Braftovi - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Braftovi 50 mg Hartkapseln

Braftovi 75 mg Hartkapseln

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Braftovi 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Encorafenib.

Braftovi 75 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 75 mg Encorafenib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Hartkapsel (Kapsel).

Braftovi 50 mg Hartkapseln

Orangefarbenes opakes Oberteil und hautfarbenes opakes Unterteil; auf dem Oberteil ist ein stilisiertes „A“ aufgedruckt und auf dem Unterteil „LGX 50mg“. Die Kapsellänge beträgt ca. 22 mm.

Braftovi 75 mg Hartkapseln

Hautfarbenes opakes Oberteil und weißes opakes Unterteil; auf dem Oberteil ist ein stilisiertes „A“ aufgedruckt und auf dem Unterteil „LGX 75mg“. Die Kapsellänge beträgt ca. 23 mm.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Encorafenib ist angezeigt:

– in Kombination mit Binimetinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

– in Kombination mit Cetuximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Vortherapie erhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und durchgeführt werden.

Dosierung

Melanom

Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 450 mg (6 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei Einnahme in Kombination mit Binimetinib.

Kolorektalkar­zinom

Die empfohlene Dosis von Encorafenib beträgt 300 mg (4 Kapseln zu 75 mg) einmal täglich bei

Anwendung in Kombination mit Cetuximab.

Dosisanpassungen

Melanom

Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende

Unterbrechung oder ein Behandlungsabbruch von Encorafenib erforderlich sein (siehe Tabelle

1, 3 und 4).

Für Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen von Binimetinib, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Binimetinib.

Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib finden sich in Tabelle 1.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination

mit Binimetinib in der Indikation Melanom

Dosisstufe	Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Binimetinib
Anfangsdosis	450 mg einmal täglich
1. Dosisreduktion	300 mg einmal täglich
2. Dosisreduktion	200 mg einmal täglich
Nachfolgende Anpassungen	Es liegen nur eingeschränkte Daten bezüglich einer Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich vor. Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn 100 mg einmal täglich nicht vertragen werden.

Die Behandlung mit Encorafenib mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich als Einzelwirkstoff wird nicht empfohlen. Wenn die Behandlung mit Binimetinib vorübergehend unterbrochen wird, sollte Encorafenib während dieser Zeit auf 300 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Binimetinib), da Encorafenib als Einzelwirkstoff mit der Dosis von 450 mg nicht gut verträglich ist. Wenn Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte die Behandlung mit Encorafenib ebenfalls abgesetzt werden.

Wird die Behandlung mit Encorafenib vorübergehend unterbrochen (siehe Tabellen 3 und 4), sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wird Encorafenib dauerhaft abgesetzt, sollte auch Binimetinib abgesetzt werden.

Bei Auftreten von behandlungsbe­dingten Toxizitäten sollte die Dosis von Encorafenib und Binimetinib reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. In den folgenden Fällen sind Dosisanpassungen nur für Binimetinib erforderlich (Nebenwirkungen, die in erster Linie auf die Behandlung mit Binimetinib zurückzuführen sind): Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenen­verschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankun­g/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinkinase (CK) und Rhabdomyolyse sowie venöse Thromboemboli­e (VTE).

Wenn eine dieser Toxizitäten auftritt, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Binimetinib für Anweisungen zur Dosisanpassung von Binimetinib.

Kolorektalkar­zinom

Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion, eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Behandlungsabbruch von Encorafenib erforderlich sein (siehe Tabellen 2, 3 und 4).

Für Informationen zur Dosierung und den empfohlenen Dosisanpassungen von Cetuximab, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Cetuximab.

Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib finden sich in Tabelle 2.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in

Kombination mit Cetuximab in der Indikation Kolorektalkarzinom

Dosisstufe	Encorafenib-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Cetuximab
Anfangsdosis	300 mg einmal täglich
1. Dosisreduktion	225 mg einmal täglich
2. Dosisreduktion	150 mg einmal täglich

Wird Encorafenib dauerhaft abgesetzt, sollte auch Cetuximab abgesetzt werden.

Wird Cetuximab dauerhaft abgesetzt, sollte auch Encorafenib abgesetzt werden.

Melanom und Kolorektalkarzinom

Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den Tabellen 3 und 4 angegeben.

Neue primäre kutane maligne Erkrankungen : Keine Dosisanpassungen für Encorafenib erforderlich.

Neue primäre nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation: Es sollte erwogen werden, Encorafenib dauerhaft abzusetzen.

Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination

mit Binimetinib oder Cetuximab bei ausgewählten Nebenwirkungen

Schweregrad der Nebenwirkung3	Encorafenib
Hautreaktionen
Grad 2	Die Behandlung mit Encorafenib sollte fortgesetzt werden. Wenn sich der Hautausschlag innerhalb von 2 Wochen unter Behandlung verschlechtert bzw. nicht verbessert, sollte die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 ausgesetzt und danach mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden.
Grad 3	Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 ausgesetzt werden und danach mit derselben Dosis (bei erstmaligem Auftreten) oder mit reduzierter Dosis (bei erneutem Auftreten von Grad 3) wieder aufgenommen werden.
Grad 4	Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Schweregrad der Nebenwirkung3	Encorafenib
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)
Grad 2	Die Behandlung mit Encorafenib sollte fortgesetzt und unterstützende Maßnahmen (z. B. topische Therapie) sollten eingeleitet werden. Wenn innerhalb von 2 Wochen trotz unterstützender Behandlung keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung mit Encorafenib bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 ausgesetzt und danach mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
Grad 3	Die Behandlung mit Encorafenib sollte ausgesetzt, unterstützende Maßnahmen (z. B. topische Therapie) eingeleitet und der Patient wöchentlich untersucht werden. Die Behandlung mit Encorafenib sollte nach Abklingen auf Grad 0 oder 1 mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
Uveitis einschließlich Iritis und Iridozyklitis
Grad 1–3	Wenn eine Uveitis Grad 1 oder 2 nicht auf eine spezifische (z. B. topische) Augenbehandlung anspricht oder bei einer Uveitis Grad 3 sollte die Behandlung mit Encorafenib ausgesetzt und die ophthalmologische Kontrolle innerhalb von 2 Wochen wiederholt werden. Wenn es sich um eine Uveitis Grad 1 handelt und diese auf Grad 0 abgeklungen ist, sollte die Behandlung mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn es sich um eine Uveitis Grad 2 oder 3 handelt und diese auf Grad 0 oder 1 abgeklungen ist, sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn innerhalb von 6 Wochen keine Besserung eintritt, sollte die ophthalmologische Kontrolle wiederholt und die Behandlung mit Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
Grad 4	Die Behandlung mit Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt und eine Nachuntersuchung mittels ophthalmologischer Kontrolle durchgeführt werden.
QTc- Verlängerung
QTcF > 500 ms und Veränderung um < 60 ms im Vergleich zum Wert vor Behandlungsbeginn	Die Behandlung mit Encorafenib sollte ausgesetzt werden (siehe Hinweise zur Überwachung in Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Encorafenib sollte mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden, wenn QTcF < 500 ms. Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn die QTc-Verlängerung mehr als einmal auftritt.
QTcF > 500 ms und Anstieg um > 60 ms im Vergleich zum Wert vor Behandlungsbeginn	Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden (siehe Hinweise zur Überwachung in Abschnitt 4.4).

Schweregrad der Nebenwirkung3

Encorafenib

Abnormale Leberwerte

Grad 2 (Aspartat-Amino-Transferase (AST) oder Alanin-Amino-Transferase (ALT) > 3 x – < 5 x Obergrenze des Normbereichs (ULN))	Die Behandlung mit Encorafenib sollte fortgesetzt werden. Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung mit Encorafenib pausiert werden bis zum Abklingen auf Grad 0 oder 1 oder auf Werte vor Behandlungsbeginn bzw. Ausgangswerte und danach mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden.
Erstes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT > 5 x ULN und Bilirubin im Blut > 2 x ULN)	Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zu 4 Wochen ausgesetzt werden. Bei Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte sollte die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn keine Besserung eintritt, sollte Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.
Erstes Auftreten von Grad 4 (AST oder ALT > 20 ULN)	Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zu 4 Wochen pausiert werden. Bei Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf Ausgangswerte sollte die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn keine Besserung eintritt, sollte Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden. Oder Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.
Erneutes Auftreten von Grad 3 (AST oder ALT > 5× ULN und Bilirubin im Blut > 2×	Es sollte in Erwägung gezogen werden, Encorafenib dauerhaft abzusetzen.

ULN)

Erneutes Auftreten von

Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Grad 4 (AST oder ALT > 20 ULN)

a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.03

Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen für Encorafenib bei Anwendung in Kombination

_____________

mit Binimetinib oder mit Cetuximab bei sonstigen Nebenwirkungen__________

Schweregrad der Nebenwirkung	Encorafenib
Erneut auftretende oder nicht akzeptable Nebenwirkungen Grad 2 Erstes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 3	Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zu 4 Wochen pausiert werden. Bei Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau sollte die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn keine Besserung eintritt, sollte Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden.

Schweregrad der Nebenwirkung	Encorafenib
Erstes Auftreten von irgendeiner Nebenwirkung Grad 4	Die Behandlung mit Encorafenib sollte bis zu 4 Wochen pausiert werden. Bei Abklingen auf Grad 0 oder 1 bzw. auf das Ausgangsniveau sollte die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn keine Besserung eintritt, sollte Encorafenib dauerhaft abgesetzt werden. Oder Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.
Erneutes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 3	Dauerhaftes Absetzen von Encorafenib sollte in Erwägung gezogen werden.
Erneutes Auftreten von Nebenwirkungen Grad 4	Encorafenib sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Vergessene Dosen

Falls eine Encorafenib-Dosis vergessen wurde, sollte diese nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmäßigen Einnahme mehr als 12 Stunden beträgt.

Erbrechen

Falls es nach der Einnahme von Encorafenib zum Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktion­sstörung kann eine erhöhte Encorafenib-Exposition auftreten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Encorafenib sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen.

Für Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden.

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktion­sstörung ist, basierend auf einer populationsphar­makokinetischen (PK) Analyse, keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung liegen keine klinischen Daten mit Encorafenib vor. Daher kann die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht bestimmt werden. Encorafenib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Braftovi ist zum Einnehmen. Die Kapseln müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Sie können unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Encorafenib wird in Kombination mit Binimetinib (bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation) oder in Kombination mit Cetuximab (bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation) gegeben. Für zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Binimetinib- oder Cetuximab-Behandlung siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation von Binimetinib bzw. Cetuximab.

Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus

Vor der Einnahme von Encorafenib muss bei den Patienten ein nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation oder ein metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation mittels eines validierten Tests nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Encorafenib wurde nur für Patienten mit Melanomen, die eine BRAF-V600E und -V600K Mutation exprimieren, oder mit Kolorektalkar­zinomen, die eine BRAF-V600E-Mutation exprimieren, belegt. Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF-Wildtyp oder einem Kolorektalkarzinom vom BRAF-Wildtyp angewendet werden.

Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Encorafenib und Binimetinib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.

Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Es liegen nur eingeschränkte Wirksamkeitsdaten zur Kombination von Encorafenib und Binimetinib bei Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom mit Hirnmetastasen vor (siehe Abschnitt 5.1).

Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)

Unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib zeigte sich eine LVD, definiert als symptomatische oder asymptomatische Verminderung der Auswurffraktion. Es wird empfohlen, die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan vor Behandlungsbeginn mit Encorafenib und Binimetinib, einen Monat nach Therapiebeginn und während der weiteren Behandlung ca. alle 3 Monate bzw. bei klinischer Indikation häufiger, zu bestimmen. Sollte während der Behandlung eine LVD auftreten, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Binimetinib.

Die Sicherheit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit einer Ausgangs-LVEF unter 50 % oder unterhalb des Normbereichs (LLN) der jeweiligen Einrichtung wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei symptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion, einem Abfall der LVEF entsprechend Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um > 10 % vom Ausgangswert sollten Binimetinib und Encorafenib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.

Blutungen

Bei Anwendung von Encorafenib können Blutungen, inklusive größerer Blutungsereignisse, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und ThrombozytenAg­gregationshem­mern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad > 3 sollten mittels Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 4 in Abschnitt 4.2) und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden.

Okuläre Nebenwirkungen

Bei Anwendung von Encorafenib können okuläre Nebenwirkungen auftreten, einschließlich Uveitis, Iritis und Iridozyklitis. Auch RPED wurde bei Patienten, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten, beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten bei jeder Visite auf Symptome neu aufgetretener oder sich verschlimmernder Sehstörungen untersucht werden. Falls Symptome einer neu aufgetretenen oder sich verschlimmernden Sehstörung, einschließlich Einschränkung des zentralen Gesichtsfelds, verschwommenem Sehen oder Sehverlust, festgestellt werden, wird eine sofortige ophthalmologische Untersuchung empfohlen.

Wenn während der Behandlung eine Uveitis, einschließlich Iridozyklitis und Iritis, auftritt, siehe Abschnitt 4.2.

Wenn der Patient während der Behandlung eine RPED oder RVO entwickelt, siehe Anweisungen in Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Binimetinib.

Verlängerung des QT-Intervalls

Bei Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Eine gezielte QT-Intervall-Studie zur Beurteilung des Potenzials von Encorafenib hinsichtlich der Verlängerung des QT-Intervalls wurde nicht durchgeführt.

Insgesamt deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass Encorafenib als Einzelwirkstoff das Potenzial besitzt, die Herzfrequenz leicht zu erhöhen. Die Ergebnisse gepoolter Kombinationsstudien zu Encorafenib und Binimetinib mit den empfohlenen Dosen sowie einer Studie zu Encorafenib als Einzelwirkstoff deuten darauf hin, dass Encorafenib das Potenzial hat, eine geringfügige Verlängerung des herzfrequenzko­rrigierten QT-Intervalls (QTc-Intervall) zu bewirken (siehe Abschnitt 5.1).

Es gibt nicht genügend Daten, um eine klinisch signifikante expositionsab­hängige QT-Verlängerung auszuschließen.

Aufgrund des potenziellen Risikos für eine Verlängerung des QT-Intervalls wird empfohlen, abnormale Werte für Serumelektrolyte, einschließlich Magnesium und Kalium, zu korrigieren und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) vor Einleitung und während der Behandlung zu kontrollieren.

Es wird empfohlen, vor der Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, einen Monat nach Therapiebeginn und nachfolgend während der Behandlung ca. alle 3 Monate oder bei klinischer Indikation häufiger ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Das Auftreten von Verlängerungen des QT-Intervalls kann durch Dosisverringerung, Unterbrechen oder Absetzen der Behandlung inklusive Korrektur abnormaler Elektrolytwerte und Kontrolle der Risikofaktoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Neue primäre maligne Erkrankungen

Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können unter Encorafenib auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Kutane maligne Erkrankungen

Bei mit BRAF-Inhibitoren, einschließlich Encorafenib, behandelten Patienten traten kutane maligne Erkrankungen wie Plattenepithel­karzinom der Haut (cuSCC) einschließlich Keratoakanthom auf. Bei mit BRAF-Inhibitoren, einschließlich Encorafenib, behandelten Patienten wurden neue primäre Melanome beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Dermatologische Beurteilungen sollten vor Einleitung der Behandlung mit Encorafenib, alle 2 Monate während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision inkl. dermatopatholo­gischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.

Nicht-kutane maligne Erkrankungen

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der RAS-Aktivierung durch Mutation oder anderen Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT- (computertomo­graphische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbildunter­suchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation entwickeln, sollte das dauerhafte Absetzen von Encorafenib erwogen werden. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.

Abnormale Leberwerte

Unter der Anwendung von Encorafenib wurden abnormale Leberwerte, darunter Erhöhungen von AST und ALT, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Therapie mit Encorafenib, während den ersten 6 Behandlungsmo­naten mindestens monatlich und danach entsprechend der klinischen Indikation kontrolliert werden. Sollten sich abnormale Leberwerte zeigen, sollte eine Dosisunterbrechung, -reduktion oder das Absetzen der Behandlung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörungen

Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktion­sstörung eine erhöhte Exposition mit Encorafenib auftreten, die innerhalb der zwischen den Patienten beobachteten Expositionsva­riabilität liegt (siehe Abschnitt 5.2).

Mangels klinischer Daten wird die Behandlung mit Encorafenib für Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen.

Die Anwendung von Encorafenib muss bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht mit einer Dosis von 300 mg einmal täglich erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung wird darüber hinaus unter laufender Therapie eine engmaschigere Überwachung der mit Encorafenib verbundenen Toxizitäten empfohlen, einschließlich klinischer Untersuchungen und Leberfunktionstests sowie EKG-Untersuchungen entsprechend der klinischen Indikation.

Nierenfunktion­sstörungen

Für Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Anwendung von Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung sollte mit Vorsicht erfolgen. Unter Anwendung von Encorafenib als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Binimetinib oder Cetuximab wurde häufig ein Anstieg des Kreatininwertes berichtet. Die beobachteten Fälle von Nierenversagen, einschließlich akutem Nierenschaden und Niereninsuffizienz, waren im Allgemeinen mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert. Zu den weiteren begünstigenden Faktoren zählten Diabetes und Hypertonie. Der Kreatininwert im Blut sollte entsprechend der klinischen Indikation überwacht werden. Sollten sich erhöhte

Kreatininwerte zeigen, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Arzneimittels erfolgen (siehe Tabelle 4 in Abschnitt 4.2). Patienten müssen während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Encorafenib

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren während der Behandlung mit Encorafenib sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor unumgänglich ist, sollte die Sicherheit der Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung eines moderaten CYP3A-Inhibitors mit Encorafenib sollte mit Vorsicht erfolgen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Encorafenib

Encorafenib wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert.

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von moderaten (Diltiazem) und starken (Posaconazol) CYP3A4-Inhibitoren und Encorafenib als Einmalgabe bei gesunden Probanden führte zu einem 2– bzw. 3-fachen Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einem Anstieg der maximalen Encorafenib-Konzentration (Cmax) um 44,6 % bzw. 68,3 %.

Modellbasierte Vorhersageanalysen deuten darauf hin, dass die Wirkung von Posaconazol nach wiederholter Anwendung hinsichtlich AUC ähnlich (3-facher Anstieg) und hinsichtlich Cmax geringfügig höher (2,7-facher Anstieg) sein könnte. Modellbasierte Prädiktionsanalysen mit Ketoconazol deuten auf einen Anstieg um das ungefähr 5-fache für die Encorafenib-AUC und das 3-bis 4-fache für die Encorafenib-Cmax nach Verabreichung von 450 bzw. 300 mg Encorafenib einmal täglich hin.

Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit starken CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden (aufgrund einer erhöhten Encorafenib-Exposition und eines möglichen Anstiegs der Toxizität, siehe Abschnitt 5.2). Starke CYP3A4-Inhibitoren sind u. a. Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol und Grapefruitsaft. Lässt sich die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Inhibitors nicht vermeiden, sollte die Sicherheit der Patienten sorgfältig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte mit Vorsicht erfolgen. Beispiele für moderate CYP3A4-Inhibitoren sind u. a. Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir und Imatinib. Wird Encorafenib gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor verabreicht, sollte die Sicherheit der Patienten sorgfältig überwacht werden.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib mit einem CYP3A4-Induktor wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht; eine Verringerung der Encorafenib-Exposition ist jedoch wahrscheinlich und kann zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit führen. Moderate bis starke CYP3A4-Induktoren sind u. a. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut. Die Anwendung anderer Substanzen ohne oder mit geringem CYP3A-induzierendem Potenzial sollte in Erwägung gezogen werden.

Wirkung von Encorafenib auf andere Arzneimittel

CYP-Substrate

Encorafenib ist sowohl ein Inhibitor als auch ein Induktor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten (z. B. hormonelle Kontrazeptiva) kann zu einer erhöhten Toxizität oder zum Wirksamkeitsverlust dieser Substanzen führen. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten sollte mit Vorsicht erfolgen.

Encorafenib ist ein UGT1A1-Inhibitor. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Wirkstoffen, die

Substrate von UGT1A1 sind (z. B. Raltegravir, Atorvastatin, Dolutegravir), kann deren Exposition erhöht sein; daher sollte diese Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Wirkung von Encorafenib aufBinimetinib

Obgleich Encorafenib ein relativ starker, reversibler Inhibitor von UGT1A1 ist, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Binimetinib und Encorafenib klinisch keine Unterschiede in der Binimetinib-Exposition festgestellt.

Transporter Substrate

In vivo ist Encorafenib ein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3 und/oder BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Encorafenib mit OATP1B1-, OATP1B3– oder BCRP-Substraten (wie Rosuvastatin, Atorvastatin oder Methotrexat) kann zu erhöhten Konzentrationen führen (siehe Abschnitt 5.2).

In vitro ist Encorafenib ein potenzieller Inhibitor einer Reihe anderer Transporter. Wirkstoffe, die Substrate der renalen Transporter OAT1, OAT3, OCT2 (wie Furosemid oder Penicillin), des hepatischen Transporters OCT1 (wie Bosentan) oder von P-gp (z. B. Posaconazol) sind, können ebenfalls eine erhöhte Exposition aufweisen. Daher sollten diese Wirkstoffe, die Substrate von Transportern sind, nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen / Verhütung bei Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Encorafenib kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern (siehe Abschnitt 4.5). Daher sind Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Methode wie eine Barrieremethode (z. B. Kondom) während der Behandlung mit Encorafenib und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Encorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Encorafenib wird während der Schwangerschaft sowie bei gebärfähigen Frauen, die keine Kontrazeptiva anwenden, nicht empfohlen. Wenn Encorafenib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Encorafenib schwanger wird, muss sie über die potenziellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Encorafenib oder seine Metabolite beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säu­glinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist zu entscheiden, ob das Stillen beendet oder die Encorafenib-Therapie abgesetzt wird. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter in Betracht zu ziehen.

Fertilität

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Encorafenib auf die Fertilität beim Menschen vor. Basierend auf tierexperimentellen Befunden kann die Verwendung von Encorafenib die Fertilität fortpflanzungsfähi­ger Männer beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3). Da diesbezüglich die klinische Relevanz unklar ist, sollten männliche Patienten über das potenzielle Risiko der Beeinträchtigung der Spermatogenese informiert werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Encorafenib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Encorafenib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde in 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo 450 Population bezeichnet) im Rahmen zweier Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1) untersucht.

Bei Anwendung der empfohlenen Dosis von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 25 %) die auftraten: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Netzhautablösung, Abdominalschmerzen, Arthralgie, Anstieg der CK im Blut und Myalgie.

Die Sicherheit von Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde in 257 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als Combo 300 Population bezeichnet) auf Grundlage der Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 2) untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (>25 %) bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Binimetinib behandelt wurden, waren Fatigue, Übelkeit und Diarrhoe.

Das Sicherheitsprofil von Encorafenib als Monotherapie (300 mg oral einmal täglich) basiert auf den Daten von 217 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Encorafenib 300 Population bezeichnet). Die häufigsten Nebenwirkungen (> 25 %) unter Encorafenib-300 waren Hyperkeratose, Alopezie, PPES, Fatigue, Hautausschlag, Arthralgie, trockene Haut, Übelkeit, Myalgie, Kopfschmerzen, Erbrechen und Pruritus.

Die Sicherheit von Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Cetuximab (Dosierung gemäß Fachinformation) wurde in 216 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation auf Grundlage der Phase-III-Studie ARRAY-818–302 untersucht. Die in dieser Population am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 25 %) waren Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, akneiforme Dermatitis, Abdominalschmerzen, Arthralgie / muskuloskelettale Schmerzen, verminderter Appetit, Hautausschlag und Erbrechen.

Die Rate der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen betrug 1,9 % bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet und gemäß den folgenden Definitionen nach der Häufigkeit geordnet: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (die Häufigkeit ist auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5: _____

Nebenwirkungen

Häufigkeit	Encorafenib-Einzelwirkstoff 300 mg (n = 217)	Encorafenib 450 mg in Kombination mit Binimetinib (n = 274)	Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab (n = 216)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
Sehr häufig	Papillom der Haut* Melanozytärer Nävus		Melanozytärer Nävus
Häufig	cuSCCa Neues primäres Melanom*	cuSCCa Basalzellkarzinom* Papillom der Haut*	cuSCCa Papillom der Haut* Neues primäres Melanom*
Gelegentlich	Basalzellkarzinom		Basalzellkarzinom
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig		Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig	Überempfmdlichkeitb	Überempfmdlichkeitb	Überempfmdlichkeitb
Stoffwechsel -und Ernährungsstörun­gen
Sehr häufig	Verminderter Appetit		Verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig	Schlaflosigkeit		Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerzen* Periphere Neuropathie* Geschmackstörung*	Periphere Neuropathie* Schwindelgefühl* Kopfschmerzen*	Periphere Neuropathie* Kopfschmerzen*
Häufig	Gesichtslähmung0	Geschmackstörung*	Schwindelgefühl* Geschmackstörung
Gelegentlich		Gesichtslähmung6
Augenerkran	iungen
Sehr häufig		Sehstörungen RPED
Häufig		Uveitis*
Gelegentlich	Uveitis*
Herzerkrankungen
Häufig	Supraventrikuläre Tachykardied	LVDh	Supraventrikuläre Tachykardied
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig		Blutungeni Hypertonie*	Blutungeni
Häufig		VTEj
Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes
Sehr häufig	Übelkeit Erbrechen* Obstipation	Übelkeit Erbrechen* Obstipation Abdominalschmerzen* Diarrhoe	Übelkeit Erbrechen Obstipation Abdominalschmerzen* Diarrhoe
Häufig		Kolitisk
Gelegentlich	Pankreatitis*	Pankreatitis*	Pankreatitis*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Sehr häufig	PPES Hyperkeratose* Hautausschlag* Trockene Haut* Pruritus Alopezie Erytheme Hyperpigmentierung der Haut*	Hyperkeratose* Hautausschlag* Trockene Haut* Pruritus* Alopezie*	Akneiforme Dermatitis* Hautausschlag* Trockene Haut* Pruritus*

Häufig	Akneiforme Dermatitis Exfoliation der Hautf Photosensitivität	Akneiforme Dermatitis PPES Erythem Pannikulitis Photosensitivität	Hyperpigmentierung der Haut PPES Hyperkeratose Alopezie Erytheme
Gelegentlich			Exfoliation der Hautf
Skelettmusku	atur- und Bindegewebser­krankungen
Sehr häufig	Arthralgie Myalgieg Schmerzen in den Extremitäten Rückenschmerzen	Arthralgie Muskelerkrankungen/ Myalgiel Schmerzen in den Extremitäten Rückenschmerzen	Arthralgie/muskulo-skelettale Schmerzen Myopathie/Muskel-erkrankungen Schmerzen in den Extremitäten Rückenschmerzen
Häufig	Arthritis
Gelegentlich		Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Nierenversagen	Nierenversagen	Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Fatigue Pyrexie	Fatigue Pyrexie Peripheres Ödemm	Fatigue Pyrexie
Untersuchungen
Sehr häufig	Anstieg der GammaGlutamyl- Transferase (GGT)	Anstieg der Kreatinkinase im Blut Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) Anstieg der Transamina * sen
Häufig	Anstieg der Transaminasen Anstieg des Kreatinins im Blut Anstieg der Lipase	Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut Anstieg des Kreatinins im Blut Anstieg der Amylase Anstieg der Lipase	Anstieg des Kreatinins im Blut Anstieg der * Transaminasen
Gelegentlich	Anstieg der Amylase		Anstieg der Amylase Anstieg der Lipase

m einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsre­tention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem

Bei Anwendung einer Encorafenib-Dosis von 300 mg einmal täglich in Kombination mit Binimetinib 45 mg zweimal täglich (Combo 300) in der Studie CMEK162B2301, Teil 2 war die

Häufigkeitska­tegorie für die folgenden Nebenwirkungen im Vergleich zur gepoolten Combo 450 Population niedriger: Anämie, periphere Neuropathie, Blutungen, Hypertonie, Pruritus (häufig); und Kolitis, Anstieg der Amylase und Anstieg der Lipase (gelegentlich).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kutane maligne Erkrankungen

Kutanes Plattenepithel­karzinom

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population trat ein cuSCC einschließlich Keratoakanthom bei 3,3 % (9/274) der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) lag bei 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).

In der gepoolten Encorafenib 300 Population trat ein cuSCC bei 7,4 % (16/217) der Patienten auf. Bei Patienten der Phase-III-Studie (CMEK162B2301), die ein cuSCC entwickelten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) 2,3 Monate (Spanne: 0,3 bis 12,0 Monate).

Kolorektalkar­zinom

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei 1,4 % (3/216) der Patienten ein cuSCC einschließlich Keratoakanthom beobachtet. Die Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC- Ereignisses (alle Grade) betrug bei diesen 3 Patienten 0,5, 0,6 und 3,6 Monate.

Neues primäres Melanom

Melanom

In der gepoolten Encorafenib 300 Population traten neue primäre Melanome bei 4,1 % (9/217) der Patienten auf und wurden bei 1,4 % (3/217) als Grad 1, bei 2,1 % (4/217) als Grad 2, bei 0,5 % (1/217) als Grad 3 und bei 0,5 % (1/217) als Grad 4 eingestuft.

Kolorektalkar­zinom

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, traten neue primäre Melanome bei 1,9 % (4/216) der Patienten auf und wurden bei 0,9 % (2/216) als Grad 2 und bei 0,9 % (2/216) als Grad 3 eingestuft.

Okuläre Nebenwirkungen

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population trat bei 4,4 % (12/274) der Patienten eine Uveitis auf, die bei 0,4 % (1/274) mit Grad 1, bei 3,6 % (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4 % (1/274) mit Grad 3 eingestuft wurde. Sehstörungen, einschließlich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe, trat bei 21,5 % (59/274) der Patienten auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.

Eine RPED trat bei 29,6 % (81/274) der Patienten auf, die meisten von ihnen wiesen Grad 1–2 und 1,8 % (5/274) Grad 3 Ereignisse auf.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo 300 Arm, wurde eine RPED bei 12,5 % (32/257) der Patienten beobachtet, 0,4 % (1/257) dieser Ereignisse waren Grad 4.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Melanom-Patienten traten Fälle von LVD auf (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Binimetinib).

Blutungen

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population wurden bei 17,9 % (49/274) der Patienten Blutungsereignisse beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6 %) und 3,3 % mit Grad 3–4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7 % oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1 % (3/274) der Patienten führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3 % (9/274) der Patienten, Rektalblutung bei 2,9 % (8/274) und blutiger Stuhl bei 2,9 % (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten.

Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5 % (4/274) der Patienten, mit letalem Ausgang bei 3 Patienten. Die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progressiven Hirnmetastasen auf.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo 300 Arm, wurden Blutungsereignisse bei 6,6 % (17/257) der Patienten beobachtet; 1,6 % (4/257) der Patienten zeigten Grad 3–4 Ereignisse.

Kolorektalkar­zinom

Blutungsereignisse wurden bei 21,3 % (46/216) der mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelten Patienten beobachtet; bei 1,4 % (3/216) der Patienten entsprachen die Ereignisse Grad 3, und es wurde ein tödlicher Fall gemeldet. Bei 1,9 % (4/216) der Patienten wurde eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Blutungsereignisse führten bei einem Patienten (0,5 %) zum Absetzen der Behandlung.

Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis bei 6,9 % (15/216) der Patienten, Hämatochezie bei 2,8 % (6/216), Rektalblutungen bei 2,8 % (6/216) und Hämaturie bei 2,8 % (6/216).

Hypertonie

Bei der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Melanom-Patienten wurden Fälle von Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Binimetinib).

Venöse Thromboembolien

Bei der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Melanom-Patienten wurden Fälle von VTE berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Binimetinib).

Pankreatitis

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population wurde über einen, meist asymptomatischen Anstieg, der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3 % (9/274) bzw. 5,1 % (14/274) der Patienten wurde ein Anstieg der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Eine Pankreatitis wurde bei 0,7 % (2/274) der Patienten beschrieben. Bei beiden Patienten traten Grad 3 Ereignisse auf. Bei 0,4 % (1/274) der Patienten führte die Pankreatitis zu einer Unterbrechung der Behandlung.

Kolorektalkar­zinom

In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, trat bei einem Patienten (0,5 %) Pankreatitis Grad 3 mit Lipase- und Amylase-Erhöhungen auf; dies führte zu einer Behandlungsun­terbrechung.

Dermatologische Reaktionen

Hautausschlag

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population trat bei 19,7 % (54/274) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten Ereignisse hatten eine milde Ausprägung; bei 0,7 % (2/274) der Patienten wurde ein Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4 % (1/274) der Patienten führte der Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1 % (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu einer Dosisanpassung.

In der gepoolten Encorafenib 300 Population trat bei 43,3 % (94/217) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten Ereignisse hatten eine milde Ausprägung; bei 4,6 % (10/217) der Patienten wurde ein Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,5 % (1/217) der Patienten führte der Hautausschlag zum Absetzen und bei 7,4 % (16/217) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu einer Dosisanpassung.

Kolorektalkar­zinom

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat bei 30,6 % (66/216) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten Ereignisse hatten eine milde Ausprägung, bei 0,5 % (1/216) der Patienten wurde Grad 3 angegeben. Der Hautausschlag führte bei bei 0,5 % (1/216) der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung.

Palmar-Plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPES)

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population trat bei 6,2 % (17/274) der Patienten ein PPES auf. Alle PPES-bezogenen Nebenwirkungen wurden mit Grad 1 (3,3 %) oder Grad 2 (2,9 %) angegeben. Bei 1,1 % der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.

Im Combo 300 Arm in Teil 2 der Zulassungsstudie wurde ein PPES bei 3,9 % (10/257) der Patienten, mit Grad 3 bei 0,4 % (1/257) beobachtet.

In der gepoolten Encorafenib 300 Population wurde ein PPES bei 51,6 % (112/217) der Patienten berichtet. Die meisten Ereignisse hatten eine milde bis moderate Ausprägung: Grad 1 bei 12,4 % (27/217) der Patienten, Grad 2 bei 26,7 % (58/217) und Grad 3 bei 12,4 % (27/217). Das PPES führte bei 4,1 % der Patienten (9/217) zum Abbruch und bei 23,0 % (50/217) zu einer Unterbrechung der Behandlung oder zu einer Dosisanpassung.

Kolorektalkar­zinom

In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, wurde bei 5,1 % (11/216) der Patienten ein PPES berichtet. Die meisten PPES Ereignisse wurden mit Grad 1 angegeben: 3,7 % (8/216). Ereignisse des Grades 2 wurden bei 0,9 % (2/216) und des Grades 3 bei 0,5 % (1/216) der Patienten berichtet. Unterbrechungen der Behandlung, Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung war nicht erforderlich.

Akneiforme Dermatitis

Melanom

Bei Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurden Fälle von akneiformer Dermatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Binimetinib).

Kolorektalkar­zinom

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat akneiforme Dermatitis bei 33,3 % (72/216) der Patienten auf und wies meist einen Grad 1 [25,5% (55/216)] oder Grad 2 [6,9 % (15/216)] auf. Eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung wurde bei 2,3 % (5/216) der Patienten berichtet. Ein Absetzen der Behandlung war nicht erforderlich. Die akneiforme Dermatitis war im Allgemeinen reversibel.

Photosensitivität

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population wurde bei 4,0 % (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1–2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4 % (1/274) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4 % (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.

In der gepoolten Encorafenib 300 Population wurde bei 4,1 % (9/217) der Patienten eine Photosensitivität festgestellt. Alle Ereignisse wiesen einen Grad 1–2 auf. Keines der Ereignisse erforderte einen Behandlungsabbruch, eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisanpassung.

Gesichtslähmung

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population traten bei 0,7 % (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschließlich Grad 3 bei 0,4 % (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4 % (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.

In der gepoolten Encorafenib 300 Population wurde bei 7,4 % (16/217) der Patienten eine Gesichtslähmung beobachtet. Die meisten Ereignisse hatten eine milde bis moderate Ausprägung: Grad 1 bei 2,3 % (5/217); Grad 2 bei 3,7 % (8/217) und Grad 3 bei 1,4 % (3/217) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses einer Gesichtslähmung betrug 0,3 Monate (Spanne: 0,1 bis 12,1 Monate). Sie war im Allgemeinen reversibel und führte bei 0,9 % (2/217) der Patienten zu einem Behandlungsabbruch. Bei 3,7 % (8/217) wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung und bei 5,1 % (11/217) von einer symptomatischen Behandlung einschließlich Kortikosteroiden berichtet.

CK-Anstieg und Rhabdomyolyse

Bei der Anwendung von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib bei Melanom-Patienten sind CK-Anstiege sowie Fälle einer Rhabdomyolyse aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation von Binimetinib).

Nierenfunktion­sstörungen

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population wurde bei 6,2 % (17/274) der Patienten ein leichter, asymptomatischer Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grade 3–4 Anstiegen betrug 0,7 % (2/274). Ereignisse von Nierenversagen, einschließlich einer akuten Nierenschädigung und einer Niereninsuffizienz, wurden bei 3,3 % (9/274) der mit Encorafenib und Binimetinib behandelten Patienten berichtet, Grad 3–4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2 % (6/274) der Patienten. Nierenversagen war generell nach einer Unterbrechung der Behandlung, einer Rehydratation bzw. nach Anwendung anderer allgemein unterstützender Maßnahmen reversibel.

Kolorektalkar­zinom

Bei 2,8 % (6/216) der Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut festgestellt. Mit Ausnahme eines Grad-4-Ereignisses waren alle Ereignisse leicht ausgeprägt. Ereignisse mit Nierenversagen wiesen Grad 3 oder 4 auf und wurden bei 1,9 % (4/216) der Patienten als akute Nierenschädigung und bei 0,5% (1/216) als Nierenversagen gemeldet.

Abnormale Leberwerte

Melanom

Die Häufigkeiten der in der gepoolten Combo 450 Population festgestellten abnormalen Leberwerte sind nachstehend aufgeführt:

Anstieg der Transaminasen: 15,7 % (43/274) insgesamt – Grad 3–4: 5,5 % (15/274) Anstieg der GGT: 14,6 % (40/274) insgesamt – Grad 3–4: 8,4 % (23/274)

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo 300 Arm, betrugen die Häufigkeiten der abnormalen Leberwerte:

Anstieg der Transaminasen: 13,2 % (34/257) insgesamt – Grad 3–4: 5,4 % (14/257) Anstieg der GGT: 14,0 % (36/257) insgesamt – Grad 3–4: 4,7 % (12/257)

Kolorektalkar­zinom

Bei den mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelten Patienten betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasewerte 8,8 % (19/216), mit Grad 3 bei 1,4 % (3/216) der Patienten.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population wurde bei 38 % (104/274) der Patienten eine Diarrhoe beobachtet. Bei 3,3 % (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3–4 Ereignis. Bei 0,4 % der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4 % zu einer Behandlungsun­terbrechung oder zu einer Dosisanpassung.

Obstipation trat bei 24,1 % (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerzen wurden bei 27,4 % (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6 % (7/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 41,6 % (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6 % (7/274) der Patienten als Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1 % (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2 % (6/274) als Grad 3 oder 4 eingestuft.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo 300 Arm, wurde Übelkeit bei 27,2 % (70/257) der Patienten beobachtet, Grad 3 Ereignisse zeigten sich bei 1,6 % (4/257). Erbrechen trat bei 15,2 % (39/257) der Patienten auf, Grad 3 Ereignisse zeigten sich bei 0,4 % (1/257). Diarrhoe trat bei 28,4 % (73/257) der Patienten auf Grad 3 Ereignisse wurden bei 1,6 % (4/257) der Patienten beobachtet.

Kolorektalkar­zinom

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei 38,4 % (83/216) der Patienten Diarrhoe beobachtet. Bei 2,8 % (6/216) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3–4 Ereignis. Diarrhoe führte bei 0,5 % (1/216) der Patienten zum Behandlungsabbruch und bei 3,7 % (8/216) der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.

Abdominalschmerzen wurden bei 36,6 % (79/216) der Patienten berichtet. Bei 5,1 % (11/216) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 38,0 % (82/216) der Patienten auf und wurde bei 0,5 % (1/216) der Patienten als Grad 3 eingestuft. Erbrechen trat bei 27,3 % (59/216) der Patienten auf, wobei Grad 3 bei 1,4 % (3/216) der Patienten berichtet wurde. Obstipation trat bei 18,1 % (39/216) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes wurden in der Regel mit Standardtherapien behandelt.

Anämie

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population wurde bei 19,7 % (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7 % (13/274) der Patienten hatten Grad 3–4 Ereignisse. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5 % (4/274) war eine Behandlungsun­terbrechung oder eine Dosisanpassung erforderlich.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo 300 Arm, wurde bei 9,7 % (25/257) der Patienten eine Anämie beobachtet, 2,7 % (7/257) der Patienten zeigten Grad 3–4 Ereignisse.

Kopfschmerzen

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population traten Kopfschmerzen bei 21,5 % (59/274) der Patienten auf, einschließlich Grad 3 bei 1,5 % (4/274).

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo 300 Arm, wurden Kopfschmerzen bei 12,1 % (31/257) der Patienten festgestellt, 0,4 % (1/257) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.

Kolorektalkar­zinom

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, traten bei 20,4 % (44/216) der Patienten Kopfschmerzen auf und entsprachen Grad 1 oder 2.

Fatigue

Melanom

In der gepoolten Combo 450 Population trat bei 43,8 % (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9 % (8/274) der Patienten zeigten ein Grad 3 Ereignis.

In der Studie CMEK162B2301, Teil 2, im Combo 300 Arm, wurde bei 33,5 % (86/257) der Patienten eine Fatigue beobachtet, 1,6 % (4/257) der Patienten zeigten Grad 3–4 Ereignisse.

Kolorektalkar­zinom

Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat Fatigue bei 56,9 % (123/216) der Patienten auf, einschließlich Grad 3 bei 7,9 % (17/216) der Patienten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Melanom

In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurden, waren 194 Patienten (70,8 %) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7 %) waren 65–74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5 %) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (> 65) und jüngeren Patienten keine Unterschiede festgestellt. Die Anteile der Patienten, bei denen unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten, waren bei Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ähnlich. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten im Alter von > 65 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren mit größerer Häufigkeit berichtet wurden, waren Diarrhoe, Juckreiz, Anstieg der GGT und der alkalischen Phosphatase im Blut.

Kolorektalkar­zinom

Unter den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab (n=216) behandelt wurden, waren 134 Patienten (62 %) < 65 Jahre alt, 62 Patienten (28,7 %) waren 65–74 Jahre alt und 20 Patienten (9,3 %) waren > 75 Jahre alt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die mit größerer Häufigkeit bei Patienten im Alter von > 65 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren berichtet wurden, waren Anämie, Asthenie, verminderter Appetit, und Dyspnoe.

Sowohl bei der Melanom- als auch bei Kolorektalkarzinom-Populationen konnten, aufgrund der sehr geringen Anzahl behandelter Patienten in der Altersuntergruppe > 75 Jahren, keine Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Patienten < 75 Jahren festgestellt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Bei Encorafenib-Dosierungen zwischen 600 und 800 mg einmal täglich trat bei 3 von 14 Patienten eine Nierenfunktion­sstörung (Hyperkreatinämie Grad 3) auf. Die höchste Dosis wurde infolge eines Dosierungsfehlers bei einem Patienten verabreicht, der einen Tag lang eine Dosis von 600 mg zweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg) einnahm. Die von diesem Patienten berichteten Nebenwirkungen waren folgende Grad 1 Ereignisse: Übelkeit, Erbrechen und verschwommenes Sehen; alle Ereignisse klangen wieder ab.

Behandlung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung.

Da Encorafenib in moderatem Ausmaß an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur Behandlung einer Encorafenib-Überdosierung wahrscheinlich unwirksam. Ein Antidot für Encorafenib ist nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen werden. Insbesondere die Nierenfunktion aber auch andere Nebenwirkungen sollten überwacht werden. Gegebenenfalls sind eine symptomatische Behandlung und unterstützende Maßnahmen anzuwenden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EC03

Wirkmechanismus

Encorafenib ist ein potenter, hoch-selektiver, ATP-kompetitiver, niedermolekularer Inhibitor der RAFKinase. Die halb-maximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Encorafenib gegen BRAF-V600E-, BRAF- und CRAF-Enzyme wurde mit 0,35 nM, 0,47 nM bzw. 0,30 nM bestimmt. Die Dissoziations- Halbwertszeit von Encorafenib betrug > 30 Stunden und führte zu einer verlängerten pERK-Hemmung. Encorafenib unterdrückt den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Tumorzellen, die verschiedene Mutationsformen der BRAF-Kinase (V600E, D und K) exprimieren. Encorafenib hemmt in vitro und in vivo spezifisch das Wachstum von Melanomzellen mit BRAF-V600E-, D- und K-Mutation und das Wachstum von kolorektalen Karzinomzellen mit BRAF-V600E-Mutation.

Encorafenib unterdrückt nicht den RAF/MEK/ERK-Signalweg in Zellen, die den BRAF-Wildtyp exprimieren.

Kombination mit Binimetinib

Encorafenib und Binimetinib (ein MEK-Inhibitor, siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation von Binimetinib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt.

Darüber hinaus verhinderte die Kombination Encorafenib plus Binimetinib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.

Kombination mit Cetuximab

Die Reaktivierung von EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) unter Umgehung der Signaltransduktion über BRAF wurde als einer der Hauptmechanismen der Resistenz des BRAF-mutierten CRC gegenüber RAF-Inhibitoren identifiziert. Kombinationen aus einem BRAF-Inhibitor (z. B. Encorafenib) und gegen EGFR gerichteten Wirkstoffen (z. B. Cetuximab) haben in präklinischen Modellen eine verbesserte Antitumor-Wirksamkeit gezeigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer 2-teiligen, randomisierten (1:1:1), Wirkstoff-kontrollierten, offenen, multi-zentrischen Phase-III-Studie (CMEK162B2301) in Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E- oder -K-Mutation untersucht, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie sowie eine vorherige Immuntherapie-Linie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.

Studie CMEK162B2301, Teil 1

Im ersten Teil der Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder Encorafenib 450 mg oral einmal täglich plus Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (im Weiteren bezeichnet als Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitspro­gression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die Randomisierung wurde nach AJCC (American Joint Committee on Cancer)-Stadium (IIIB, IIIC, IVM1a oder IVM1b vs. IVM1c) und Allgemeinzustand gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) (0 vs. 1) sowie nach vorheriger Immuntherapie der nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung (Ja vs. Nein) stratifiziert.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Ein zusätzlicher sekundärer Endpunkt war das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300. Weitere sekundäre Wirksamkeitsver­gleiche zwischen Combo 450 und Vemurafenib bzw. Enco 300 umfassten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DoR) und die Krankheitskon­trollrate (DCR), beurteilt durch das BIRC und auf Basis der Prüfarztbewertung.

Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20–89), 58 % waren männlich, 90 % waren kaukasischer Abstammung und bei 72 % lag ein ECOG-PS-Ausgangswert von 0 vor. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95 %) und befanden sich im Stadium IVM1c (64 %); 27 % der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydro­genase)-Ausgangswerte im Serum auf. Bei 45 % waren in den Ausgangsunter­suchungen mindestens 3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5 % lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5 %) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten [8 (4 %) der Patienten im Combo 450 Arm, 7 (4 %) der Patienten im Vemurafenib Arm, 12 (6 %) der Patienten im Enco 300 Arm], darunter 22 Patienten in der metastasierten Situation (6 Patienten im Combo 450 Arm; 5 Patienten im Vemurafenib-Arm; 11 Patienten im Enco 300 Arm) und 5 Patienten in der adjuvanten Situation (2 Patienten im Combo 450 Arm; 2 Patienten im Vemurafenib-Arm; 1 Patient im Enco 300 Arm).

Die mediane Expositionsdauer betrug 11,7 Monate im Combo 450 Arm, 7,1 Monate bei den mit Enco 300 behandelten Patienten und 6,2 Monate bei den mit Vemurafenib behandelten Patienten. Die mediane relative Dosisintensität (RDI) betrug im Combo 450 Arm 100 % für Encorafenib und 99,6 % für Binimetinib; die mediane RDI für Enco 300 betrug 86,2 % und für Vemurafenib 94,5 %.

In Teil 1 der Studie CMEK162B2301 wurde eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS bei Patienten unter Combo 450 gegenüber Patienten unter Vemurafenib nachgewiesen. In Tabelle 6 und Abbildung 1 sind das PFS und andere Wirksamkeitser­gebnisse auf Basis der zentralen Datenauswertung durch ein verblindetes, unabhängiges radiologisches Komitee zusammengefasst.

Die Wirksamkeitser­gebnisse auf Basis der Prüfarztbewertung stimmten mit der unabhängigen zentralen Bewertung überein. In unstratifizierten Subgruppenanalysen zeigten sich Punktschätzer zugunsten von Combo 450, einschließlich der Subgruppen bezüglich LDH-Ausgangswert, ECOG-PS und AJCC-Stadium.

Tabelle 6: Studie CMEK162B2301, Teil 1: Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben

und bestätigten Gesamtansprechen (Unabhängige zentrale Bewertung)

	Encorafenib + Binimetinib n = 192 (Combo 450)	Encorafenib n = 194 (Enco 300)	Vemurafenib n = 191 (Vem)
Cutoff-Datum: 19. Mai 2016
PFS (Primäranalyse)
Anzahl der Ereignisse (Krankheitspro­gression (PD)) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Median, Monate (95 %-KI)	14,9 (11,0; 18,5)	9,6 (7,5; 14,8)	7,3 (5,6; 8,2)
HRa (95 %-KI) (vs. Vem) p-Wert (stratifizierter LogRank-Test)’’	0,54 (0,41; 0,71) < 0,001

HRa (95 %-KI) (vs. Vem) Nomineller p-Wert		0,68 (0,52; 0,90) 0,007
HRa (95 %-KI) (vs. Enco 300) p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test)b	0,75 (0,56; 1,00) 0,051
Bestätigtes Gesamtansprechen
Gesamtansprechrate, n (%) (95 %-KI)	121 (63,0) (55,8; 69,9)	98 (50,5) (43,3; 57,8)	77 (40,3) (33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%) (95 %-KI)	177 (92,2) (87,4; 95,6)	163 (84,0) (78,1; 88,9)	156 (81,7) (75,4; 86,9)
Dauer des Ansprechens
Median, Monate (95 %-KI)	16,6 (12,2; 20,4)	14,9 (11,1; NE)	12,3 (6,9; 16,9)
Aktualisierte Analyse, Cutoff-Datum: 07. November 2017
PFS
Anzahl der Ereignisse (Krankheitspro­gression) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Median, Monate (95 %-KI)	14,9 (11,0; 20,2)	9,6 (7,4; 14,8)	7,3 (5,6; 7,9)
HRa (95 %-KI) (vs. Vem) Nomineller p-Wert	0,51 (0,39; 0,67) < 0,001
HRa (95 %-KI) (vs. Vem) Nomineller p-Wert		0,68 (0,52; 0,88) 0,0038
HRa (95 %-KI) (vs. Enco 300) Nomineller p-Wert	0,77 (0,59; 1,00) 0,0498

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; DCR = Krankheitskon­trollrate (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gilt nur für Patienten ohne Zielläsion, bei denen keine CR erreicht wurde oder PD vorliegt); HR = Hazard Ratio; NE = nicht abschätzbar; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; Vem = Vemurafenib.

a Hazard Ratio basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazardmodell nach Cox

b Log-Rank p-Wert (2-seitig)

Abbildung 1: Studie CMEK162B2301, Teil 1: Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens nach unabhängiger zentraler Bewertung (Cutoff-Datum: 19. Mai 2016)

Eine OS-Zwischenanalyse des ersten Teils der Studie CMEK162B2301 (Cutoff-Datum: 07. November 2017) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Combo 450 gegenüber Vemurafenib (siehe Tabelle 7 und Abbildung 2).

Ein ähnlicher Anteil der Patienten in jedem Behandlungsarm erhielt eine Nachfolgebehandlung mit Checkpoint-Inhibitoren, hauptsächlich Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab (34,4 % Combo 450 Arm, 36,1 % Encorafenib-Arm, 39,8 % Vemurafenib-Arm).

Tabelle 7:

Studie CMEK162B2301, Teil 1: Zwischenergebnisse zum Gesamtüberleben

(Cutoff-Datum: 7. November 2017) _____________­__________________

	Encorafenib + Binimetinib n = 192 (Combo 450)	Encorafenib n = 194 (Enco 300)	Vemurafenib n = 191 (Vem)
OS
Anzahl der Ereignisse (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Median, Monate (95 %-KI)	33,6 (24,4; 39,2)	23,5 (19,6; 33,6)	16,9 (14,0; 24,5)
Überleben nach 12 Monaten (95 %-KI)	75,5 % (68,8; 81,0)	74,6 % (67,6; 80,3)	63,1 % (55,7; 69,6)
Überleben nach 24 Monaten (95 %-KI)	57,6 % (50,3; 64,3)	49,1 % (41,5; 56,2)	43,2 % (35,9; 50,2)
HR (95 %-KI) (vs. Vem) p-Wert (stratifizierter LogRank-Test)	0,61 (0,47; 0,79) < 0,0001
HR (95 %-KI) (vs. Enco 300) p-Wert (stratifizierter LogRank-Test)	0,81 (0,61; 1,06) 0,061

Abbildung 2: Studie CMEK162B2301, Teil 1: Kaplan-Meier-Diagramm mit

Zwischenergeb­nissen zum Gesamtüberleben (Cutoff-Datum: 7. November 2017)

Lebensqualität (QoL) (Cutoff-Datum: 19. Mai 2016)

Zur Erfassung von Patienten-berichteten Ergebnissen (PRO) in Bezug auf gesundheitsbezogene Lebensqualität, Funktionsfähigkeit, Melanom-Symptome und behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurden folgende Fragebögen herangezogen: FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy -Melanoma), EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer’s Core Quality of Life Questionnaire) und EQ-5D-5L (EuroQoL-5 Dimension-5 Level). Die definitive Verschlechterung um 10 % in Bezug auf die Fragebögen FACT-M und EORTC QLQ-C30 war bei Patienten im Combo-450-Arm relativ zu den anderen Behandlungen signifikant verzögert. Die mediane Zeit bis zur definitiven Verschlechterung um 10 % im FACT-M-Score wurde im Combo-450-Arm nicht erreicht; im Vemurafenib-Arm betrug sie 22,1 Monate (95 %-KI: 15,2; nicht abschätzbar) mit einer HR für den Unterschied von 0,46 (95 %-KI: 0,29; 0,72). Eine Analyse der Zeit bis zur definitiven Verschlechterung um 10 % im EORTC QLQ-C30-Score ergab vergleichbare Resultate.

Patienten unter Combo 450 berichteten bezüglich des EQ-5D-5L-Index-Score bei allen Visiten entweder keine Veränderung oder eine leichte Verbesserung der mittleren Differenz gegenüber dem Ausgangswert, während Patienten unter Vemurafenib oder Encorafenib bei allen Visiten eine Verschlechterung verzeichneten (mit statistisch signifikanten Unterschieden). Eine Bewertung der Score-Änderung im Zeitverlauf ergab denselben Trend für EORTC QLQ-C30 und bei allen Visiten für FACT-M.

Studie CMEK162B2301, Teil 2:

Teil 2 der Studie CMEK162B2301 diente der Beurteilung des Beitrags von Binimetinib zur Kombination Encorafenib und Binimetinib.

Das PFS für Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich (Combo 300, n = 258) wurde mit dem PFS für Enco 300 (n = 280, darunter 194 Patienten aus Teil 1 und 86 Patienten aus Teil 2) verglichen. Der Patienteneinschluss in Teil 2 begann, nachdem alle Teil-1-Patienten randomisiert waren.

Vorläufige Teil-2-Daten zum Cutoff-Datum am 9. November 2016 zeigten den Beitrag von Binimetinib mit einem verbesserten medianen PFS-Schätzer von 12,9 Monaten (95 %-KI: 10,1; 14,0) für Combo 300 verglichen mit 9,2 Monaten (95 %-KI: 7,4; 11,0) für Enco 300 (Teile 1 und 2) im Rahmen der unabhängigen zentralen Bewertung (BIRC). Die Prüfarztbewertung ergab ähnliche Ergebnisse.

Die bestätigte ORR basierend auf der BIRC-Bewertung betrug 65,9 % (95 %-KI: 59,8; 71,7) für Combo 300 und 50,4 % (95 %-KI: 44,3; 56,4) für Enco 300 (Teile 1 und 2). Die mediane DoR für bestätigtes Ansprechen nach BIRC-Bewertung betrug 12,7 Monate (95 %-KI: 9,3; 15,1) für Combo 300 und 12,9 Monate (95 %-KI: 8,9; 15,5) für Enco 300. Die mediane Behandlungsdauer war unter Combo 300 länger als unter Enco 300 (52,1 vs. 31,5 Wochen).

Kardiale Elektrophysiologie

In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung > 500 ms 0,7 % (2/268) in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg plus Binimetinib und 2,5 % (5/203) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe. Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9 % (13/268) der Patienten in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib und bei 3,4 % (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Metastasiertes Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation – Studie ARRAY-818–302 Encorafenib in Kombination mit Cetuximab wurde im Rahmen einer randomisierten, Wirkstoffkontro­llierten, offenen, multi-zentrischen Studie (ARRAY 818–302 BEACON CRC) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation eingeschlossen, die eine Krankheitspro­gression nach ein oder zwei Vortherapien aufwiesen. Die eingeschlossenen Patienten waren gemäß lokaler Zulassung bezüglich des RAS-Tumorstatus für die Behandlung mit Cetuximab geeignet. Eine Vorbehandlung mit RAF-, MEK- oder EGFR-Inhibitoren war nicht zulässig. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Allgemeinzustand gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS), der früheren Anwendung von Irinotecan und der Herkunft von Cetuximab.

Insgesamt wurden 665 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Cetuximab in einer Dosierung gemäß Fachinformation (n = 220) oder Encorafenib 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich und Cetuximab in einer Dosierung gemäß Fachinformation (n = 224) oder eine Kontrolltherapie (Irinotecan plus Cetuximab oder Irinotecan/5-Fluorouracil/Fo­linsäure (FOLFIRI) plus Cetuximab, n = 221). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitspro­gression bzw. bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgesetzt.

Die primären Wirksamkeitsen­dpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) sowie die Gesamtansprechrate (ORR) gemäß Beurteilung durch einen verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) im Vergleich von Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab versus Kontrollbehandlung. Weitere Wirksamkeitspa­rameter sind nachstehend in Tabelle 8 zusammengefasst.

Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 26–91), 47 % waren männlich und 83 % gehörten der weißen Bevölkerungsgruppe an. 51 % der Patienten wiesen zu Beginn der Studie einen ECOG-PS von 0 auf und 51 % waren mit Irinotecan vorbehandelt. Bei 46,8 % der Patienten waren zu Beginn der Studie 3 Organe vom Tumor befallen.

Die mediane Expositionsdauer betrug 3,2 Monate bei den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, und 1,4 Monate bei den mit Irinotecan/Ce­tuximab oder FOLFIRI/Cetuximab behandelten Patienten (Kontrollarm). Bei Patienten, die mit der Kombination Encorafenib 300 mg und Cetuximab behandelt wurden, betrug die mediane relative Dosisintensität (RDI) 98 % für Encorafenib und 93,5 % für Cetuximab. In der Kontrollgruppe betrug die mediane RDI 85,4 % für Cetuximab, 75,7 % für Irinotecan; in der Untergruppe der Patienten, die Folinsäure und 5-FU erhielten, lag die mediane RDI bei 75,2 % bzw. 75 %.

Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab bewirkte im Vergleich zur Kontrolltherapie eine signifikante Verbesserung des OS, der ORR und des PFS. Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 8 und den Abbildungen 3 und 4 zusammengefasst.

Die Wirksamkeitser­gebnisse auf Basis der Prüfarztbewertung stimmten mit der unabhängigen zentralen Bewertung überein.

Tabelle 8: ____ Studie ARRAY-818–302: Ergebnisse zur Wirksamkeit

	Encorafenib + Cetuximab	Irinotecan + Cetuximab oder FOLFIRI + Cetuximab (Kontrolle)
Cutoff-Datum: 11. Februar 2019 (primäre Analyse)
OS
Anzahl Patienten3	220	221
Anzahl Ereignisse (%)	93 (42,3)	114 (51,6)
Median, Monate (95%-KI)	8,4 (7,5; 11,0)	5,4 (4,8; 6,6)
HR (95%-KI)b,c (vs. Kontrolle) p-Wertb’c	0,60 (0,41; 0,88) 0,0002
Mediane Dauer der Nachbeobachtung, Monate (95%-KI)	7,6 (6,4; 9,2)	7,2 (6,1; 8,1)
ORR (gemäß BIRC)
Anzahl Patientene	113	107
ORR n (%) (95%-KI)f	23 (20,4) (13,4; 29,0)	2 (1,9) (0,2; 6,6)
p-Wertb,d,g	<0,0001
CR, n (%)	6 (5,3)	0
PR, n (%)	17 (15,0)	2 (1,9)
SD, n (%)	57 (50,4)	26 (24,3)
DCR, n (%) (95%-KI)f	84 (74,3) (65,3; 82,1)	33 (30,8) (22,3; 40,5)
PFS (gemäß BIRC)
Anzahl Patientena	220	221
Anzahl Ereignisse (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Median PFS, Monate (95%-KI)	4,2 (3,7; 5,4)	1,5 (1,5; 1,7)
HR (95% KI)bc p-Wertb’d	0,40 (0,30; 0,55) < 0,0001

Aktualisierte Analyse, Cutoff-Datum: 15. August 2019
OS
Anzahl Patienten3	220	221
Anzahl Ereignisse (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Median, Monate (95%-KI)	9,3 (8,0; 11,3)	5,9 (5,1; 7,1)
HR (95%-KI)b (vs. Kontrolle) p-Wertb,d,h	0,61 (0,48; 0,77) < 0,0001
Mediane Dauer der Nachbeobachtung, Monate (95%-KI)	12,3 (11,1; 14,1)	12,9 (10,9; 14,6)
ORR (gemäß BIRC)
Anzahl Patientena	220	221
ORR n (%) (95%-KI)f	43 (19,5) (14,5; 25,4)	4 (1,8) (0,5; 4,6)
p-Wertb,d,s,h	<0,0001
CR, n (%)	7 (3,2)	0
PR, n (%)	36 (16,4)	4 (1,8)
SD, n (%)	117 (53,2)	59 (26,7)
DCR, n (%) (95%-KI)f	167 (75,9) (69,7; 81,4)	69 (31,2) (25,2; 37,8)
PFS (gemäß BIRC)
Anzahl Patienten3	220	221
Anzahl Ereignisse (%)	167 (75,9)	147 (66,5)
Median, Monate (95%-KI)	4,3 (4,1; 5,5)	1,5 (1,5; 1,9)
HR (95%-KI)b p-Wertb,d,h	0,44 (0,35; 0,55) < 0,0001
KI = Konfidenzintervall; CR =	komplette Remission; HR = Hazard	Ratio; ORR = Gesamtansprechrate;

OS = Gesamtüberleben; PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung; DCR =

Krankheitskon­trollrate (CR + PR + SD + Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gilt nur für Patienten

ohne messbare Erkrankung, die keine CR erreichten oder PD zeigten)

a Randomisiert Phase III, Full Analysis Set

b Stratifiziert nach ECOG-PS, Herkunft von Cetuximab und vorheriger Anwendung von Irinotecan

zum Zeitpunkt der Randomisierung

c Wiederholtes KI basierend auf Lan DeMets O'Brien-Fleming-Grenzen in Verbindung mit dem beobachteten Informationsanteil bei Zwischenanalyse

d einseitig

e In den ersten 331 randomisierten Patienten

f Methode nach Clopper-Pearson

g Cochran-Mantel-Haenszel-Test

h Nominaler p-Wert

Abbildung 3: Studie ARRAY-818–302: Kaplan-Meier-Diagramm des Gesamtüberlebens

(Cutoff-Datum: 11. Februar 2019)

114 (51,6)

ENCO+CETUX

Kontrolle

Anzahl Ereignisse (%) Median (Monate) Stratifizierte HR (95%-KI) Log-Rank p-Wert (einseitig)

ENCO+CETUX

93 (42,3)

8,41

0,60 (0,45; 0,79)

0,0002

Kontrolle

Studie ARRAY-818–302: Kaplan-Meier-Diagramm des Gesamtüberlebens (Cutoff-Datum: 15. August 2019)

Abbildung 4:

| Behandlung

ENCO+CETUX

Kontrolle

	ENCO+CETUX	Kontrolle
Anzahl Ereignisse (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Median (Monate)	9,30	5,88
Stratifizierte HR (95%-KI)	0,61 (0,48; 0,77)	Ref
Log-Rank p-Wert (einseitig)	<0,0001	Ref

Kardiale Elektrophysiologie

In der Sicherheitsanalyse auf Basis des Safety Sets der Phase III Studie zum Kolorektalkarzinom (ARRAY-818–302) betrug die Häufigkeit neu aufgetretener QTcF-Verlängerungen > 500 ms bzw. von QTcF-Verlängerungen um >60 ms im Vergleich zu den Werten vor Behandlungsbeginn 3,2% (7/216) bzw. 8,8 % (19/216) bei den Patienten des Encorafenib+Ce­tuximab-Armes (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Auflage zurückgestellt, für Encorafenib Studienergebnisse in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen beim Melanom vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).

Die europäische Arzneimittelagentur sieht für alle Subgruppen der Kinder und Jugendlichen von der Verpflichtung ab, Studienergebnisse zu Encorafenib beim Kolorektalkarzinom vorzulegen (Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde in gesunden Probanden sowie in Patienten mit soliden Tumoren einschließlich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome mit einer BRAF-V600E- oder -K-Mutation und in erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht. Nach Einzel- und Mehrfachgabe verhält sich die Pharmakokinetik von Encorafenib in etwa dosislinear. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurden Steady-State-Bedingungen innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Akkumulationsver­hältnis von ca. 0,5 ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion von CYP3A4 zurückzuführen. Die interindividuelle Variabilität (CV %) der AUC reicht von 12,3 % bis 68,9 %.

Resorption

Nach Einnahme wird Encorafenib rasch mit einer medianen Tmax von 1,5 bis 2 Stunden resorbiert. Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurden bei gesunden Probanden mindestens 86 % der Encorafenib-Dosis resorbiert. Bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Encorafenib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank Cmax um 36 %, die AUC blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkun­gsstudie in gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmaß der Encorafenib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.

Verteilung

Encorafenib bindet in vitro in moderatem Ausmaß (86,1 %) an humane Plasmaproteine. Bei gesunden Probanden betrug nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib das mittlere (SD)

Blut-/Plasma-Konzentration­sverhältnis 0,58 (0,02) und das mittlere (CV%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Encorafenib 226 l (32,7 %).

Biotransformation

Bei gesunden Probanden wurde nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib festgestellt, dass die Clearance von Encorafenib hauptsächlich durch Metabolisierung erfolgt (ca. 88 % der wiedergefundenen radioaktiven Dosis). Encorafenib wurde vorwiegend über N-Dealkylierung metabolisiert. Andere wichtige Abbauprozesse waren Hydroxylierung, Carbamat-Hydrolyse, indirekte Glukuronidierung und Bildung von Glukosekonjugaten.

Elimination

Nach oraler Einzelgabe von 100 mg [14C] Encorafenib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden zu gleichen Teilen über die Fäzes und den Urin ausgeschieden (Mittelwert 47,2 %). Im

Urin wurden 1,8 % der Radioaktivität als Encorafenib ausgeschieden. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Encorafenib betrug 27,9 l/h (9,15 %). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Encorafenib betrug 6,32 h (3,74 – 8,09 h).

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Zwischen Encorafenib und Cetuximab wurden keine Arzneimittelwechsel­wirkungen nachgewiesen.

Wirkung von CYP-Enzymen auf Encorafenib

Encorafenib wird durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. In vitro wurde CYP3A4 als wichtigstes Enzym für die totale oxidative Clearance von Encorafenib in humanen Lebermikrosomen bestimmt (~83,3 %), gefolgt von CYP2C19 und CYP2D6 (~16,0 % bzw. 0,71 %).

Wirkung von Encorafenib auf CYP-Substrate

In-vitro -Untersuchungen haben gezeigt, dass Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 ist. Encorafenib induzierte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 und CYP3A4 in primären humanen Hepatozyten. Alle Simulationen einer Gabe von 450 mg Encorafenib zusammen mit Probensubstraten für CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 an Tag 1 und Tag 15 haben gezeigt, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4– und UGT1A1-Substraten, die der intestinalen Extraktion unterliegen, ist eine geringe bis moderate Wechselwirkung zu erwarten. Obwohl Binimetinib ein UGT1A1-Substrat ist, erfolgt keine intestinale Extraktion und es ist daher keine Wechselwirkung mit Encorafenib zu erwarten. Darüber hinaus wurden klinisch bei Anwendung von Binimetinib zusammen mit Encorafenib keine Unterschiede in der Exposition festgestellt.

Wirkung von Transportern auf Encorafenib

Encorafenib ist ein Substrat des P-Glykoprotein(P-gp)-Transporters. Es ist unwahrscheinlich, dass die Hemmung von P-gp zu einem klinisch relevanten Anstieg der Encorafenib-Konzentration führt, da Encorafenib eine hohe intrinsische Permeabilität aufweist. Die Beteiligung mehrerer Aufnahmetransporter-Familien (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 und OATPB1) wurde in vitro anhand von relevanten Transporter-Inhibitoren untersucht. Die Daten lassen darauf schließen, dass hepatische Aufnahmetransporter nicht in die Verteilung von Encorafenib in primäre humane Hepatozyten involviert sind.

Wirkung von Encorafenib auf Transporter

Die wiederholte Gabe von Encorafenib 450 mg einmal täglich und Binimetinib 45 mg zweimal täglich zusammen mit einer Einzeldosis Rosuvastatin (ein OATP1B1-, OATP1B3– und BCRP-Substrat) erhöhte die Cmax von Rosuvastatin um das 2,7-Fache und die AUC um das 1,6-Fache, was auf eine leichte Hemmung der OATP1B1-, OATP1B3– und/oder BCRP-Transporter hinweist.

In vitro hemmte Encorafenib den hepatischen Transporter OCT1, eine klinische Relevanz dieser Wirkung ist jedoch unwahrscheinlich. Basierend auf in-vitro- Studien kann Encorafenib in klinischen Konzentrationen potenziell die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib in den erwarteten klinischen Konzentrationen P-gp im Darm hemmen.

Besondere Patientengruppen

Alter

Basierend auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse wurde das Alter als signifikante Kovariate für das Verteilungsvolumen von Encorafenib identifiziert, die Variabilität war jedoch hoch. Angesichts des geringen Ausmaßes dieser Veränderungen und der hohen Variabilität ist dies wahrscheinlich klinisch nicht relevant; Dosisanpassungen für ältere Patienten sind nicht erforderlich.

Geschlecht

Basierend auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse stellt das Geschlecht keine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance oder das Verteilungsvolumen dar. Infolgedessen sind keine wesentlichen Veränderungen der Encorafenib-Exposition aufgrund des Geschlechts zu erwarten.

Körpergewicht

Basierend auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse ist das Körpergewicht eine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance und das Verteilungsvolumen. Angesichts der geringen Veränderung der Clearance und der hohen Variabilität des im Modell vorhergesagten Verteilungsvolumens ist es allerdings unwahrscheinlich, dass das Gewicht einen klinisch relevanten Einfluss auf die Encorafenib-Exposition hat.

Ethnische Zugehörigkeit

Hinsichtlich der PK von Encorafenib bestehen keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Asiaten und Nicht-Asiaten. Zur Beurteilung potenzieller Unterschiede in der Encorafenib-Exposition bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten oder Gruppen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Leberfunktion­sstörungen

Die Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie zeigen eine um 25 % höhere Encorafenib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion. Daraus resultiert ein 55%-iger Anstieg der Exposition mit ungebundenem Encorafenib.

Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktion­sstörung untersucht. Da Encorafenib vorwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert wird, kann die Exposition bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberfunktion­sstörung, basierend auf PBPK-Modellierung (physicologically based pharmacokinetic modelling), stärker ansteigen als bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktion­sstörung ist keine Dosierungsempfeh­lung möglich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktion­sstörungen

Encorafenib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Es wurde keine formelle klinische Studie zur Beurteilung der Auswirkung einer Nierenfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Encorafenib durchgeführt.

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse wurde keine eindeutige Tendenz für die CL/F von Encorafenib bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 90 ml/min/1,73 m2) und moderater (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 90 ml/min/1,73 m2) festgestellt. Für Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktion­sstörung wurde eine geringe Abnahme der CL/F (< 5 %) prognostiziert, eine klinische Relevanz ist jedoch unwahrscheinlich. Die Pharmakokinetik von Encorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In den 4– und 13-wöchigen Toxizitätsstudien an Ratten wurden klinische Anzeichen, reduziertes Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht sowie mikroskopische Veränderungen der Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigen behandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde beobachtet. Zusätzlich wurden in der 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten bei Dosen > 100 mg/kg/Tag reversible klinischpatho­logische Veränderungen beobachtet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der in der 13-wöchigen Studie ermittelte NOAEL war höher als das 10-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen.

In den 4– und 13-wöchigen Toxizitätsstudien an Affen wurden vereinzelt/spo­radisch Episoden von Erbrechen und Diarrhoe sowie Augenläsionen beobachtet bei einer Exposition, die leicht über der therapeutischen Exposition im Menschen lag. Die Augenläsionen waren partiell reversibel und bestanden aus einer Trennung oder Ablösung der Retina zwischen der äußeren Stäbchen- und Zapfenschicht und dem retinalen Pigmentepithel unter Beteiligung der Fovea im Zentrum der Makula. Diese Beobachtung war mit der beim Menschen als Chorioretinopathia centralis serosa oder Retinopathia centralis serosa beschriebenen Erkrankung vergleichbar.

Encorafenib war nicht genotoxisch.

Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13-wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der klinischen Exposition mit der therapeutischen Dosis ) zu einem reduzierten Hoden- und Nebenhodengewicht mit Tubulusdegeneration und Oligospermie. In der 13-wöchigen Studie wurde in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) eine partielle Reversibilität festgestellt.

In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten induzierte Encorafenib eine fetale Toxizität mit niedrigerem Fetusgewicht und verzögerter Skelettentwicklung.

In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen induzierte Encorafenib eine fetale Toxizität mit niedrigerem Fetusgewicht und vorübergehenden Veränderungen in der Skelettentwicklung. Bei einigen Feten wurde eine Erweiterung des Aortenbogens festgestellt.

Encorafenib war in vitro im 3T3 Neutral Red Uptake Test phototoxisch. Encorafenib wirkte in vivo im Sensibilisierun­gstest an der Maus nicht sensibilisierend. Insgesamt zeigen diese Daten, dass Encorafenib ein phototoxisches Potenzial besitzt und in therapeutischen Dosen ein minimales Risiko für eine Sensibilisierung von Patienten besteht.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Copovidon (E1208)

Poloxamer 188

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Bernsteinsäure (E363)

Crospovidon (E1202)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Kapselhülle

Gelatine (E441)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Druckertinte

Schellack (E904)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Braftovi 50 mg Hartkapseln

Jede Packung enthält entweder 28×1 oder 112×1 Hartkapseln in perforierten Blisterpackungen aus Polyamid/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium/PET/Papi­er zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Braftovi 75 mg Hartkapseln

Jede Packung enthält entweder 42×1 oder 168×1 Hartkapseln in perforierten Blisterpackungen aus Polyamid/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium/PET/Papi­er zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

Braftovi 50 mg Hartkapseln

EU/1/18/1314/001 28×1 Hartkapseln

EU/1/18/1314/­003 112×1 Hartkapseln

Braftovi 75 mg Hartkapseln

EU/1/18/1314/002 42×1 Hartkapseln

EU/1/18/1314/­004 168×1 Hartkapseln

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2018