Bisoprolol-TEVA comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Bisoprolol-TEVA® comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten

Bisoprolol-TEVA® comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Bisoprolol-TEVA® comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5,0 mg Bisoprololhemi­fumarat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Bisoprolol-TEVA® comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10,0 mg Bisoprololhemi­fumarat und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Bisoprolol-TEVA® comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten

Blaue, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe und Prägung „B“ auf der linken und „H“ auf der rechten Seite der Bruchkerbe. Die andere Seite ist mit der Prägung „5“ versehen.

Die Bruchkerbe dient nur zur Erleichterung der Teilbarkeit zum leichteren Schlucken der Tablette und dient nicht dem Teilen in gleiche Dosen.

Bisoprolol-TEVA® comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten

Blaue, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe und Prägung „B“ auf der linken und „H“ auf der rechten Seite der Bruchkerbe. Die andere Seite ist mit der Prägung „10“ versehen.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Die fixe Dosiskombination Bisoprolol-TEVA® comp. 5 mg / 12,5 mg bzw. Bisoprolol-TEVA® comp. 10 mg / 25 mg ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Zum Einnehmen.

Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn es klinisch vertretbar ist, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche Dosierung beträgt 5 mg Bisoprolol und 12,5 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich (entsprechend 1 Filmtablette Bisoprolol-TEVA® comp. 5 mg / 12,5 mg bzw. ½ Filmtablette BisoprololTEVA® comp. 10 mg / 25 mg ).

Falls die Senkung des Blutdrucks ungenügend ist, kann die Dosis auf 10 mg Bisoprolol und 25 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich (entsprechend 2 Filmtabletten Bisoprolol-TEVA® comp. 5 mg / 12,5 mg bzw. 1 Filmtablette Bisoprolol-TEVA® comp. 10 mg / 25 mg ) erhöht werden.

Niereninsuffi­zienz

Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist die Elimination des Hydrochlorothiazid-Anteils von Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid vermindert, sodass die niedrigere Dosisform (Bisoprolol-TEVA® comp. 5 mg / 12,5 mg) bei Bedarf vorzuziehen ist.

Ältere Patienten

In der Regel ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Aus diesem Grunde kann eine Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten werden zum Frühstück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Nach Langzeitbehandlung sollte die Therapie mit Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid – besonders bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit – langsam ausschleichend beendet werden (mit Dosishalbierung über 7–10 Tage), da ein abruptes Absetzen der Behandlung zur akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere Thiazide, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– akuter Herzinsuffizienz oder während einer Dekompensation der Herzinsuffizienz, die eine i.v.-Therapie mit inotropen Substanzen erfordert

– kardiogenem Schock

– AV-Block II. oder III. Grades (ohne Herzschrittmacher)

– Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom)

– sinuatrialem Block

– Bradykardie mit weniger als 60 Schlägen pro Minute vor Behandlungsbeginn

– schwerem Asthma bronchiale

– Spätstadien der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit oder Raynaud-Syndrom

– unbehandeltem Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4)

– metabolischer Azidose

– schwerer Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min

und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml)

– akuter Glomerulonephritis

– Koma und Präkoma hepaticum

– therapieresistenter Hypokaliämie

– schwerer Hyponatriämie

– Hypercalciämie

– Gicht

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Behandlung mit Bisoprolol darf nicht abrupt unterbrochen werden, es sei denn, dies ist unvermeidlich. Das abrupte Absetzen von Bisoprolol kann zu einer akuten Verschlechterung des Zustands des Patienten führen, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit (siehe Abschnitt 4.2).

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

– Herzinsuffizienz (bei Patienten mit gleichzeitiger stabiler, chronischer Herzinsuffizienz muss die Therapie mit dem Einzelwirkstoff Bisoprolol nach der dafür empfohlenen Einstellungsphase begonnen werden)

– Bronchospasmen (Asthma bronchiale, obstruktive Atemwegserkran­kungen)

– Allgemeinanästhe­sie: Bei Patienten, die eine Vollnarkose erhalten, reduzieren Betablocker das Auftreten von Arrhythmien und myokardialen Ischämien während der Narkoseeinleitung, der Intubation und postoperativ. Es wird gegenwärtig empfohlen, eine bestehende Betablockertherapie bei Operationen nicht zu beenden. Der Anästhesist muss von der Therapie mit Betablockern unterrichtet sein, da potentielle Interaktionen mit anderen Pharmaka, resultierende Bradyarrhythmien, Dämpfung von Reflextachykardien und die Kompensation von Blutverlusten durch verringerte Reflexreaktionen die Folge sein können. Falls das Absetzen der Betablockertherapie vor der Operation erforderlich ist, sollte dies ausschleichend erfolgen und bis etwa 48 Stunden vor Einleitung der Vollnarkose abgeschlossen sein.

– Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten; Hypoglykämiesym­ptome können verschleiert werden

– strengem Fasten

– laufender Desensibilisi­erungstherapi­e: Wie andere β-Blocker kann Bisoprolol sowohl die Sensitivität gegenüber Allergenen als auch die Schwere von anaphylaktischen Reaktionen steigern. Dies gilt auch für Therapien zur Desensibilisierung. Eine Behandlung mit Adrenalin zeigt hierbei nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.

– AV-Block I. Grades

– Prinzmetal-Angina. Es wurden Fälle von Koronarspasmen beobachtet. Trotz seiner hohen beta1–

Selektivität können Anginaepisoden nicht gänzlich ausgeschlossen werden, wenn Bisoprolol bei Patienten mit Prinzmetal-Angina verabreicht wird.

– peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Verstärkung der Beschwerden insbesondere bei Therapiebeginn möglich)

– Hypovolämie

– Leberfunktion­sstörung

Obwohl kardioselektive β1-Betablocker einen geringeren Effekt auf die Lungenfunktion aufweisen können als nicht-selektive Betablocker, sollten Betablocker prinzipiell bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkran­kungen nicht angewendet werden, es sei denn, es liegen hierfür zwingende klinische Gründe vor. Bei Vorliegen solcher Gründe sollte Bisoprolol-TEVA® comp mit Vorsicht angewendet werden. Bei Asthma bronchiale oder anderen chronisch obstruktiven Lungenfunktion­sstörungen, die Symptome verursachen können, sollte eine begleitende bronchodilata­torische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegswider­standes bei Patienten mit Asthma auftreten und eine Dosiserhöhung von beta2-Sympathomimetika erfordern.

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Bisoprolol-TEVA® comp abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshau­shalts

Durch die Hydrochlorothiazid-Komponente kann die kontinuierliche Langzeitgabe von Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid zu einer Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshau­shalts führen, speziell Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch Hypomagnesiämie, Hypochloridämie und Hypercalciämie.

Hypokaliämie begünstigt die Entwicklung von schweren Arrhythmien, teilweise von Torsade de pointes mit tödlichem Ausgang.

Eine metabolische Alkalose kann sich durch den gestörten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt verschlimmern.

Bei älteren Patienten ist eine strikte Beachtung aller Gegenanzeigen unbedingt erforderlich. Ältere Patienten sollten die Behandlung mit einer geringeren Dosierung unter strenger Überwachung beginnen.

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann das Risiko für Gichtanfälle erhöht sein. Die Dosierung ist entsprechend der Harnsäurekonzen­trationen im Plasma anzupassen.

Fälle von akuter Cholezystitis sind bei Patienten mit Cholelithiasis berichtet worden.

Hinweis

Während der Langzeitbehandlung mit Bisoprolol-TEVA® comp sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Blutfette (Cholesterol und Triglyceride), Harnsäure und Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

Während der Behandlung mit Bisoprolol-TEVA® comp sollten Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsau­fnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika vermindert oder verhindert werden.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelblockglaukom führen kann.

Die Symptome schließen das akute Auftreten einer verringerten Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und setzen typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung ein. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung stellt das schnellstmögliche Absetzen der Arzneimittel-Gabe dar. Eine rasche medikamentöse oder chirurgische Behandlung kann in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck außer Kontrolle bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms können bekannte Sulfonamid- oder Penicillinaller­gien sein.

Photosensibilität

Photosensibilitätsre­aktionen können in Verbindung mit Thiaziddiuretika auftreten. Wenn Photosensibilitäts-Reaktionen auftreten, ist es empfehlenswert, die Körperteile zu schützen, die der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlen ausgesetzt sind. In schweren Fällen kann es erforderlich sein, die Behandlung einzustellen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithel­karzinom [SCC]) mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothi­azid (HCTZ)

beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter Psoriasis sollte die Verordnung von Betablockern (z. B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten mit einem Phäochromozytom dürfen Betablocker (z. B. Bisoprolol) erst nach Blockade der Alpha-Rezeptoren verabreicht werden.

Die Behandlung mit Betablockern (z. B. Bisoprolol) kann die Symptome einer Thyreotoxikose verschleiern.

Bisoprolol kann die Bildung von Tränenflüssigkeit verringern. Kontaktlinsenträger sollten hierauf warnend hingewiesen werden.

Die Anwendung von Bisoprolol-TEVA® comp. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Bisoprolol-TEVA® comp. als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Allgemeine Information

Es muss berücksichtigt werden, dass Wechselwirkungen mit bestimmten Arzneimitteln in Folge erniedrigter Kalium-Serumspiegel möglich sind.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen mit

Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ und Diltiazem-Typ: negative Beeinflussung der Kontraktilität und der atrio-ventrikulären Erregungsleitung. Die intravenöse Applikation von Verapamil kann bei Patienten unter Therapie mit β-Blockern zu ausgeprägter Hypotonie und AV-Blockierungen führen.

Zentral wirksame Antihypertensiva (z. B. Clonidin, alpha-Methyldopa, Reserpin, Moxonidin): Die gleichzeitige Anwendung von zentral wirksamen Antihypertensiva kann zu einer weiteren Senkung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens sowie zu Vasodilatation führen. Ein abrupter Abbruch der Einnahme, besonders vor Beendigung der Betablockerthe­rapie, kann das Risiko einer “Rebound-Hypertonie” erhöhen.

Lithium: Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid kann die kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium durch verminderte Lithiumausscheidung verstärken.

Gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht bei

Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z. B. Nifedipin, Amlodipin): Bei gleichzeitiger Anwendung kann das Hypotonierisiko und eine Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva oder anderer Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril), Angiotensin-II-Antagonisten: Risiko eines signifikanten Blutdruckabfalls und/oder akuten Nierenversagens zu Beginn der ACE-Hemmer-Therapie bei Patienten mit vorhandener Natriumverarmung (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterien­stenose).

Wenn eine vorangegangene Diuretikatherapie zu einer Natriumverarmung geführt hat, sollte das Diuretikum 3 Tage vor Beginn der ACE-Hemmer-Therapie abgesetzt werden oder die ACE-Hemmer-Therapie mit einer niedrigen Dosis begonnen werden.

Klasse-I-Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid, Chinidin, Lidocain, Phenytoin, Flecainid, Propafenon): mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungszeit und der negativ inotropen Wirkung.

Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron): mögliche Verstärkung der Wirkung auf atriale Überleitungszeit.

Bestimmte Antiarrhythmika können Torsade de pointes auslösen: Klasse-IA-Substanzen (z. B.

Chinidin, Disopyramid) und Klasse-III-Substanzen (z. B. Amiodaron und Sotalol). Eine Hypokaliämie kann die Entwicklung von Torsade de pointes begünstigen; deswegen sind Hypokaliämien zu vermeiden und, falls notwendig, zu korrigieren. Das QT-Intervall ist zu kontrollieren. Im Fall einer Torsade-de-pointes-Arrhythmie keine Antiarrhythmika verabreichen (Schrittmacher­therapie).

Nicht zur Klasse der Antiarrhythmika gehörende Arzneimittel, die Torsade de pointes auslösen können: Astemizol, Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin und Vincamin. Im Falle einer Hypokaliämie (die die Entwicklung von Torsade de pointes begünstigen kann) sind Arzneimittel zu verwenden, die keine Torsade de pointes auslösen.

Parasympathomi­metika (einschließlich Tacrin): Verlängerung der AV-Überleitungszeit möglich und Bradykardierisiko.

Topische β-Blocker (z. B. Augentropfen zur Glaukom-Behandlung) können die systemischen Effekte von Bisoprolol verstärken.

Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes. Blockade der β-Adrenozeptoren kann die Zeichen einer Hypoglykämie verschleiern.

Narkosemittel: Abschwächung einer Reflextachykardie und erhöhtes Hypotonie-Risiko (siehe auch Abschnitt 4.4). Eine Fortsetzung der β-Blockade reduziert das Risiko des Auftretens von Arrhythmien während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Narkosearzt sollte über die Behandlung mit einem β-Blocker (z. B. Bisoprolol) informiert werden.

Digitalisglykoside: Verlängerung der atrio-ventrikulären Überleitungszeit, Senkung der Herzfrequenz. Sollte sich während der Therapie mit Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid eine Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie entwickeln, kann das Myokard eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden aufweisen und somit deren Wirkungen und auch Nebenwirkungen verstärken.

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR): NSAR können den blutdrucksenkenden Effekt mindern. Außerdem kann es bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, durch gleichzeitige Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika zu akutem Nierenversagen kommen.

Ergotamin-Derivate: Verstärkung peripherer Durchblutungsstörun­gen.

β-Sympathomimetika: Kombination mit Bisoprolol kann zu einer Wirkungsabschwächung beider Substanzen führen. Bei der Behandlung allergischer Reaktionen kann eine erhöhte Dosierung von Adrenalin erforderlich sein.

Sympathomimetika, die β- und α-Adrenozeptoren aktivieren (z. B. Adrenalin, Noradrenalin): Die Kombination mit Bisoprolol kann zur Erhöhung des Blutdrucks und Verstärkung der Claudicatio intermittens führen. Solche Wechselwirkungen kommen häufiger mit nicht selektiven β-Blockern vor.

Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazin: gesteigerter blutdrucksenkender Effekt.

Die Wirkung von harnsäuresenkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Einnahme von Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid abgeschwächt werden.

Erhöhte Kaliumverluste können bei gleichzeitiger Anwendung von Bisoprolol-TEVA® comp. mit Glucocorticoiden, ACTH, Furosemid, Laxativa, Amphotericin B oder Carbenoxolon auftreten.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): erhöhte Knochenmarksto­xizität ist zu erwarten.

Colestyramin, Colestipol: reduziert die Resorption der Hydrochlorothiazid-Komponente von Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid.

Methyldopa: In vereinzelten Fällen wurde Hämolyse auf Grund von Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu beachten

Mefloquin: erhöhtes Risiko für Bradykardien.

Corticosteroide: verminderter antihypertensiver Effekt.

Monoaminoxidase-Hemmer (außer MAO-B-Hemmer): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern, aber auch Risiko einer hypertensiven Kri­se.

Bei hoch dosierter Anwendung von Salicylaten kann deren toxische Wirkung auf das ZNS verstärkt sein.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisoprolol

Die pharmakologischen Effekte von Bisoprolol können sich schädlich auf die Schwangerschaft und/oder das Ungeborene/Ne­ugeborene auswirken. Generell vermindern β-Adrenozeptor-Blocker die Durchblutung der Plazenta, was mit Wachstumsverzöge­rung, Intrauterintod, Abort oder Frühgeburt assoziiert ist. Nebenwirkungen (z. B. Hypoglykämie und Bradykardie) können auch beim Ungeborenen oder Neugeborenen auftreten. Wenn eine Behandlung mit einem β-Adrenozeptor-Blocker erforderlich ist, sind selektive β1-Adrenozeptor-Blocker vorzuziehen.

Hydrochlorothi­azid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolyhaushaltes und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothi­azid bei

Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Die Einnahme von Bisoprolol-TEVA® comp. wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, da ein Thiaziddiuretikum enthalten ist.

Stillzeit

Bisoprolol kann in die Muttermilch ausgeschieden werden. Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Bisoprolol-TEVA® comp. während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Anwendung des Kombinationspräpa­rates und deren Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen vor. Bisoprolol und Hydrochlorothiazid zeigten in Tierstudien keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zeigte Bisoprolol in einer Studie keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit der Patienten. Trotzdem kann auf Grund individuell auftretender unterschiedlicher Reaktionen auf das Arzneimittel die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies sollte besonders zu Beginn der Behandlung sowie bei Änderungen der Medikation und im Zusammenwirken mit Alkohol berücksichtigt werden.

4.8    nebenwirkungen

Liste der Nebenwirkungen:

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithel­karzinom)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Häufig: Hyperglykämie und Hyperurikämie, Störungen im Flüssigkeits- und

Elektrolythaushalt (besonders Hypokaliämie und Hyponatriämie, außerdem Hypomagnesiämie und Hypochloridämie sowie Hypercalciämie), metabolische Azidose

Gelegentlich: Appetitverlust

Sehr selten: metabolische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Schlafstörungen

Selten: Albträume, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Müdigkeit*, Kopfschmerz*

Augenerkrankungen

Selten: verminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten),

Sehstörungen

Sehr selten: Konjunktivitis

Nicht bekannt: Aderhauterguss, akute Myopie, akutes Winkelblockglaukom

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Hörstörungen

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie, AV-Erregungsleitun­gsstörungen, Verschlechterun­g einer

Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Häufig: Kältegefühl oder Taubheit in den Gliedmaßen

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie

Selten: Synkope

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

Leber- und Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Überempfindlichke­itsreaktionen (Jucken, Flush, Exanthem, Photodermatitis,

Purpura, Urtikaria und Angioödem)

Sehr selten: β-Blocker können eine Psoriasis auslösen bzw. verschlechtern oder

psoriasisähnliche Exantheme verursachen, Haarausfall, kutaner Lupus erythematodes

Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen

Gelegentlich: Muskelschwäche und -krämpfe

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Erektionsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit*

Gelegentlich: Asthenie

Sehr selten: Schmerzen in der Brust

Untersuchungen:

Häufig: erhöhte Triglycerid- und Cholesterinspiegel, Glukosurie

Gelegentlich: erhöhte Amylase-Werte, reversible Erhöhung von Serumkreatinin und Urea

Selten: erhöhte Leberenzym-Werte (ASAT, ALAT)

* Diese Erscheinungen treten insbesondere zu Beginn der Behandlung auf. Sie sind im Allgemeinen leichterer Art und verschwinden meist innerhalb von 1 bis 2 Wochen.

Besonderer Hinweis:

Klinische Zeichen einer Hypokaliämie: Müdigkeit, Erschöpfung, Muskelschwäche, Parästhesien, Parese, Apathie, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus oder Herzrhythmusstörun­gen, paralytischer Ileus, Bewusstseinsstörun­g, Koma und Veränderungen im EKG.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Die am häufigsten beobachteten Zeichen bei einer Überdosierung von β-Blockern sind Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus, akute Herzinsuffizienz, Hypoglykämie und Erregungsleitun­gsstörungen im EKG. Die Sensitivität gegenüber einer einzelnen hohen Dosis Bisoprolol ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich. Patienten mit Herzinsuffizienz sind wahrscheinlich sehr anfällig.

Das klinische Bild einer akuten oder chronischen Überdosis Hydrochlorothiazid ist durch das Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlusts gekennzeichnet. Die häufigsten Zeichen sind Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Hypovolämie, Hypotonie und Hypokaliämie.

Behandlung

Generell ist bei einer Überdosis die Einnahme von Bisoprolol-TEVA® comp. einzustellen. Die Behandlung ist auf die Symptome abzustimmen.

Eine begrenzte Anzahl von Daten besagt, dass Bisoprolol kaum dialysierbar ist. Es wurde noch nicht ermittelt, bis zu welchem Grad Hydrochlorothiazid durch eine Hämodialyse entfernt werden kann.

Die durch eine Überdosierung verursachte Bradykardie wird mit Atropin (1 – 2 mg intravenös), Isoprenalin oder einem passageren Herzschrittmacher behandelt. Der Blutdruckabfall wird mit intravenöser Volumenzufuhr und bei Bedarf mit der Gabe vasokonstriktorisch wirkender Katecholamine behandelt.

Bronchospasmen können mit Theophyllin, Theophyllin-Derivaten oder β-Sympathomimetika behandelt werden.

Liegt die Überdosierung erst kurze Zeit zurück (0–2 Stunden), wird dem Patienten Aktivkohle verabreicht und eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Herzfrequenz, Blutdruck, Elektrolythaushalt und Blutzucker müssen überwacht werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Beta-Adrenozeptoran­tagonisten, selektiv, und Thiazide ATC-Code: C07BB07

Bisoprolol

Bisoprolol ist ein Beta-Rezeptorenblocker, der in Bezug auf Lipophilie und Hydrophilie eine Mittelstellung einnimmt. Bisoprolol ist ein hochselektiver, herzspezifischer beta1-Blocker und besitzt weder intrinsische sympathomimetische noch klinisch relevante membranstabili­sierende Wirkungen. Bisoprolol senkt die Reaktion auf die sympathoadrenerge Wirkung durch Blockade der kardialen betaRezeptoren. Dies führt zu einer Senkung der Herzfrequenz und Kontraktilität und damit Verminderung des myokardialen Sauerstoffver­brauchs.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumaussche­idung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, sodass daraus eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Hydrochlorothiazid wirkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und verringert dadurch den peripheren Widerstand.

Bei chronisch niereninsuffi­zienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder SerumKreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (> 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25.000 mg) auf eine OddsRatio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bisoprolol

Bisoprolol ist aus Filmtabletten zu rund 90 % bioverfügbar. Nach Einnahme wird Bisoprolol annähernd vollständig (> 90 %) aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Zusammen mit dem sehr niedrigen First-pass-Effekt in der Leber (< 10 %) führt dies zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 88 %. Bisoprolol kann sowohl nüchtern als auch zum Frühstück eingenommen werden, ohne dass sich Resorption oder Bioverfügbarkeit ändern. Bisoprolol wird zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol wird nicht durch pathophysiologische Veränderungen der Plasmaproteine wie z. B. a1-Glykoproteine beeinflusst. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel 1–3 Stunden nach Applikation gemessen. Als nur mäßig lipophile Substanz weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaprotein­bindung ein Verteilungsvolumen von 226 ± 11 l (x ± SEM) auf.

Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege aus dem Organismus entfernt: 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und anschließend renal eliminiert. Die verbleibenden 50 % werden als unveränderte Substanz über die Nieren eliminiert. Bisoprolol wird mit einer Halbwertszeit von 10–12 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Bezogen auf Cmax und AUC von Bisoprolol im Steady State besteht Bioäquivalenz zwischen dem Kombinationspräpa­rat mit Hydrochlorothiazid und dem Monopräparat.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15 %.

Die Plasmaprotein­bindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5–1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.

Die Eliminationshal­bwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 2,5 Stunden. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2–5 Stunden gemessen. Diese Zeitspanne erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffi­zienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Herzinsuffizienz ist die renale Clearance verringert und die Eliminationshal­bwertszeit verlängert. Dasselbe trifft bei älteren Patienten zu, bei denen auch ein Anstieg bei Cmax zu verzeichnen ist.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1–2 Stunden ein und hält dosisabhängig 10–12 Stunden an; die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Leberfunktion­sstörungen

Geringfügige Änderungen der Pharmakokinetik von Bisoprolol wurden bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen beobachtet. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Eliminationsges­chwindigkeit von Bisoprolol variabler und deutlich langsamer als bei Gesunden, mit t1/2 zwischen 8–22 Stunden.

Die Kombination Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Thiazide können das Flüssigkeits- und Elektrolytgle­ichgewicht stören und so möglicherweise ein hepatisches Koma begünstigen.

Nierenfunktion­sstörungen

Die Bisoprolol-Exposition war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 0,6 l/h) oder Anurie um ungefähr das 2-fache erhöht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min. ist die Plasmahalbwertszeit von Bisoprololfumarat im Vergleich zu Gesunden bis um das 3-fache erhöht. Hydrochlorothiazid-Plasmakonzentra­tionen bei Patienten mit Nierenerkrankungen sind erhöht und t1/2 verlängert. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen können kumulative Effekte der Thiazide entstehen. Bei diesen Patienten können Thiazide eine Azotämie begünstigen. Die Dosierung muss entsprechend der individuellen Clearance-Leistung angepasst werden.

Falls eine progressive Einschränkung der Nierenfunktion sichtbar wird, muss die Kombination Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid abgesetzt werden.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist bei jüngeren und älteren Patienten, die unter Hypertonie leiden, ähnlich. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden keine grundsätzlichen Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit der Anwendung beobachtet.

Kinder

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Bisoprolol/Hy­drochlorothia­zid bei pädiatrischen Patienten vor.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die herkömmlichen präklinischen Toxizitätstests (chronische Toxizität, Mutagenität, Genotoxizität oder Kanzerogenität) ergaben für Bisoprolol und Hydrochlorothiazid keine Hinweise auf gesundheitsschädi­gende Wirkung für den Menschen. Wie von anderen β-Blockern bekannt, zeigten sich für Bisoprolol in Tierstudien bei hohen Dosen maternale (herabgesetzte Futteraufnahme und Gewichtsabnahme) und embryo-/fetotoxische Effekte (erhöhte Zahl von Resorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Säugezeit).

Bisoprolol und Hydrochlorothiazid erwiesen sich jedoch nicht als teratogen. Bei Kombinationsgabe der beiden Komponenten zeigte sich keine erhöhte Toxizität.

6.    pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Kern

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Calciumhydrogen­phosphat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Bisoprolol-TEVA ® comp. 5 mg / 12,5 mg Filmtabletten

Filmüberzug – Opadry 15B20408 Blue

Hypromellose 2910 6Cp

Hypromellose 2910 3Cp

Macrogol 400

Polysorbat 80

Brillantblau FCF, Aluminiumsalz (E 133)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E 104)

Titandioxid (E 171)

Bisoprolol-TEVA ® comp. 10 mg / 25 mg Filmtabletten

Filmüberzug – Opadry 15B20409 Blue

Hypromellose 2910 6Cp

Hypromellose 2910 3Cp

Macrogol 400

Polysorbat 80

Brillantblau FCF, Aluminiumsalz (E 133)

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E 104)

Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C aufbewahren.

Im Originalbehältnis aufbewahren.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Aluminium-Aluminium-Blisterpackungen in Faltkartons mit 30, 50 und 100 Filmtabletten.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.  inhaber der zulassungen

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    zulassungsnummern

65774.00.00

65775.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 24.September.2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Mai 2014

10.    stand der information

April 2024