Betaferon - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Betaferon 250 Mikrogramm/ml, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 250 Mikrogramm (8,0 Mio. I.E.) rekombinantes Interferon beta-1b*.

1 Durchstechflasche Betaferon enthält 300 Mikrogramm (9,6 Mio. I.E.) rekombinantes Interferon beta-1b.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

* gentechnisch hergestellt mittels eines Stammes von Escherichia coli

3. darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Steriles, weißes bis weißliches Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Betaferon wird angewendet zur Behandlung von

Patienten mit erstmaligem demyelinisierendem Ereignis mit aktivem entzündlichem Prozess, wenn dieses Ereignis schwer genug ist, um eine intravenöse Kortikosteroid­therapie zu rechtfertigen, wenn mögliche Differentialdi­agnosen ausgeschlossen wurden und wenn bei diesen Patienten der Beurteilung zufolge ein hohes Risiko für das Auftreten einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose besteht (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose, die in den letzten zwei Jahren zwei oder mehr Schübe durchgemacht haben. Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose, die sich in einem akuten Krankheitsstadium befinden, d. h. klinische Schübe erfahren.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie mit Betaferon sollte unter der Aufsicht eines mit der Behandlung der Krankheit erfahrenen Arztes begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Betaferon beträgt 250 Mikrogramm (8,0 Mio. I.E.), enthalten in 1 ml der rekonstituierten Lösung (siehe Abschnitt 6.6), die jeden zweiten Tag subkutan injiziert wird.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine klinischen oder pharmakokinetischen Studien bei Kindern oder Jugendlichen durchgeführt. In begrenztem Umfang vorliegende veröffentlichte Daten deuten jedoch darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen von 12–16 Jahren, denen Betaferon 8,0 Mio. I.E. jeden zweiten Tag subkutan injiziert wird, ähnlich ist wie bei Erwachsenen. Zur Anwendung von Betaferon bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine Daten vor. Daher sollte Betaferon bei dieser Patientenpopulation nicht angewendet werden.

Im Allgemeinen wird zu Beginn der Therapie eine Auftitrierung der Dosis empfohlen.

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 62,5 Mikrogramm (0,25 ml) begonnen werden, die subkutan jeden zweiten Tag verabreicht werden. Anschließend sollte die Dosis langsam auf 250 Mikrogramm (1,0 ml) jeden zweiten Tag gesteigert werden (siehe Tabelle A). Sollten erhebliche unerwünschte Wirkungen auftreten, kann die Titrationsphase angepasst werden. Um eine adäquate Wirksamkeit zu erzielen, sollte eine Dosis von 250 Mikrogramm (1,0 ml) jeden zweiten Tag erreicht werden.

Eine Aufdosierungspac­kung, die sich aus vier Dreierpackungen zusammensetzt, ist für die Titrationsphase und die anfängliche Behandlung des Patienten mit Betaferon erhältlich. Diese Packung deckt den Bedarf des Patienten für die ersten 12 Injektionen. Die Dreierpackungen sind in unterschiedlichen Farben markiert (siehe Abschnitt 6.5).

Tabelle A: Schema für die Dosistitration*

Behandlungstag	Dosis	Volumen
1, 3, 5	62,5 Mikrogramm	0,25 ml
7, 9, 11	125 Mikrogramm	0,5 ml
13, 15, 17	187,5 Mikrogramm	0,75 ml
19, 21, 23 et seq.	250 Mikrogramm	1,0 ml

* Sollten erhebliche unerwünschte Wirkungen auftreten, kann die Titrationsphase angepasst werden.

Die optimale Dosis ist nicht eindeutig geklärt.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist nicht bekannt, wie lange behandelt werden sollte. Es liegen Nachbeobachtun­gsdaten aus kontrollierten klinischen Prüfungen zu Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose über bis zu 5 Jahren und zu Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose über bis zu 3 Jahren vor. Bei schubweise verlaufender Multipler Sklerose hat sich eine Wirksamkeit der Therapie über die ersten 2 Jahre gezeigt. Die verfügbaren Daten für die folgenden 3 Jahre stimmen überein mit der anhaltenden Wirksamkeit der Behandlung über den gesamten Zeitraum.

Bei Patienten mit erstmaligem auf eine Multiple Sklerose hinweisendem klinischen Ereignis wurde das Fortschreiten zu einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose über einen Zeitraum von fünf Jahren signifikant verzögert.

Bei schubweise verlaufender Multipler Sklerose mit weniger als zwei Schüben in den letzten zwei Jahren wird eine Behandlung mit Betaferon nicht empfohlen. Ebenso wenig wird die Behandlung mit Betaferon empfohlen bei Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose, bei denen es in den letzten 2 Jahren zu keinem akuten Krankheitsgeschehen gekommen ist.

Wenn der Behandlungserfolg ausbleibt, z. B. wenn über einen Zeitraum von sechs Monaten eine kontinuierliche Zunahme des EDSS-Wertes eintritt oder wenn trotz Betaferon-Behandlung eine Therapie mit ACTH oder Kortikosteroiden mit drei oder mehr Behandlungszyklen innerhalb eines Jahres erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Betaferon beendet werden.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Injektion.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Patienten mit Überempfindlichkeit gegen natürliches oder rekombinantes Interferon-ß,

Humanalbumin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile in der Anamnese.

Patienten mit bestehenden schweren Depressionen und/oder Suizidneigungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Bei Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Die Gabe von Zytokinen bei Patienten mit vorbestehender monoklonaler Gammopathie wurde in Zusammenhang gebracht mit der Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndroms mit schockähnlichen Symptomen und tödlichem Ausgang.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

In seltenen Fällen wurde unter Betaferon eine Pankreatitis festgestellt, die oft mit einer Hypertriglyze­ridämie einherging.

Erkrankungen des Nervensystems

Betaferon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit vorbestehenden oder aktuellen depressiven Störungen, insbesondere bei Patienten mit früher vorhandener Suizidneigung. Es ist bekannt, dass Depression und Suizidneigung bei Patienten mit Multipler Sklerose und Interferonbehan­dlung vermehrt auftreten. Patienten die mit Betaferon behandelt werden, sollen angewiesen werden, Symptome einer Depression oder Suizidneigung unmittelbar ihrem behandelnden Arzt zu berichten. Patienten, die an Depression leiden, sollten während der Therapie mit Betaferon engmaschig beobachtet und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls ist ein Abbruch der Betaferon-Behandlung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Betaferon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese und bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt werden, besonders bei solchen Patienten, deren Epilepsie nicht adäquat mit Antiepileptika kontrolliert werden kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Das Präparat enthält Humanalbumin und birgt daher ein potentielles Risiko der Übertragung viraler Erkrankungen. Das theoretische Risiko für die Übertragung der Creutzfeld-Jacob-Krankheit (CJK) kann nicht ausgeschlossen werden.

Labortests

Regelmäßige Schilddrüsenfun­ktionstests werden empfohlen bei Patienten mit einer Funktionsstörung der Schilddrüse in der Anamnese oder bei medizinischer Indikation.

Es wird empfohlen, neben den normalerweise im Rahmen der Behandlung von Patienten mit Multipler Sklerose erforderlichen Labortests, vor Behandlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Betaferon ein großes Blutbild einschließlich differentieller Bestimmung der Leukozytenzahlen und Bestimmung der Thrombozytenzahlen zu erstellen und klinisch chemische Parameter einschließlich Leberwerte (z. B. AST [SGOT], ALT [SGPT] und Y-GT) zu bestimmen.

Auch beim Fehlen klinischer Symptome sollten diese Tests anschließend periodisch fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit Anämie, Thrombopenie, Leukopenie (allein oder in Kombination) ist möglicherweise eine häufigere Kontrolle von großem Blutbild, einschließlich von Differentialblut­bild und Thrombozytenzahlen erforderlich. Patienten, bei denen sich eine Neutropenie entwickelt, sollten engmaschig hinsichtlich des Auftretens von Fieber oder eines Infektes beobachtet werden. Über Thrombopenie mit massiv verringerter Thrombozytenzahl wurde berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Während klinischer Studien traten bei mit Betaferon behandelten Patienten sehr häufig asymptomatische – zumeist leichte und vorübergehende – Erhöhungen der Transaminasewerte auf. Bei Patienten unter Therapie mit Betaferon wurde – wie auch für andere Interferone – selten über schwere Leberschädigung einschließlich Fälle von Leberversagen berichtet. Die schwerwiegendsten Fälle traten häufig bei Patienten auf, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Medikamente oder Substanzen erhielten oder bei Bestehen gleichzeitiger Erkrankungen (z. B. metastasierende maligne Erkrankungen, schwere Infektionen und Sepsis oder Alkoholmissbrauch).

Patienten müssen auf Anzeichen von Leberversagen hin überwacht werden. Erhöhte Transaminasenwerte müssen engmaschig kontrolliert werden. Bei signifikanter Erhöhung oder wenn Symptome auftreten, die mit klinischen Symptomen wie Gelbsucht assoziiert sind, muss in Erwägung gezogen werden, Betaferon abzusetzen. Sind klinische Anzeichen eines Leberschadens nicht vorhanden und die Leberenzymwerte wieder im Normbereich, kann erwogen werden, wieder mit der Therapie zu beginnen. Im weiteren Therapieverlauf muss die Leberfunktion sorgfältig überwacht werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anwendung von Interferon beta mit Vorsicht erfolgen und es sollte eine engmaschige Überwachung dieser Patienten in Betracht gezogen werden.

Nephrotisches Syndrom

Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Nephropathien, einschließlich der kollabierenden Form der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCG), membranoproli­ferativen Glomerulonephritis (MPGN) und membranösen Glomerulopathie (MGN) wurden während der Behandlung mit Interferon beta Produkten berichtet. Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung berichtet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Eine regelmäßige Überprüfung auf frühe Anzeichen oder Symptome, wie z. B. Ödeme, Proteinurie und Nierenfunktion­sstörungen, besonders bei Patienten mit einem erhöhten Risiko von Nierenerkrankungen, wird empfohlen. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforderlich und ein Abbruch der Behandlung mit Betaferon sollte in Erwägung gezogen werden.

Herzerkrankungen

Betaferon sollte bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit vorbestehender relevanter Herzerkrankung wie Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit oder Herzrhythmusstörun­gen, sollten insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Betaferon auf eine Verschlechterung des kardialen Zustands überwacht werden.

Betaferon besitzt zwar keine bekannte direkte kardiotoxische Wirkung, die Symptome des mit Beta-Interferonen einhergehenden Grippe-artigen Syndroms können sich für Patienten mit vorbestehender relevanter Herzerkrankung jedoch als belastend erweisen. Im Rahmen der Postmarketing-Phase gingen sehr selten Berichte über eine Verschlechterung des kardialen Zustands bei Patienten mit vorbestehender relevanter Herzerkrankung ein, die in einem zeitlichen Zusammenhang mit dem Beginn einer Betaferon-Therapie standen.

Seltene Fälle von Kardiomyopathie wurden berichtet. Wenn ein solcher Fall eintritt, und der Verdacht eines Zusammenhangs mit Betaferon besteht, soll die Behandlung abgebrochen werden.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und hämolytische Anämie (HA)

Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, die sich als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) manifestierte, einschließlich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Zu den frühen klinischen Zeichen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z. B. Verwirrtheit und Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen können, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhter Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel aufgrund von Hämolyse sowie Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich. Daher werden beim Beobachten klinischer Zeichen einer TMA weitere Untersuchungen des Thrombozytenspi­egels, der Serum-LDH, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Darüber hinaus wurden Fälle von HA, die nicht mit TMA in Zusammenhang gebracht wurden, einschließlich Immun-HA mit Interferon beta Produkten gemeldet. Es wurden lebensbedrohliche und tödliche Fälle gemeldet. Fälle von TMA und/oder HA wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während der Behandlung berichtet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten.

Bei Diagnose einer TMA und/oder HA und wenn ein Zusammenhang zu Betaferon vermutet wird, ist eine umgehende Behandlung (im Fall einer TMA ggf. mit Plasmaaustausch) erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Betaferon wird empfohlen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schwere Überempfindlichke­itsreaktionen (seltene, aber schwere akute Reaktionen wie Bronchospasmus, Anaphylaxie und Urtikaria) können auftreten. Bei schweren Reaktionen sollen die Behandlung mit Betaferon abgebrochen und geeignete ärztliche Maßnahmen ergriffen werden.

Bei Patienten, die Betaferon anwenden, sind Nekrosen an den Injektionsstellen berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese können ausgedehnt sein und sich bis in die Muskelfascie und das Fettgewebe erstrecken und deshalb zur Narbenbildung führen. Gelegentlich sind Abtragungen nekrotischen Gewebes und seltener Hauttransplan­tationen erforderlich. Die Wundheilung kann bis zu 6 Monaten dauern.

Tritt beim Patienten eine Hautläsion auf, die mit Schwellung oder Flüssigkeitsab­sonderung aus der Injektionsstelle verbunden sein kann, soll der Patient den Arzt konsultieren, bevor er die Betaferon-Injektionen fortsetzt.

Falls bei dem Patienten mehrere Läsionen bestehen, sollte die Behandlung mit Betaferon bis zur Abheilung der Läsion unterbrochen werden. Patienten mit einzelnen Läsionen können, vorausgesetzt die Nekrose ist nicht zu ausgedehnt, die Behandlung mit Betaferon fortsetzen, da bei einigen Patienten eine Abheilung der Nekrosen während der Behandlung mit Betaferon stattgefunden hat.

Um das Risiko des Entstehens von Nekrosen zu minimieren, sollen Patienten unterrichtet werden über: – Anwendung einer aseptischen Injektionstechnik – Wechsel der Injektionsstelle bei jeder Applikation.

Die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle lässt sich durch Anwendung eines Autoinjektors vermindern. In der pivotalen Studie zu Patienten mit erstmaligem auf eine Multiple Sklerose hinweisendem klinischen Ereignis wurde von der Mehrzahl der Patienten ein Autoinjektor angewendet. In dieser Studie wurden Reaktionen an der Injektionsstelle sowie Nekrosen an der Injektionsstelle seltener beobachtet als in den anderen pivotalen Studien.

Der Vorgang der Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmäßig überprüft werden, besonders dann, wenn Reaktionen an den Injektionsstellen aufgetreten sind.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutisch angewandten Proteinen kann es potentiell zu einer Immunogenität kommen. In kontrollierten klinischen Prüfungen wurden alle 3 Monate Serumproben entnommen, um zu kontrollieren, ob Antikörper gegen Betaferon aufgetreten waren.

In den unterschiedlichen kontrollierten klinischen Prüfungen zu schubweise verlaufender Multipler Sklerose und sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose trat bei 23 % bis 41 % der Patienten im Serum eine Interferon beta-1b-neutralisierende Aktivität auf, die durch mindestens zwei aufeinander folgende positive Titer bestätigt wurde. Von diesen Patienten wechselten zwischen 43 % und 55 % während der darauf folgenden Beobachtungsphase der jeweiligen Studie auf einen stabilen negativen Antikörper-Status (auf der Basis von zwei aufeinander folgenden Antikörper-Titern).

Die Entwicklung einer neutralisierenden Aktivität in diesen Studien ist assoziiert mit einem Rückgang der klinischen Wirksamkeit, jedoch ausschließlich in bezug auf die Schubhäufigkeit. Einige Analysen lassen vermuten, daß dieser Effekt bei Patienten mit höheren Titern von neutralisierender Aktivität stärker ausgeprägt sein könnte.

In der Studie an Patienten mit erstmaligem auf eine Multiple Sklerose hinweisenden klinischen Ereignis wurde im Rahmen der alle 6 Monate vorgenommenen Bestimmungen mindestens einmal eine neutralisierende Aktivität bei 32 % (89) der Patienten, die sofort mit Betaferon behandelt wurden, beobachtet; von diesen kehrten 60 % (53) basierend auf der letzten verfügbaren Beurteilung innerhalb des Zeitraums von fünf Jahren auf einen negativen Status zurück. Während dieses Zeitraums war das Auftreten einer neutralisierenden Aktivität mit einem signifikanten Anstieg von neuen aktiven Läsionen und von T2 Läsionsvolumen in der Magnetresonan­ztomographie verbunden. Dies schien aber nicht im Zusammenhang mit einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit zu stehen (in Bezug auf die Zeit bis zu einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose (CDMS), die Zeit bis zur nachweislichen Verschlechterung des EDSS-Wertes und die Schubrate).

Neue unerwünschte Ereignisse wurden nicht mit dem Auftreten neutralisierender Aktivität in Verbindung gebracht.

In-vitro-Untersuchungen haben Kreuzreaktionen von Betaferon mit natürlichem Interferon beta gezeigt. Jedoch wurde dies nicht in vivo untersucht, und die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist ungewiss.

Die wenigen nicht schlüssigen Daten von Patienten mit beendeter Betaferon-Behandlung, bei denen sich eine neutralisierende Aktivität entwickelt hat, lassen keine Schlussfolgerun­gen zu.

Die Entscheidung, die Behandlung fortzusetzen oder abzubrechen, sollte sich eher an sämtlichen Aspekten des Krankheitsstatus des Patienten als allein am Status der neutralisierenden Aktivität orientieren.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die Auswirkung der Behandlung mit Betaferon (250 Mikrogramm = 8,0 Mio. I.E. jeden zweiten Tag) auf den Arzneimittelme­tabolismus bei Multipler Sklerose ist nicht bekannt. Die Behandlung von Schüben mit Kortikosteroiden oder ACTH über Zeiträume von bis zu 28 Tagen wurde von Patienten, die Betaferon erhielten, gut vertragen.

Wegen mangelnder klinischer Erfahrung bei Multipler Sklerose wird die Betaferon-Behandlung zusammen mit anderen Immunmodulatoren außer Kortikosteroiden oder ACTH nicht empfohlen.

Es ist berichtet worden, dass Interferone die Aktivität der Zytochrom-P450-abhängigen hepatischen Enzyme bei Menschen und Tieren verringern können. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Substanzen, die eine geringe therapeutische Breite besitzen und deren Clearance stark abhängig vom Zytochrom-P450-System ist, z. B. Antiepileptika, soll Betaferon mit Vorsicht angewendet werden.

Zusätzliche Vorsicht ist geboten bei jeder Co-Medikation, die einen Effekt auf das hämatopoetische System hat.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Antiepileptika durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1000 Schwanger­schaftsausgänge) aus Interferon-beta-Registern, nationalen Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen nach Exposition vor der Empfängnis oder im ersten Schwangerschaf­tstrimenon hin. Die Dauer der Exposition während des ersten Trimenons ist jedoch nicht genau bekannt, da die Daten zu einem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von Interferon beta während der Schwangerschaft kontraindiziert war und die Behandlung wahrscheinlich unterbrochen wurde, als eine Schwangerschaft festgestellt und/oder bestätigt wurde. Die Erfahrungen mit einer Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimenons sind sehr begrenzt.

Basierend auf Daten aus Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für Spontanaborte. Das Risiko von Spontanaborten bei mit Interferon beta exponierten schwangeren Frauen kann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht ausreichend bewertet werden, aber die Daten weisen bisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.

Falls klinisch erforderlich, kann die Anwendung von Betaferon während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Begrenzte Informationen zum Übergang von Interferon beta-1b in die Muttermilch, zusammen mit den chemisch/physi­ologischen Eigenschaften von Interferon beta, lassen vermuten, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an Interferon beta-1b vernachlässigbar sind. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet.

Betaferon kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte zentralnervöse Wirkungen, die mit dem Gebrauch von Betaferon zusammenhängen, können bei entsprechend veranlagten Patienten die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und die Bedienung von Maschinen beeinflussen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu Beginn der Behandlung sind unerwünschte Wirkungen häufig, diese klingen aber im Allgemeinen bei weiterer Behandlung ab. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren ein grippeähnlicher Symptomenkomplex (Fieber, Schüttelfrost, , Gelenkschmerzen, Unwohlsein, Schwitzen, Kopfschmerzen oder Muskelschmerzen), der im Wesentlichen durch die pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels hervorgerufen wird, und Reaktionen an der Injektionsstelle. Häufig kam es nach der Injektion von Betaferon zu Reaktionen an der Injektionsstelle. Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz, Überempfindlichke­it, Nekrose und unspezifische Reaktionen standen in einem signifikanten Zusammenhang mit der Betaferon-Behandlung in der Dosis von 250 Mikrogramm (8,0 Mio. I.E.).

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, über die berichtet wurde, gehören die thrombotische Mikroangiopathie (TMA) und die hämolytische Anämie (HA).

Im Allgemeinen wird zu Beginn der Behandlung eine Auftitrierung der Dosis empfohlen, um die Verträglichkeit von Betaferon zu verbessern (siehe Abschnitt 4.2). Grippeähnliche Symptome lassen sich außerdem durch Verabreichung eines nicht-steroidalen Entzündungshemmers verringern. Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle lässt sich durch Anwendung eines Autoinjektors vermindern.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Liste unerwünschter Ereignisse basiert auf Berichten aus klinischen Studien (Tabelle 1, Unerwünschte Ereignisse und Laborwertverände­rungen) und aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung von Betaferon (Tabelle 2, Häufigkeiten – soweit bekannt – auf der Basis von gepoolten klinischen Studien (sehr häufig > 1/10, häufig > 1/100, < 1/10, gelegentlich > 1/1.000, < 1/100, selten > 1/10.000, < 1/1.000, sehr selten < 1/10.000)).

Die Erfahrungen mit Betaferon bei Patienten mit Multipler Sklerose sind begrenzt, weshalb unerwünschte Ereignisse mit sehr geringer Inzidenz möglicherweise noch nicht beobachtet wurden.

Tabelle 1: Unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz > 10% und den jeweiligen Prozentangaben unter Placebo; Nebenwirkungen mit signifikantem Kausalzusammenhang mit einer Inzidenz < 10%, aufder Basis von Berichten aus klinischen Studien

Systemorganklasse Unerwünschtes Ereignis und Laborwertverände­rung	Einmaliges auf eine Multiple Sklerose hinweisendes Ereignis (BENEFIT) #	sekundär progrediente Multiple Sklerose (Europäische Studie)	sekundär progrediente Multiple Sklerose (Nordamerika -Studie)	schubweise verlaufende Multiple Sklerose
	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=317 (n=308)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=124 (n=123)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion0	6% (3%)	13% (11%)	11% (10%)	14% (13%)
Abszess	0% (1%)	4% (2%)	4% (5%)	1% (6%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Abnahme der Lymphozytenzahl (<1.500/mm3)f* 0	79% (45%)	53% (28%)	88% (68%)	82% (67%)
Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (<1.500/mm3)' * * 0	11% (2%)	18% (5%)	4% (10%)	18% (5%)

Systemorganklasse Unerwünschtes Ereignis und Laborwertverände­rung	Einmaliges auf eine Multiple Sklerose hinweisendes Ereignis (BENEFIT) #	sekundär progrediente Multiple Sklerose (Europäische Studie)	sekundär progrediente Multiple Sklerose (Nordamerika -Studie)	schubweise verlaufende Multiple Sklerose
	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=317 (n=308)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=124 (n=123)
Abnahme der Leukozytenzahl (<3.000/mm3) f* * °	11% (2%)	13% (4%)	13% (4%)	16% (4%)
Lymphadenopathie	1% (1%)	3% (1 %)	11% (5%)	14% (11%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Senkung des Blutzuckerspiegels (<55 mg/dl)f	3% (5%)	27% (27%)	5% (3%)	15% (13%)
Psychiatrische Erkrankungen
Depression	10% (11%)	24% (31%)	44% (41%)	25% (24%)
Angst	3% (5%)	6% (5%)	10% (11%)	15% (13%)
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen	27% (17%)	47% (41%)	55% (46%)	84% (77%)
Schwindel	3% (4%)	14% (14%)	28% (26%)	35% (28%)
Schlaflosigkeit	8% (4%)	12% (8%)	26% (25%)	31% (33%)
Migräne	2% (2%)	4% (3%)	5% (4%)	12% (7%)
Parästhesie	16% (17%)	35% (39%)	40% (43%)	19% (21%)
Augenerkrankungen
Konjunktivitis	1% (1%)	2% (3%)	6% (6%)	12% (10%)
Sehstörungen	3% (1%)	11% (15%)	11% (11%)	7% (4%)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Ohrenschmerzen	0% (1%)	<1% (1%)	6% (8%)	16% (15%)
Herzerkrankungen
Palpitationen *	1% (1%)	2% (3%)	5% (2%)	8% (2%)
Gefäßerkrankungen
Vasodilatation	0% (0%)	6% (4%)	13% (8%)	18% (17%)
Hypertonie °	2% (0%)	4% (2%)	9% (8%)	7% (2%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Infektionen der oberen Atemwege	18% (19%)	3% (2%)
Sinusitis	4% (6%)	6% (6%)	16% (18%)	36% (26%)
Vermehrtes Husten	2% (2%)	5% (10 %)	11% (15%)	31% (23%)
Dyspnoe *	0% (0%)	3% (2%)	8% (6%)	8% (2%)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Diarrhoe	4% (2%)	7% (10%)	21% (19%)	35% (29%)
Verstopfung	1% (1%)	12% (12%)	22% (24%)	24% (18%)
Übelkeit	3% (4%)	13% (13%)	32% (30%)	48% (49%)
Erbrechen *	5% (1%)	4% (6%)	10% (12%)	21% (19%)
Abdominelle Schmerzen °	5% (3%)	11% (6%)	18% (16%)	32% (24%)

Systemorganklasse Unerwünschtes Ereignis und Laborwertverände­rung	Einmaliges auf eine Multiple Sklerose hinweisendes Ereignis (BENEFIT) #	sekundär progrediente Multiple Sklerose (Europäische Studie)	sekundär progrediente Multiple Sklerose (Nordamerika -Studie)	schubweise verlaufende Multiple Sklerose
	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=317 (n=308)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=124 (n=123)
Leber- und Gallenerkrankungen
Anstieg der Glutamatpyruvat­trans-aminase (SGPT > 5-mal Ausgangswert) ^ * * °	18% (5%)	14% (5%)	4% (2%)	19% (6%)
Anstieg der Glutamatoxala­cetattrans-aminase (SGOT > 5-mal Ausgangswert) ^ * * °	6% (1%)	4% (1%)	2% (1%)	4% (0%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Hauterkrankungen	1% (0%)	4% (4%)	19% (17%)	6% (8%)
Hautausschlag * °	11% (3%)	20% (12%)	26% (20%)	27% (32%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Hypertonie°	2% (1%)	41% (31%)	57% (57%)	26% (24%)
Muskelschmerzen * °	8% (8%)	23% (9%)	19% (29%)	44% (28%)
Myasthenie	2% (2%)	39% (40%)	57% (60%)	13% (10%)
Rückenschmerzen	10% (7%)	26% (24%)	31% (32%)	36% (37%)
Schmerzen in einer Extremität	6% (3%)	14% (12%)		0% (0%)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Harnverhaltung	1% (1%)	4% (6%)	15% (13%)	–
Harnprotein positiv (> 1 + ) f	25% (26%)	14% (11%)	5% (5%)	5% (3%)
Häufige Blasenentleerung	1% (1%)	6% (5%)	12% (11%)	3% (5%)
Harninkontinenz *	1% (1%)	8% (15%)	20% (19%)	2% (1%)
Starker Harndrang	1% (1%)	8% (7%)	21% (17%)	4% (2%)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Dysmenorrhoe	2% (0%)	<1% (<1%)	6% (5%)	18% (11%)
Menstruationsstörun­gen *	1% (2%)	9% (13%)	10% (8%)	17% (8%)
Metrorrhagie	2% (0%)	12% (6%)	10% (10%)	15% (8%)
Impotenz	1% (0%)	7% (4%)	10% (11%)	2% (1%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der Injektionsstelle (verschiedener Art) * * ° §	52% (11%)	78% (20%)	89% (37%)	85% (37%)
Nekrose an der Injektionsstelle * °	1% (0%)	5% (0%)	6% (0%)	5% (0%)

Systemorganklasse Unerwünschtes Ereignis und Laborwertverände­rung	Einmaliges auf eine Multiple Sklerose hinweisendes Ereignis (BENEFIT) #	sekundär progrediente Multiple Sklerose (Europäische Studie)	sekundär progrediente Multiple Sklerose (Nordamerika -Studie)	schubweise verlaufende Multiple Sklerose
	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=317 (n=308)	Betaferon 250 Mikrogramm (Placebo) n=124 (n=123)
Grippeähnliche Symptome & * * o	44% (18%)	61% (40%)	43% (33%)	52% (48%)
FieberJ °	13% (5%)	40% (13%)	29% (24%)	59 % (41 %)
Schmerzen	4% (4%)	31% (25%)	59% (59%)	52% (48%)
Thoraxschmerzen o	1% (0%)	5% (4%)	15% (8%)	15% (15%)
Periphere Ödeme	0% (0%)	7% (7%)	21% (18%)	7% (8%)
Asthenie *	22% (17%)	63% (58%)	64% (58%)	49% (35%)
Schüttelfrost ** o	5% (1%)	23% (7%)	22% (12%)	46% (19%)
Schwitzen *	2% (1%)	6% (6%)	10% (10%)	23% (11%)
Unwohlsein *	0% (1%)	8% (5%)	6% (2%)	15% (3%)

t Laborwertverände­rung

J Signifikanter Zusammenhang mit der Betaferon-Behandlung bei Patienten mit erstem auf eine MS hinweisendem Ereignis, p < 0,05

Signifikanter Kausalzusammenhang mit der Betaferon-Behandlung bei schubweise verlaufender Multipler Sklerose, p < 0,05

o Signifikanter Kausalzusammenhang mit der Betaferon-Behandlung bei sekundär progredienter Multipler Sklerose, p < 0,05§ Reaktion an der Injektionsstelle (verschiedener Art) umfasst

alle an der Injektionsstelle auftretenden unerwünschten Ereignisse, d. h. die folgenden Begriffe: Blutung an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Raumforderung an der Injektionsstelle, Nekrose an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle sowie Atrophie an der Injektionsstelle

& „Grippeähnlicher Symptomkomplex“ steht für Grippesyndrom und/oder eine Kombination aus mindestens zwei UE aus Fieber, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Unwohlsein, Schwitzen.

# Während der BENEFIT-Follow-up Studie wurde keine Veränderung des bekannten Risikoprofils von Betaferon beobachtet.

Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion und ihrer Synonyme und verwandten Störungen wurde der am besten geeignete MedDRA-Term gewählt

Tabelle 2: Nach Markteinführung identifizierte unerwünschte Arzneimittelwir­kungen (UA W) (Häufigkeiten – soweit bekannt – berechnet auf der Basis von gepoolten Daten aus klinischen Studien, N = 1093)

Systemorganklasse	Sehr häufig (> 1/10) 1	Häufig (> 1/100, < 1/10) 1	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) 1	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) 1	Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie	Thrombozytopenie	Thrombotische Mikroangiopathie5, einschließlich thrombotischer thrombo-zytope nischer Purpura/hämo-lytisch-urämisches Syndrom3	Hämolytische Anämie2,5
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaktisch e Reaktionen	Kapillarlecksyndrom bei vorbestehender monoklonaler Gammopathie2
Endokrine Erkrankungen		Hypothyreose		Hyperthyreose, Schilddrüsener­krankungen
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Gewichtszunahme, Gewichtsverlust	Anstieg der Triglyzeride im Blut	Anorexie2
Psychiatrische Erkrankungen		Verwirrtheit	Suizidversuch (siehe auch Abschnitt 4.4) , emotionale Instabilität
Erkrankungen des Nervensystems			Krampfanfälle
Herzerkrankungen		Tachykardie		Kardiomyopathie 2
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Bronchospasmus2	Pulmonale arterielle Hypertonie4
Erkrankungen des Gastrointestinal trakts				Pankreatitis

Systemorganklasse	Sehr häufig (> 1/10) 1	Häufig (> 1/100, < 1/10) 1	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) 1	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) 1	Häufigkeit nicht bekannt
Leber- und Gallen erkrankungen		Anstieg der BilirubinSpiegel im Blut	Anstieg der Gammaglutamyl­transferase, Hepatitis	Leberschaden (inkl. Hepatitis), Leberinsuffizienz 2
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes		Urtikaria, Pruritus, Alopezie	Hautverfärbung
Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochen erkrankungen	Arthralgie				Arzneimittelin­duzierter Lupus erythematodes
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose (siehe Abschnitt 4.4) 2
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Menorrhagie
1 Häufigkeiten auf der Basis von gepoolten klinischen Studien (sehr häufig > 1/10, häufig > 1/100, < 1/10, gelegentlich > 1/1.000, < 1/100, selten > 1/10.000, < 1/1.000, sehr selten < 1/10.000). 2 UAW, die ausschließlich nach der Markteinführung bekannt geworden sind 3 Klassenbeze­ichnung gilt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4). 4 Klassenbeze­ichnung für Interferon-Produkte siehe Pulmonale arterielle Hypertonie unten. 5 Es wurden lebensbedrohliche und/oder tödliche Fälle gemeldet.

Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion und ihrer Synonyme und verwandten Störungen wurde der am besten geeignete MedDRA-Term gewählt.

Pulmonale arterielle Hypertonie

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon beta.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Interferon beta-1b wurde erwachsenen Krebspatienten in individueller Dosierung bis zu

5.500 Mikrogramm (176 Mio. I.E.) intravenös 3 x pro Woche verabreicht, ohne schwerwiegende unerwünschte Auswirkungen auf Vitalfunktionen zu verursachen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Zytokine, Interferone, ATC-Code: L03 AB 08

Wirkmechanismus

Interferone gehören zu den Zytokinen, natürlich vorkommenden Proteinen. Die Molekulargewichte von Interferonen liegen im Bereich von 15.000 bis 21.000 Dalton. Es wurden drei Hauptklassen von Interferonen identifiziert: Alpha-, Beta- und Gamma-Interferone. Die biologischen Wirkungen von Alpha-, Beta- und Gamma-Interferonen überlappen sich zwar, sind jedoch unterschiedlich. Die Wirkungen von Interferon beta-1b sind speziesspezifisch, sodass die wichtigsten pharmakologischen Informationen über Interferon beta-1b aus Untersuchungen an menschlichen Zellkulturen oder aus In-vivo -Studien am Menschen stammen.

Für Interferon beta-1b konnten sowohl antivirale als auch immunregulatorische Wirkungen nachgewiesen werden. Die Wirkungsweise von Interferon beta-1b bei Multipler Sklerose ist nicht genau geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die biologischen Eigenschaften von Interferon beta-1b, die die Immunantwort beeinflussen, durch seine Wechselwirkungen mit spezifischen Zellrezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen vermittelt werden. Die Bindung von Interferon beta-1b an diese Rezeptoren führt zur Bildung einer Reihe von Genprodukten, die als Mediatoren der biologischen Wirkungen von Interferon beta-1b betrachtet werden. Eine Reihe dieser Produkte wurde im Serum und in Zellfraktionen im Blut von Patienten nachgewiesen, die mit Interferon beta-1b behandelt wurden. Interferon beta-1b führt sowohl zu einer Verminderung der Bindungsaffinität als auch zu einer Verstärkung von Internalisierung und Abbau des Interferon gamma Rezeptors. Außerdem verstärkt Interferon beta-1b die Suppressoraktivität peripherer Lymphozyten.

Gesonderte Untersuchungen zum Einfluss von Betaferon auf das Herz-Kreislauf-System, das Atmungssystem und die Funktion endokriner Organe wurden nicht durchgeführt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

RR-MS

Es wurde eine kontrollierte klinische Studie zu Betaferon bei Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose durchgeführt, die ohne Hilfe gehfähig waren (EDSS-Wert zu Studienbeginn: 0–5,5). Bei den Patienten, die Betaferon erhielten, kam es zu einem Rückgang der Schubhäufigkeit (30 %) und Schwere der klinischen Schübe sowie der Zahl der krankheitsbedingten Krankenhausau­fenthalte. Darüber hinaus verlängerte sich das schubfreie Intervall. Es gibt keinen Hinweis für einen Einfluss von Betaferon auf die Dauer der Schübe oder auf die Symptome zwischen den Schüben und bei der schubweise verlaufenden Multiplen Sklerose wurde keine signifikante Wirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung beobachtet.

SP-MS

Es wurden zwei kontrollierte klinischen Studien zu Betaferon bei insgesamt 1657 Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose (EDSS-Werte zu Studienbeginn: 3–6,5, d. h. die Patienten waren gehfähig) durchgeführt. Patienten mit leichten Erkrankungsformen und solche, die nicht gehfähig waren, wurden nicht untersucht. Die beiden Studien zeigten übereinstimmende Ergebnisse für die primäre Erfolgsgröße „Zeit bis zum nachweislichen Fortschreiten der Erkrankung“, d. h. eine Verschlimmerung des Behinderungsgrades konnte hinausgezögert werden.

Eine der beiden Studien zeigte nachweislich bei den mit Betaferon behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verzögerung der Zeit bis zum Fortschreiten des Behinderungsgrades (Hazard-Ratio = 0,69; 95-%-Konfidenzintervall (0,55–086), P = 0,0010, entsprechend einer 31-%igen Risikominderung durch Betaferon) und der Zeit bis zur Rollstuhlabhängig­keit (Hazard-Ratio = 0,61; 95-%-Konfidenzintervall (0,44–0,85), P=0,0036, entsprechend einer 39-%igen Risikominderung durch Betaferon). Dieser Effekt hielt über die Beobachtungsphase von bis zu 33 Monaten hinweg an. Der

Behandlungseffekt war bei den Patienten aller untersuchten Behinderungsstufen sowie unabhängig von akuten Schüben festzustellen.

In der zweiten klinischen Prüfung zu Betaferon bei Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose wurde keine Verzögerung der Zeit bis zur Verschlimmerung der Behinderung beobachtet. Es liegen Hinweise darauf vor, dass die in dieser Studie untersuchten Patienten insgesamt weniger akute Krankheitsgeschehen zeigten als die in der anderen Studie untersuchten Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose.

Bei der retrospektiven Metaanalyse, in die die Daten beider Studien einflossen, wurde ein statistisch signifikanter Gesamtbehandlun­gseffekt festgestellt (P = 0,0076; 8,0 Mio. I.E. Betaferon versus alle Placebo-Patienten).

Retrospektive Subgruppen-Analysen ergaben, dass mit einem Behandlungseffekt auf das Fortschreiten der Behinderung am ehesten bei Patienten mit akutem Krankheitsgeschehen vor Beginn der Behandlung zu rechnen ist [Hazard-Ratio 0,72, 95-%-Konfidenzintervall (0,59– 0,88), P = 0,0011, entsprechend einer 28-%igen Risikominderung durch Betaferon bei Patienten im Schub oder bei ausgeprägter Verschlechterung des EDSS-Wertes, 8,0 Mio. I.E. Betaferon versus alle PlaceboPatienten]. Diese retrospektiven Subgruppen-Analysen legten den Schluss nahe, dass Schübe sowie ausgeprägte Verschlechterungen der EDSS-Werte (EDSS >1 Punkte oder >*ä Punkt bei EDSS-Werten >6 in den letzten zwei Jahren) die Identifikation von Patienten mit aktivem Krankheitsgeschehen erleichtern.

In beiden klinischen Studien zeigten mit Betaferon behandelte Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose einen Rückgang der Häufigkeit (30 %) klinischer Schübe. Es liegen keine Hinweise auf einen Einfluss von Betaferon auf die Schubdauer vor.

Erstmaliges, auf eine MS hinweisendes demyelinisierendes Ereignis

Eine kontrollierte Studie zu Betaferon wurde mit Patienten mit erstmaligem klinischem Ereignis und auf eine Multiple Sklerose hinweisendem MRT-Befund (mindestens zwei klinisch stille Läsionen im T2-gewichteten MRT) durchgeführt. Die Studie schloss Patienten mit monofokalem oder multifokalem Erkrankungsbeginn ein (d. h. Patienten mit klinischem Nachweis einer einzelnen bzw. mindestens zweier Läsionen des Zentralnerven­systems). Andere Erkrankungen als die Multiple Sklerose, die die Symptome des Patienten besser erklären könnten, mussten ausgeschlossen worden sein. Diese Studie bestand aus zwei Phasen, einer Placebo-kontrollierten Phase, gefolgt von einer vorher geplanten Nachbeobachtun­gsphase. Die Placebo-kontrollierte Phase dauerte zwei Jahre oder bis der Patient eine klinisch gesicherte Multiple Sklerose (CDMS) entwickelte, je nachdem welches Ereignis zuerst eintrat. Nach der Placebo-kontrollierten Phase nahmen die Patienten an einer vorher geplanten Nachbeobachtun­gsphase mit Betaferon teil. So konnte der Effekt einer sofortigen Betaferon-Behandlung im Vergleich zu einem verzögerten Beginn untersucht werden. Dabei wurden Patienten verglichen, die zu Studienbeginn randomisiert Betaferon („Gruppe mit sofortiger Behandlung“) oder Placebo („Gruppe mit verzögerter Behandlung“) erhielten. Patienten und Prüfer blieben bezüglich der Zuteilung der Erstbehandlung weiterhin verblindet.

Tabelle 3: Primäre Wirksamkeitser­gebnisse der BENEFIT- und der BENEFIT-Anschlussstudie

	Ergebnisse nach 2 Jahren Placebokontro­llierte Phase		Ergebnisse nach 3 Jahren Offene Nachbeobachtung		Ergebnisse nach 5 Jahren Offene Nachbeobachtung
	Betaferon	Placebo	Betaferon	Betaferon	Betaferon	Betaferon
	250 gg		250 gg	250 gg	250 gg	250 gg
			sofort	verzögert	sofort	verzögert
	n=292	n=176	n=292	n=176	n=292	n=176

Anzahl der Patienten, die die Studienphase abgeschlossen haben	271 (93%)	166 (94%)	249 (85%)	143 (81%)	235 (80%)	123 (70%)
Primäre Wirksamkeitsva­riablen
Zeit bis zur CDMS
Kaplan-MeierSchätzungen	28%	45%	37%	51%	46%	57%
Risikoreduktion Hazard-Ratio mit 95%-Konfidenzintervall Log-Rank-Test	47% gegenüber Placebo HR = 0,53 [0,39; 0,73] p < 0,0001 Betaferon verlängerte die Zeit bis zur CDMS um 363 Tage, von 255 Tagen in der Placebogruppe auf 618 Tage in der Betaferon-Gruppe (basierend auf den 25. Perzentilen)		41% gegenüber Betaferon verzögert HR = 0,59 [0,42; 0,83] p = 0,0011		37% gegenüber Betaferon verzögert HR = 0,63 [0,48; 0,83] p = 0,0027
Zeit bis zur McDonald-MS
Kaplan-MeierSchätzungen	69%	85%	Kein primärer Endpunkt		Kein primärer Endpunkt
Risikoreduktion Hazard-Ratio mit 95%-Konfidenzintervall Log-Rank-Test	43% gegenüber Placebo HR = 0,57 [0,46; 0,71] p < 0,00001
Zeit bis zur gesicherten EDSS-Progression
Kaplan-MeierSchätzungen	Kein primärer Endpunkt		16%	24%	25%	29%
Risikoreduktion Hazard-Ratio mit 95%- Konfidenzinter­vall Log-Rank-Test			40% gegenüber Betaferon verzögert HR = 0,60 [0,39; 0,92] p = 0,022		24% gegenüber Betaferon verzögert HR = 0,76 [0,52; 1,11] p = 0,177

In der Placebo-kontrollierten Phase verzögerte Betaferon das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis hin zu einer CDMS in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise. Die Robustheit des Behandlungseffekts zeigte sich auch in der Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung hin zu einer Multiplen Sklerose gemäß den Kriterien nach McDonald (Tabelle 3).

Subgruppenanalysen nach Baseline-Faktoren erbrachten in allen untersuchten Subgruppen den Nachweis einer Wirksamkeit im Hinblick auf das Fortschreiten zu einer CDMS. Das Risiko des Fortschreitens zu einer CDMS innerhalb von 2 Jahren war bei monofokalen Patienten mit mindestens 9 T2-Läsionen oder Gd-Anreicherung im MRT des Gehirns zu Studienbeginn höher. Bei multifokalen Patienten war das CDMS-Risiko von den MRT-Befunden im Ausgangszustand unabhängig. Diese Patienten gelten aufgrund der sich aus dem klinischen Befund ergebenden disseminierten Erkrankung als mit einem hohen CDMS-Risiko behaftet. Es gibt derzeit keine auf breiter Basis anerkannte Definition für einen Hoch-Risiko-Patienten, obwohl ein mehr konservativer Ansatz von mindestens 9-T2-hyperintensiven Läsionen auf der Initialaufnahme und wenigstens einer neuen T2– oder einer neuen Gd-anreichernden Läsion auf einer Folgeaufnahme, die mindestens 1 Monat nach Initialaufnahme gemacht wurde, ausgeht. In jedem Fall sollte eine Therapie nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, die als Patienten mit hohem Risiko eingestuft werden.

Wie die hohe Rate von Studienabschlüssen zeigt (93 % in der Betaferon-Gruppe), wurde die Behandlung mit Betaferon gut angenommen. Um die Verträglichkeit von Betaferon zu verbessern, wurde eine Auftitrierung der Dosis vorgenommen und es wurden zu Beginn der Behandlung nichtsteroidale Antirheumatika verabreicht. Darüber hinaus wurde von der Mehrzahl der Patienten über den gesamten Studienzeitraum ein Autoinjektor verwendet.

In der offenen Nachbeobachtun­gsphase war der Behandlungseffekt auf CDMS nach 3 und 5 Jahren immer noch zu erkennen (Tabelle 3), obwohl die Mehrzahl der Patienten aus der Placebogruppe mindestens ab dem zweiten Jahr mit Betaferon behandelt wurden. Die EDSS-Progression (gesicherte Zunahme des EDSS-Werts um mindestens einen Punkt gegenüber Studienbeginn) fiel in der Gruppe mit sofortiger Behandlung geringer aus (Tabelle 3; signifikanter Effekt nach 3 Jahren, kein signifikanter Effekt nach 5 Jahren). Die Mehrzahl der Patienten in beiden Behandlungsgruppen zeigte während des 5-jährigen Zeitraums kein Fortschreiten der Behinderung. Eine belastbare Evidenz für einen Nutzen im Hinblick auf diesen Ergebnisparameter konnte für die „sofortige“ Behandlung nicht nachgewiesen werden. Es ergab sich kein auf sofortige Behandlung mit Betaferon zurückzuführender Vorteil hinsichtlich Lebensqualität (gemessen durch FAM – Functional Assessment of MS: Behandlungsergebnis-Index).

RR-MS, SP-MS und erstmaliges auf eine MS hinweisendes demyelinisierendes Ereignis Betaferon erwies sich in allen Multiple-Sklerose-Studien bei der Reduktion des aktiven Krankheitsges­chehens (akutes entzündliches Geschehen im zentralen Nervensystem und bleibende Gewebeverände­rungen) als wirksam, wie Magnetresonan­ztomographie (MRT)-Untersuchungen zeigten. Das Verhältnis zwischen akutem Krankheitsgeschehen bei der Multiplen Sklerose, wie es im MRT erfasst werden kann, und dem klinischen Outcome wird zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht vollständig verstanden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Betaferon-Serumspiegel wurden bei Patienten und freiwilligen Probanden mit Hilfe eines nicht vollständig spezifischen Bioassays verfolgt. Maximale Serumkonzentra­tionen von etwa 40 I.E./ml wurden 1–8 Stunden nach subkutaner Injektion von 500 Mikrogramm (16,0 Mio. I.E.) Interferon beta-1b gefunden. In verschiedenen Studien wurden aus dem Serum mittlere Clearance-Raten bis zu 30 ml.min-1.kg-1 und Dispositions-Halbwertszeiten bis zu 5 Stunden bestimmt.

Betaferon-Injektionen in zweitägigem Abstand führen nicht zu einem Anstieg der Serumspiegel. Die Pharmakokinetik scheint sich im Verlauf der Therapie nicht zu verändern.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Interferon beta-1b betrug etwa 50 %.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Studien zur akuten Toxizität wurden nicht durchgeführt. Da Nager nicht auf humanes Interferon beta reagieren, wurden Untersuchungen mit wiederholter Verabreichung an Rhesus-Affen durchgeführt. Es wurde eine vorübergehende Hyperthermie sowie ein signifikanter Anstieg der Lymphozyten und eine signifikante Abnahme der Thrombozyten und der segmentierten neutrophilen Granulozyten beobachtet.

Langzeittoxizitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt. Reproduktionsstu­dien mit Rhesus-Affen zeigten toxische Einflüsse auf das Muttertier und eine erhöhte Abortrate mit daraus resultierender pränataler Mortalität. Bei den überlebenden Tieren wurden keine Missbildungen festgestellt. Untersuchungen zur Fertilität wurden nicht durchgeführt. Einflüsse auf den Fruchtbarkeit­szyklus von Affen wurden nicht beobachtet. Erfahrungen mit anderen Interferonen legen die Möglichkeit einer Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit nahe.

In der einzigen Studie zur Genotoxizität (Ames-Test) wurde keine mutagene Wirkung beobachtet. Untersuchungen zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Ein In-vitro -Zelltransforma­tionstest lieferte keine Hinweise auf ein tumorigenes Potential.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Durchstechflasche (mit Pulver für Injektionslösung):

Albumin vom Menschen

Mannitol

Lösungsmittel (Natriumchlori­dlösung 5,4 mg/ml (0,54 % G/V)) :

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit dem unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, mitgelieferten Lösungsmittel, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Rekonstitution wird eine sofortige Anwendung empfohlen, obwohl die Anwendungssta­bilität für 3 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen wurde.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche (mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösun­g) :

3-ml-Durchstechflasche (farblos, Typ-I-Glas) mit Butyl-Gummistopfen (Typ I) und Aluminium-Verschlusskappe.

Lösungsmittel (mit Natriumchlori­dlösung 5,4 mg/ml (0,54 % G/V)) : 2,25-ml-Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit 1,2 ml Lösungsmittel.

Packungsgrößen :

– Packung mit 5 Einzeldosis­packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver,

1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,

2 Alkoholtupfern oder

– Packung mit 15 Einzeldosis­packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver,

1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,

2 Alkoholtupfern oder

– Packung mit 14 Einzeldosis­packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver,

1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,

2 Alkoholtupfern oder

– Packung mit 12 Einzeldosis­packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver,

1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle,

2 Alkoholtupfern oder

– Zweimonatspackung mit 2×14 Einzeldosispac­kungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver, 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Alkoholtupfer­n oder

– Dreimonatspackung mit 3×14 Einzeldosispac­kungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver, 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Alkoholtupfer­n oder

– Dreimonatspackung mit 3×15 Einzeldosispac­kungen mit jeweils 1 Durchstechflasche mit Pulver, 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Aufsatz für die Durchstechflasche mit Kanüle, 2 Alkoholtupfer­n oder

– Aufdosierungspac­kung zur Dosistitration mit 4 unterschiedlich gefärbten und numerierten

Dreierpackungen:

– gelb, mit der Zahl „1”(Behandlungstage 1, 3 und 5; 0,25-ml Spritzenmarki­erung),

– rot, mit der Zahl „2” (Behandlungstage 7, 9 und 11; 0,5-ml Spritzenmarki­erung),

– grün, mit der Zahl „3” (Behandlungstage 13, 15 und 17; 0,75-ml Spritzenmarki­erung),

– blau, mit der Zahl „4” (Behandlungstage 19, 21 und 23; 0,25-, 0,5-, 0,75– und 1-ml

Spritzenmarkierung)

– Jede Dreierpackung enthält 3 Durchstechflas­chen mit Pulver, 3 Fertigspritzen mit Lösungsmittel, 3 Aufsätze für die Durchstechflaschen mit bereits befestigter Kanüle und 6 Alkoholtupfer zur Reinigung von Haut und Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6  besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Handhabung

Rekonstitution

Zur Herstellung der Injektionslösung aus dem gefriergetrockneten Interferon beta-1b-Pulver wird der Aufsatz für die Durchstechflasche mit der Kanüle auf der Flasche angebracht. Die Fertigspritze mit Lösungsmittel wird an dem Aufsatz für die Durchstechflasche befestigt, und die 1,2 ml Lösungsmittel (Natriumchlori­dlösung, 5,4 mg/ml (0,54 % G/V)) werden in die Betaferondurchstechflas­che überführt. Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist ohne Schütteln vollständig zu lösen.

Nach der Rekonstitution werden für die Verabreichung von 250 Mikrogramm Betaferon aus der Durchstechflasche 1,0 ml in die Spritze aufgezogen. Zur Dosistitration zu Beginn der Behandlung muss die entsprechende Menge wie in Abschnitt 4.2 angegeben entnommen werden.

Vor dem Injizieren ist die Durchstechflasche mit dem Aufsatz von der Fertigspritze zu entfernen. Betaferon kann auch mit einem geeigneten Autoinjektor verabreicht werden.

Prüfung vor der Verwendung

Vor der Verwendung ist die rekonstituierte Lösung visuell zu prüfen. Die rekonstituierte Lösung ist farblos bis leicht gelblich und leicht milchig bis milchig.

Sie ist wegzuwerfen, wenn sie Partikel enthält oder verfärbt ist.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Bayer AG

51368 Leverkusen

Deutschland

8. zulassungsnummern

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. November 1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31. Januar 2006