösung im Fertigpen enthält:

– Einen Fertigpen und 2 Injektionsnadeln

Jeder Fertigpen enthält eine Kartusche (farbloses Glas, Typ 1) mit einem grauen Kolben (BromobutylGummi) und einer Bördelkappe (Aluminium) mit einem Stopfen (Bromobutyl-Gummi). Die Kartusche ist in einem Pen-Injektor versiegelt. Eine Kartusche enthält 0,5 ml Lösung.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Vor der Anwendung sollte der Fertigpen über bis zu 15 Minuten auf Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) aufgewärmt werden.

Weil Besremi als Lösung vorliegt, ist vor der Anwendung keine Resuspension erforderlich. Die Lösung vor der Anwendung überprüfen. Sie kann nur verwendet werden, wenn die Lösung klar, farblos bis hellgelb und ohne sichtbare Partikel ist.

Vor jeder Anwendung des Fertigpen muss immer das Etikett überprüft werden, um Medikamentenfehler in Form einer Verwechslung zwischen Besremi 250 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung und Besremi 500 Mikrogram­m/0,5 ml Injektionslösung zu verhindern. Der Fertigpen mit 250 Mikrogram­m/0,5 ml besitzt einen grauen Druckknopf. Der Fertigpen mit 500 Mikrogram­m/0,5 ml besitzt einen blauen Druckknopf.

Vor jeder Injektion muss eine neue, sterile Nadel, wie im Lieferumfang des Fertigpen enthalten, sorgfältig am Fertigpen angebracht werden. Die Nadeln müssen nach der Anwendung unverzüglich entsorgt werden.

Bei Erstanwendung des Fertigpen wird der Pen für die Injektion vorbereitet, indem das Dosierrädchen so lange gedreht wird, bis das Symbol eines „Tropfens“ im Sichtfenster sichtbar wird. Während Sie den Fertigpen mit der Nadel nach oben halten, klopfen Sie mit den Fingern vorsichtig an den Fertigpen, damit eventuelle Luftblasen nach oben in Richtung Nadel aufsteigen können. Drücken Sie auf den Druckknopf, bis die „0“-Markierung sichtbar wird. Das kann bis zu sechs Mal wiederholt werden. Ein sichtbares Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze bedeutet, dass Fertigpen und Nadel richtig funktionieren.

Die Dosis kann in Schritten von 50 Mikrogramm durch Drehen des Dosierrädchens eingestellt werden. Wenn eine bestimmte Dosis nicht eingestellt werden kann, könnte sich zu wenig Rest-Arzneimittel im Pen befinden und es muss ein neuer Pen verwendet werden.

Die Nadel muss in die Haut eingebracht werden. Der Druckknopf muss vollständig heruntergedrückt werden und für mindestens 10 Sekunden gehalten werden, bevor die Nadel zurückgezogen wird.

Um eine mögliche Krankheitsüber­tragung oder sonstige Kontamination zu verhindern, darf der Besremi Fertigpen in jedem Fall nur für einen einzigen Patienten verwendet werden, selbst wenn die Nadel ausgewechselt wird. Der Fertigpen darf nicht mehr als zwei Mal verwendet werden und muss 30 Tage nach der Erstanwendung entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Rest-Arzneimittel sich noch im Fertigpen befindet.

Leere Pens dürfen niemals wiederverwendet werden und müssen sachgemäß entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Wien

Österreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/18/1352/001

EU/1/18/1352/002

EU/1/18/1352/003

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

15. Februar 2019