Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Brukinsa
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
BRUKINSA 80 mg Hartkapseln
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Hartkapsel enthält 80 mg Zanubrutinib
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Hartkapsel.
Weiße bis cremefarbene, opake Hartkapsel von 22 mm Länge mit der Kennzeichnung „ZANU 80” in schwarzer Tinte.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Eine BRUKINSA-Monotherapie wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung hat.
Dosierung
Die empfohlene Gesamttagesdosis von Zanubrutinib beträgt 320 mg. Die Tagesdosis kann entweder einmal täglich (vier Kapseln mit 80 mg) oder aufgeteilt in zwei Dosen von 160 mg zweimal täglich (zwei Kapseln mit 80 mg) eingenommen werden.
Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen
Empfohlene Dosisanpassungen für Zanubrutinib bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher sind in Tabelle 1 aufgeführt.
| Nebenwirkung | Auftreten der Nebenwirkung | Dosisanpassung (Anfangsdosis: 320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) |
| Nicht-hämatologische Toxizitäten > Grad 3 Febrile Neutropenie Grad 3 Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanten Blutungen Neutropenie Grad 4 (anhaltend > 10 aufeinanderf olgende Tage) Thrombozytopenie Grad 4 (anhaltend > 10 aufeinanderf olgende Tage) | Zum ersten Mal | Behandlung mit BRUKINSA unterbrechen Sobald die Toxizität auf < Grad 1 oder zum Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme mit 320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich |
| Zum zweiten Mal | Behandlung mit BRUKINSA unterbrechen Sobald die Toxizität auf < Grad 1 oder zum Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme mit 160 mg einmal täglich oder 80 mg zweimal täglich | |
| Zum dritten Mal | Behandlung mit BRUKINSA unterbrechen Sobald die Toxizität auf < Grad 1 oder zum Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme mit 80 mg einmal täglich | |
| Zum vierten Mal | BRUKINSA absetzen |
Eine asymptomatische Lymphozytose sollte nicht als Nebenwirkung betrachtet werden und diese Patienten sollten BRUKINSA weiterhin einnehmen.
Dosisanpassungen bei Begleittherapie
Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren (siehe Abschnitt 4.4, 4.5 und 5.2):
Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln
| CYP3A | Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel | Empfohlene Dosis |
| Inhibition | Starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) | 80 mg einmal täglich |
| Mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) | 80 mg zweimal täglich | |
| Induktion | Starker CYP3A-Induktor (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) Mäßiger CYP3A-Induktor (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) | Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung; erwägen Sie die Anwendung alternativer Arzneimittel mit geringerer CYP3A-Induktion |
Versäumte Dosis
Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine versäumte Dosis nachzuholen. Wenn eine Dosis nicht zur vorgesehenen Zeit eingenommen wird, sollte die nächste Dosis gemäß dem üblichen Einnahmeschema eingenommen werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl > 30 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz vor (n = 5). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder Dialysepatienten sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung wurden in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt. Die empfohlene Dosis von BRUKINSA für Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klasse C) beträgt 80 mg oral zweimal täglich. Die Sicherheit von BRUKINSA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Diese Patienten sollen engmaschig auf Nebenwirkungen von BRUKINSA überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
BRUKINSA ist zum Einnehmen bestimmt. Die Hartkapseln können mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapseln im Ganzen mit Wasser einzunehmen, ohne die Kapseln zu öffnen, zu zerbrechen oder zu zerkauen.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Blutungen
Schwerwiegende und tödlich verlaufende Blutungsereignisse traten bei Patienten auf, die mit einer BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax wurden bei Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Blutungsereignisse jeglichen Grades, einschließlich Purpura und Petechien, traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf. Der Mechanismus, der den Blutungen zugrunde liegt, ist nicht vollständig geklärt.
BRUKINSA kann das Risiko für Blutungen bei Patienten, die eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten sollten auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher können Dosisanpassungen wie empfohlen (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich machen. Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit BRUKINSA angewendet werden. Patienten sollten auf Anzeichnen und Symptome von Blutungen überwacht und das große Blutbild kontrolliert werden. Die Risiken und Nutzen einer Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern, die gleichzeitig mit BRUKINSA angewendet wird, sollen gegeneinander abgewogen werden.
Infektionen
Infektionen mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang (einschließlich bakterielle, virale oder Pilzinfektionen) traten bei Patienten auf, die mit einer BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8). Die am häufigsten aufgetretene Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es traten auch Infektionen aufgrund einer Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung auf. Vor Beginn der Behandlung mit BUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäß den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.
Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden.
Zytopenien
Zytopenien vom Grad 3 oder 4, einschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie anhand von Laborwerten, wurden bei Patienten berichtet, die mit einer BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Das große Blutbild soll während der Behandlung monatlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Sekundäre Primärmalignome
Sekundäre Primärmalignome, einschließlich Karzinomen, die nicht die Haut betrafen, traten bei Patienten auf, die mit einer BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden. Die häufigsten sekundären Primärmalignome waren Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelzellkarzinom der Haut). Patienten sollen auf die Anwendung von Sonnenschutz hingewiesen werden.
Vorhofflimmern und -flattern
Vorhofflimmern und Vorhofflattern trat bei Patienten auf, die mit einer BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und Vorhofflattern überwacht und bei Bedarf behandelt werden
Frauen im gebärfahigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von BRUKINSA eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
BRUKINSA enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.
Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können
Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder mäßig hemmen, kann die Zanubrutinib-Exposition erhöhen.
Starke CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6-Fache und die AUC um das 3,8-Fache.
Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
Mäßige CYP3A-Inhibitoren
Simulationen der physiologisch basierten PK (PBPK) deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen eines mäßigen CYP3A-Inhibitors zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Zanubrutinib um etwa das 2-Fache führen kann. Wenn ein mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
Schwache CYP3A-Inhibitoren
Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5-Fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.
Während der Behandlung mit BRUKINSA sollen Grapefruits und Bitterorangen mit Vorsicht verwendet werden, da diese mäßige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe Abschnitt 4.2).
Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration verringern können
Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.
CYP3-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mäßiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %. Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BUKINSA angewendet werden.
Magensäurereduzierende Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zanubrutinib beobachtet.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Zanubrutinib verändert werden kann.
Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib kann die Plasmakonzentration dieser Substrate verringern.
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
CYP2C19-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
Andere CYP-Substrate
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von S-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) beobachtet.
Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Zanubrutinib erhöhte die Cmax von Digoxin (ein P-gp-Substrat) um 34 % und die AUC von Digoxin um 11 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) beobachtet.
Die gleichzeitige Anwendung mit oralen P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
Basierend auf Befunden bei Tieren kann BRUKINSA zur Schädigung des Fötus führen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3). Frauen müssen während der Anwendung von BRUKINSA und bis zu einem Monat nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Anwendung von BRUKINSA und bis zu einem Monat nach der Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Zanubrutinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann. Aus diesem Grund müssen Frauen, die hormonelle Verhütungsmethoden anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
Schwangerschaft
BRUKINSA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von BRUKINSA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Zanubrutinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und es wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden.
Fertilität
Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten beobachtet, bei 300 mg/kg/Tag wurden jedoch morphologische Spermienanomalien und ein erhöhter Postimplantationsverlust beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
BRUKINSA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten, die BRUKINSA einnahmen, wurde über Müdigkeit, Schwindel und Asthenie berichtet. Dies soll berücksichtigt werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt wird.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 20 %) waren Neutropenie' (56,2 %), Thrombozytopenie' (45,1 %), Infektion der oberen Atemwege§ (44,3 %), Blutungen/Hämatome§ (32,2 %), Hautausschlag§ (29,8 %), Blutergüsse§ (29,1 %) Anämie' (28,9 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ (24,3 %), Durchfall (23,6 %), Pneumonie§ (22,1 %) und Husten (21,7 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (> 5 %) waren Neutropenie' (28,0 %), Pneumonie§ (11,6 %), Thrombozytopenie' (11,4 %) und Anämie' (6,9 %).
Von den 779 Patienten, die mit Zanubrutinib behandelt wurden, brachen 3,6 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Behandlungsabbruch geführt hat, war Pneumonie§ (1,8 %). Bei 4,9 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 779 Patienten mit B-Zell-Malignomen, die mit BRUKINSA in klinischen Studien mit einer medianen Expositionsdauer von 30,3 Monaten behandelt wurden.
Nebenwirkungen bei Patienten, deren B-Zell-Malignome mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeitsgruppe aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000)), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklassen gemäß MedDRA | MedDRA-Begriffe | Alle Grade* (%) | Grad 3 oder höher (%) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion der oberen Atemwege§ | Sehr häufig (44,3) | 2,6 |
| Pneumonie§ # | Sehr häufig (22,1) | 11,6 | |
| Pneumonie | Sehr häufig (16,3) | 10,1 | |
| Infektion der unteren Atemwege | Häufig (6,2) | 0.8 | |
| Harnwegsinfektion | Sehr häufig (15,5) | 2,3 | |
| Hepatitis-B-Reaktivierung | Häufig (1,2) | 0.8 | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Neutropenie' | Sehr häufig (56,2) | 28,0 |
| Thrombozytopenie' | Sehr häufig (45,1) | 11,4 | |
| Anämie' | Sehr häufig (28,9) | 6,9 | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel§ | Sehr häufig (11,7) | 0,4 |
| Herzerkrankungen | Vorhofflimmern | Häufig (3,2) | 1,0 |
| Gefäßerkrankungen | Blutergüsse§ | Sehr häufig (29,1) | 0,1 |
| Prellung | Sehr häufig (21.1) | 0,0 | |
| Petechien | Häufig (5,6) | 0.0 | |
| Ekchymose | Häufig (2,3) | 0.1 | |
| Blutungen/Hämatome§ # | Sehr häufig (32,2) | 3,1 | |
| Hämaturie | Sehr häufig (14,5) | 0,6 |
| Epistaxis | Häufig (8,5) | 0,1 | |
| Gastrointestinale Blutungen | Gelegentlich (0,5) | 0,3 | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten | Sehr häufig (21,7) | 0,1 |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Durchfall | Sehr häufig (23,6) | 1,8 |
| Verstopfung | Sehr häufig (15,0) | 0,4 | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag§ | Sehr häufig (29,8) | 0,4 |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems§ | Sehr häufig (24,3) | 2,4 |
| Rückenschmerzen | Sehr häufig (11,7) | 1,0 | |
| Arthralgie | Sehr häufig (10,9) | 1,0 | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Erschöpfung§ | Sehr häufig (19,8) | 1,5 |
| Erschöpfung | Sehr häufig (15,3) | 1,2 | |
| Asthenie | Häufig (3,6) | 0,3 |
* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03.
t Anhand von Laborwerten
§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
Andere spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Von den 779 Patienten, die mit BRUKINSA behandelt wurden, waren 52 % 65 Jahre alt oder älter.
Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher war bei älteren Patienten, die mit Zanubrutinib behandelt wurden, leicht höher (71 % der Patienten im Alter von > 65 Jahren gegenüber 64 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren). Im Hinblick auf die Sicherheit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten > 65 Jahre und jüngeren beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot für BRUKINSA. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung kommt, sollen engmaschig überwacht werden und eine angemessene, unterstützende Behandlung erhalten.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EL03.
Wirkmechanismus
Zanubrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor. Zanubrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer Hemmung der BTK-Aktivität führt. BTK ist ein Signalmolekül im Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (BCR) und des Zytokin-Rezeptors. In B-Zellen führt die BTK-Signalübertragung zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Proliferation, Migration, Chemotaxis und Adhäsion von B-Zellen notwendig sind.
Pharmakodynamische Wirkungen
BTK-Rezeptorbesetzung in PBMC und Lymphknotenbiopsien
Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen und einer Gesamttagesdosis von 320 mg blieb der mediane Steady State der BTK-Rezeptorbelegung in peripheren mononukleären Blutzellen über 24 Stunden bei 100 %. Der mediane Steady State der BTK-Rezeptorbesetzung in Lymphknoten betrug nach der empfohlenen Dosierung 94 % bis 100 %.
Einfluss auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie
Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) traten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall auf. Bei einer Einzeldosis des 1,5-Fachen der maximal empfohlenen Dosis (480 mg) führte Zanubrutinib zu keiner klinisch relevanten Verlängerung (d. h. > 10 ms) des QT-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA bei MW wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib bei BTK-Inhibitor-naiven Patienten beurteilt (ASPEN-Studie). Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt mit einer klinischen und histologisch eindeutigen Diagnose eines rezidivierten/refraktären MW oder nicht vorbehandelt, wenn diese Patienten durch ihren behandelnden Arzt als nicht geeignet für standardmäßige Chemo-Immuntherapie-Regime erachtet wurden. Die Patienten mussten mindestens ein Behandlungskriterium gemäß den Consensus Panel Criteria des Seventh International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM) erfüllen und eine messbare Erkrankung, definiert als IgM-Spiegel im Serum > 0,5 g/dl, aufweisen. Patienten mit MYD88-Mutation (MYD88MUT) wurden Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich (Arm A) oder 420 mg Ibrutinib einmal täglich (Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Patienten, bei denen durch Gensequenzierung ein Wildtyp-MYD88 (MYD88WT) festgestellt wurde (geschätzt bei etwa 10 % der aufgenommenen Patienten), wurden in Kohorte 2 (N = 28) aufgenommen und erhielten 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich in einem dritten, nicht-randomisierten Studienarm (Arm C).
In Kohorte 1 (MYD88MUT) betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 38 bis 90 Jahre), wobei 71 % bzw. 60 % der mit Ibrutinib bzw. Zanubrutinib behandelten Patienten > 65 Jahre waren. 33 % der Patienten im Zanubrutinib-Arm und 22 % im Ibrutinib-Arm
waren > 75 Jahre. 67 % waren männlich und 91 % waren weiße Europäer. Bei Studieneintritt waren 44 % der Patienten im Ibrutinib-Arm und 46 % der Patienten im Zanubrutinib-Arm nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS) mit „hoch“ eingestuft. Bei 164 Patienten lag eine rezidivierte oder refraktäre Erkrankung vor; die mediane Anzahl der vorherigen Therapien betrug 1 (Bereich: 1 bis 8).
Die primäre Ergebnismessgröße war die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) oder eines sehr guten partiellen Ansprechens (Very Good Partial Response, VGPR), bewertet durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) mit Anpassung an die beim Sixth IWWM aktualisierten Ansprechkriterien. Die sekundären Endpunkte für Kohorte 1 beinhalten Rate des guten Ansprechens (Major Response Rate, MRR), Dauer des Ansprechens, durch den Prüfarzt bestimmte CR- oder VGPR-Rate und progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS)..
Für die Testung des primären Endpunkts, die VGPR- oder CR-Rate, auf Überlegenheit war vor der Testung im ITT-Analyse-Set die Testung im Rezidivierten/refraktären-Analyse-Set erforderlich. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 19,4 Monate. Von den rezidivierten/refraktären Patienten erreichten 19,8 % bzw. 28,9 % im Ibrutinib- bzw. Zanubrutinib-Arm ein VGPR oder CR. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war im Rezidivierten/refraktären-Analyseset nicht signifikant (zweiseitig, p = 0,1160). In Tabelle 4 ist das Ansprechen gemäß IRC für das Rezidivierte/refraktäre- und das ITT-Analyse-Set zusammengefasst. In allen Subgruppen wurde mit Zanubrutinib ein Ansprechen beobachtet, einschließlich MYD88WT-Patienten (Kohorte 2), die eine VGPR- oder CR-Rate von 26,9 % und eine MRR von 50 % aufwiesen.
Tabelle 4: Primäranalyse des Krankheitsansprechens gemäß unabhängiger
Prüfungskommission (ASPEN-Studie)
| Ansprechkategorie | Rezidiviert/refraktär | ITT | ||
| Ibrutinib N = 81 | Zanubrutinib N = 83 | Ibrutinib N = 99 | Zanubrutini b N = 102 | |
| Mediane Nachbeobachtungsdauer, Monate (Bereich) | 18,79 (0,5; 30,0) | 18,73 (0,4; 28,7) | 19,38 (0,5; 31,1) | 19,47 (0,4; 31,2) |
| CR | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| VGPR | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| PR | 49 (60,5) | 41 (49,4) | 58 (58,6) | 50 (49,0) |
| VGPR- oder CR-Rate, n (%) | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| 95 %-KI a | (11,7; 30,1) | (19,5;39,9) | (12,0; 28,3) | (19,9; 38,2) |
| Risikodifferenz (%) b | 10,7 | 10,2 | ||
| 95 %-KI a | (-2,5; 23,9) | (-1,5; 22,0) | ||
| p-Wert c | 0,] | 160 | ||
| MRR (PR oder besser), n (%) | 65 (80,2) | 65 (78,3) | 77 (77,8) | 79 (77,5) |
| 95 %-KI a | 69,9; 88,3 | 67,9; 86,6 | 68,3; 85,5 | 68,1; 85,1 |
| Risikodifferenz (%) b | –3,5 | –0,5 | ||
| 95 %-KI | (-16,0; 9,0) | (-12,2; 11,1) | ||
| Dauer des guten Ansprechens | ||||
| Ereignisfreiheitsrate nach 18 Monaten, % (95 %-KI) | 85,6 (73,1; 92,6) | 87,0 (72,5; 94,1) | 87,9 (77,0; 93,8) | 85,2 (71,7; 92,6) |
Die Prozentsätze basieren auf der Anzahl (N).
a Zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson.
b Allgemeine Risikodifferenz nach Mantel-Haenszel mit Berechnung des 95 %-Konfidenzintervalls unter Verwendung einer Normalapproximation und des Standardfehlers nach Sato stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren gemäß IRT (Strata CXCR4-WT und -UNK kombiniert) und Altersgruppe (< 65 und > 65). Ibrutinib ist die Referenzgruppe.
c Basierend auf CMH-Test, stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren gemäß IRT (Strata CXCR4-WT und -UNK kombiniert) und Altersgruppe (< 65 und > 65)
d Ereignisfreiheitsraten geschätzt mittels Kaplan-Meier-Methode mit 95 %-KI unter Verwendung der Greenwood-Formel.
Bei einer zusätzlichen Nachbeobachtung im Rahmen der Studie in Monat 30 betrug die
Ereignisfreiheitsrate für das progressionsfreie Überleben basierend auf der Bewertung des Prüfarztes 77,6 % vs. 84,9 in Monat 30 (Ibrutinib vs. Zanubrutinib) mit einer Gesamt-Hazard-Ratio von 0,734 (95 %-KI: 0,380; 1,415).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für BRUKINSA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrische Altersklassen bei der Behandlung des lymphoplasmazytischem Lymphoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für BRUKINSA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung des reifen B-Zell-Lymphoms gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-WirkstoffkonzentrationsZeit-Kurve (AUC) von Zanubrutinib steigen proportional über einen Dosisbereich von 40 mg bis 320 mg (das 0,13– bis 1-Fache der empfohlenen Tagesdosis). Nach wiederholter Anwendung von Zanubrutinib für eine Woche wurde eine begrenzte systemische Akkumulation beobachtet.
Das geometrische Mittel (CV%) der täglichen AUC von Zanubrutinib im Steady State beträgt 2.099 (42 %) ng h/ml nach 160 mg zweimal täglich und 1.917 (59 %) ng h/ml nach 320 mg einmal täglich. Das geometrische Mittel (CV%) der Cmax von Zanubrutinib im Steady-State beträgt 299 (56 %) ng/ml nach 160 mg zweimal täglich und 533 (55 %) ng/ml nach 320 mg einmal täglich.
Resorption
Die mediane tmax von Zanubrutinib beträgt 2 Stunden. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der AUC oder der Cmax von Zanubrutinib nach einer fettreichen Mahlzeit (etwa 1.000 Kalorien mit 50 % des Gesamtkaloriengehalts als Fett) bei gesunden Probanden beobachtet.
Verteilung
Das geometrische Mittel (CV%) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im SteadyState während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 522 l (71 %). Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt ungefähr 94 % und der Blut/Plasma-Quotient betrug 0,7–0,8.
Biotransformation
Zanubrutinib wird hauptsächlich durch Cytochrom-P450(CYP)3A metabolisiert.
Elimination
Die mittlere Halbwertszeit (t/2) von Zanubrutinib beträgt etwa 2 bis 4 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Zanubrutinib von 160 mg oder 320 mg. Das geometrische Mittel (CV%) der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Zanubrutinib betrug während der terminalen Phase 128 (61 %) l/h. Nach einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von Zanubrutinib von 320 mg, verabreicht an gesunde Probanden, wurden etwa 87 % der Dosis im Stuhl (38 % unverändert) und 8 % im Urin (weniger als 1 % unverändert) zurückgewonnen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Das Alter (19 bis 90 Jahre, mittleres Alter 62 ± 14,5) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib (N = 632).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Zanubrutinib bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.
Geschlecht
Das Geschlecht (444 Männer und 188 Frauen) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib.
Ethnische Zugehörigkeit
Die ethnische Zugehörigkeit (428 weiß, 146 asiatisch, 26 schwarz und 19 kategorisiert als Sonstige) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib.
Körpergewicht
Das Körpergewicht (36 bis 144 kg, mittleres Gewicht 76,5 ± 16,9 kg) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib (N = 632).
Nierenfunktionsstörung
Die renale Elimination von Zanubrutinib ist minimal. Eine leichte und mäßige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] > 30 ml/min, geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Formel) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keinen Einfluss auf die Exposition zu Zanubrutinib. Die Analyse beruhte auf 204 Patienten mit normaler Nierenfunktion, 231 mit leichter Nierenfunktionsstörung, 96 mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, 10 mit schwerer Nierenfunktionsstörung und einem mit terminaler Niereninsuffizienz. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) und der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib sind nicht bekannt.
Leberfunktionsstörung
Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die Gesamt-AUC von Zanubrutinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) um 11 %, bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 21 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) um 60 % erhöht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die AUC von freiem Zanubrutinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) um 23 %, bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 43 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) um 194 % erhöht. Es wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Child-Pugh-Scores, dem Serumalbumin-Ausgangswert, dem Serumbilirubin-Ausgangswert, dem Prothrombinzeit-Ausgangswert und der AUC von ungebundenem Zanubrutinib beobachtet.
In-vitro -Studien
CYP-Enzyme
Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP2B6 und CYP2C8. CYP1A2 wird nicht durch Zanubrutinib induziert.
Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren
Zanubrutinib ist wahrscheinlich ein P-gp-Substrat. Zanubrutinib ist kein Substrat oder Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 oder OATP1B3.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In einer In-vitro -Studie wurde gezeigt, dass eine potenzielle pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Zanubrutinib und Rituximab gering ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass Zanubrutinib mit der Anti-CD20-antikörperinduzierten ADCC-Wirkung interagiert.
In vitro , ex vivo und in tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Zanubrutinib keine oder nur minimale Auswirkungen auf die Thromobzytenaktivierung, Glykoproteinexpression und Thrombusbildung hat.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Allgemeine Toxizität
Das allgemeine toxikologische Profil von Zanubrutinib wurde in Sprague-Dawley-Ratten über eine 6-monatige Behandlung und in Beagle-Hunden über eine 9-monatige Behandlung nach oraler Verabreichung charakterisiert.
In 6-monatigen Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurde eine Testprodukt-bezogene Mortalität mit histologischen Befunden im Gastrointestinaltrakt bei einer Dosis von 1.000 mg/kg/Tag (das 81-Fache der klinischen AUC) festgestellt. Andere Befunde wurden insbesondere im Pankreas (Atrophie, Fibroplasie, Blutungen und/oder Infiltration mit Entzündungszellen) bei Dosen von > 30 mg/kg/Tag (das 3-Fache der klinischen AUC), in der Haut um die Nase/den Mund/die Augen (Infiltration mit Entzündungszellen, Erosion/Ulcus) ab einer Dosis von 300 mg/kg/Tag (das 16-Fache der klinischen AUC) und in den Lungen (Vorhandensein von Makrophagen in den Alveolen) bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag festgestellt. Mit Ausnahme der Pankreasbefunde, die nicht als klinisch relevant angesehen wurden, waren alle diese Befunde nach einer 6-wöchigen Erholungszeit vollständig oder teilweise reversibel.
In 9-monatigen Studien mit wiederholter Verabreichung an Hunden traten Testprodukt-bezogene Befunde insbesondere im Gastrointestinaltrakt (weicher/wässriger/schleimiger Stuhl), der Haut (Hautausschlag, rote Verfärbung und Verdickung/Abschuppung) und in den Mesenterial-, Unterkiefer-und Bauchlymphknoten sowie in der Milz (lymphoide Depletion oder Erythrophagozytose) bei einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (3-Fache der klinischen AUC) bis 100 mg/kg/Tag (18-Fache der klinischen AUC) auf. All diese Befunde waren nach einer 6-wöchigen Erholungszeit vollständig oder teilweise reversibel.
Karzinogenität/Genotoxizität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Zanubrutinib durchgeführt.
Zanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen und war weder in einem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO-Zellen) noch in einem In-vivo- Mikrokerntest im Knochenmark von Ratten clastogen.
Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität
Eine kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität sowie zur frühen embryofetalen Entwicklung wurde bei Zanubrutinib-Dosen von 30, 100 und 300 mg/kg/Tag oral an Ratten durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, jedoch wurden bei der höchsten getesteten Dosis morphologische Spermienanomalien und erhöhte Postimplantationsverluste beobachtet. Die Dosis von 100 mg/kg/Tag beträgt etwa das 13-Fache der humantherapeutischen Exposition.
Toxizitätsstudien zur embryofetalen Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Zanubrutinib wurde im Zeitraum der Organogenese in Dosen von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag oral an trächtige Ratten verabreicht. Bei allen Dosisstufen wurden Herzmissbildungen (2– oder 3-kammerige Herzen mit der Inzidenz von 0,3 %-1,5 %) in Abwesenheit von maternaler Toxizität beobachtet. Die Dosis von 30 mg/kg/Tag beträgt etwa das 5-Fache der humantherapeutischen Exposition.
Die Anwendung von 30, 70 und 150 mg/kg/Tag Zanubrutinib im Zeitraum der Organogenese führte bei trächtigen Kaninchen bei der höchsten Dosis zu Postimplantationsverlusten. Die Dosis von 70 mg/kg beträgt etwa das 25-Fache der humantherapeutischen Exposition und war mit maternaler Toxizität assoziiert.
In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde Zanubrutinib von der Implantation bis zur Entwöhnung in Dosen von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag oral verabreicht. Die Nachkommen der mittleren und hohen Dosisgruppen hatten vor der Entwöhnung ein verringertes Körpergewicht und alle Dosisgruppen wiesen unerwünschte Augenbefunde (z. B. Katarakt, hervorstehendes Auge) auf. Die Dosis von 30 mg/kg/Tag beträgt etwa das 5-Fache der humantherapeutischen Exposition.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Kapselinhalt
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Natriumdodecylsulfat (E487)
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E171)
Druckfarbe
Verestertes Schellack (E904)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Propylenglycol (E1520)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
HDPE-Flaschen mit einem kindergesicherter Verschluss aus Polypropylen. Jede Flasche
enthält 120 Hartkapseln.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
BeiGene Ireland Limited.
10 Earlsfort Terrace
Dublin 2
D02 T380
Irland
Tel.: +353 1 566 7660
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/21/1576/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
22 November 2021