Buprenorphin Ethypharm 1 mg Sublingualtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    

Buprenorphin Ethypharm 1 mg Sublingualtabletten

Buprenorphin Ethypharm 4 mg Sublingualtabletten

Buprenorphin Ethypharm 6 mg Sublingualtabletten

2.    

Buprenorphin Ethypharm 1 mg Sublingualtablet­ten:

Eine Sublingualtablette enthält 1 mg Buprenorphin (als 1,08 mg Buprenorphinhy­drochlorid).

Sonstiger Bestandteil:

Eine Tablette enthält 19,50 mg Lactose.

Buprenorphin Ethypharm 4 mg Sublingualtablet­ten:

Eine Sublingualtablette enthält 4 mg Buprenorphin (als 4,32 mg Buprenorphinhy­drochlorid).

Sonstiger Bestandteil:

Eine Tablette enthält 32,35 mg Lactose.

Buprenorphin Ethypharm 6 mg Sublingualtablet­ten:

Eine Sublingualtablette enthält 6 mg Buprenorphin (als 6,48 mg Buprenorphinhy­drochlorid).

Sonstiger Bestandteil:

Eine Tablette enthält 31,62 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    

Sublingualtablette.

Buprenorphin Ethypharm 1 mg Sublingualtablet­ten:

Weiße, 5,5 mm runde, bikonvexe, unbeschichtete Tablette mit der Prägung „1“ auf der einen Seite und „→“ auf der anderen Seite.

Buprenorphin Ethypharm 4 mg Sublingualtablet­ten:

Weiße, 6,5 mm runde, bikonvexe, unbeschichtete Tablette mit der Prägung „4“ auf der einen Seite und „→“ auf der anderen Seite.

Buprenorphin Ethypharm 6 mg Sublingualtablet­ten:

Weiße, 6,5 mm runde, bikonvexe, unbeschichtete Tablette mit der Prägung „6“ auf der einen Seite und „→“ auf der anderen Seite.

4.

4.1     

Buprenorphin Ethypharm Sublingualtablet­ten* sind zur Substitutionsthe­rapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherape­utischer Maßnahmen bestimmt.

Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten sind zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendliche über 15 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie:

Vor Einleitung der Therapie sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit positivem Virushepatitis­befund, bei Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und/oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktion­sstörung vorliegt, besteht das Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Einleitung der Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt, als Richtwert verwendet werden):

– Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten sollte die erste Dosis Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung verabreicht werden.

– Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosisvor Beginn der Buprenorphinthe­rapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Dosis Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten sollte erst beim Auftreten von Entzugsersche­inungen, frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, verabreicht werden. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptome beschleunigen.

Anfangsdosierung:

Die Initialdosis beträgt 0,8 mg (entsprechend 2 Buprenorphin Ethypharm 0,4 mg Sublingualtablet­ten) bis 4 mg Buprenorphin (entsprechend 2 Buprenorphin Ethypharm 2 mg Sublingualtabletten or 1 Buprenorphin Ethypharm 4 mg Sublingualtablet­ten) als tägliche Einzeldosis.

Opioidabhängige Patienten ohne vorherige Entzugsbehandlun­g :

Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten wird frühestens 4 Stunden nach der letzten Anwendung des Opioids oder bei den ersten Entzugsersche­inungen sublingual verabreicht.

Dosisanpassung und Erhaltungsdosis:

Die Dosis von Buprenorphin sollte entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zunehmend zu erhöhen und darf eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin entsprechend 3 Sublingualta­bletten Buprenorphin Ethypharm 8 mg Sublingualtabletten nicht überschreiten. Eine Dosiseinstellung erfolgt auf Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten.

Alternierende Gabe:

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Buprenorphin kann die klinische Wirksamkeit von Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten abhängig von der Dosierung 48 bis 72 Stunden anhalten. Nach Erreichen einer stabilen Erhaltungsdosis kann dem Patienten alternierend die doppelte (für ein 2-Tagesintervall) oder dreifache (für ein 3-Tagesintervall) Tagesdosis von Buprenorphin unter Aufsicht verabreicht werden. Die Dosiseinstellung ist unter ärztlicher Aufsicht durchzuführen. Während der Einstellung auf die doppelte bzw. dreifache Dosis sollte der Patient 3–4 Stunden auf mögliche Überdosierungssym­ptome hin überwacht werden. Vor der Erhöhung der Buprenorphindosis muss der Beigebrauch von anderen zentral dämpfenden Stoffen (z.B. Benzodiazepinen) sicher ausgeschlossen werden.

Individuell sind optimierte Dosierungen anzuwenden. In Einzelfällen können geringere Dosierungen ausreichend sein.

In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Buprenorphin für die alternierende Gabe jeden 2. Tag in Dosen von 8 bis 34 mg/70 kg Körpergewicht Buprenorphinlösung sublingual bzw. bei alternierender Gabe für ein 3-Tagesintervall in Dosen von 12 bis 44 mg/70 kg Körpergewicht Buprenorphinlösung sublingual gezeigt.

Take-Home-Verschreibung:

Im Falle einer Take-Home-Verschreibung hat der Arzt dafür Sorge zu tragen, dass die aus der Mitgabe des Substitutionsmit­tels resultierenden Risiken einer Selbst- oder Fremdgefährdung so weit wie möglich ausgeschlossen werden und der Patient das ihm verschriebene Substitutionsmittel bestimmungsgemäß verwendet. Bei missbräuchlicher, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung durch den Patienten ist die Take-Home-Verschreibung sofort einzustellen. Eine missbräuchliche Anwendung liegt vor, wenn der Patient ihn gefährdende Stoffe wie z.B. Benzodiazepine (siehe Abschnitt 4.4) verwendet oder Buprenorphin i.v. injiziert.

Zeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Anwendung:

Die Interaktionen zwischen der Ausbildung und dem Weiterbestehen der Opioidtoleranz und der Buprenorphin-Dosis können komplex sein. Eine Reduktion der Dosis von Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Zeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentration­sfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

Buprenorphin-Entzug:

Falls die verordnete Buprenorphin-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden Dosierungsinter­valls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion der Nase, abdominale Symptome, Diarrhoe, Muskelschmerzen, Angstgefühle).

Behandelnde Ärzte sollten sich des potenziellen Erfordernisses bewusst sein, die Dosis von Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten abzuändern, wenn Patienten über Entzugssymptome berichten.

Dosisreduktion und Beenden der Therapie:

Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisationphase kann die Dosis von Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten allmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. Wenn es angemessen erscheint, kann die Therapie mit Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten bei einigen Patienten beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Dosierungsstärken bei Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten 0,4 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg und 8 mg Buprenorphin ermöglichen eine schrittweise Reduzierung der Dosis. Nach Beendigung der Buprenorphin-Therapie sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Bestimmte Patientengruppen

Ältere Patienten

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei älteren Patienten über 65 Jahren liegen keine Daten vor.

Leberfunktion­sstörungen

Vor Einleitung der Therapie sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit positivem Virushepatitis­befund, bei Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und/oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktion­sstörung vorliegt, besteht das Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Buprenorphin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert; bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung wurde ein erhöhter Plasmaspiegel von Buprenorphin festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer durch erhöhte Buprenorphinkon­zentration verursachte Toxizität oder Überdosierung überwacht werden. Die Pharmakokinetik von Buprenorphin kann bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung verändert sein. Daher wird bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktion­sstörung eine niedrigere Anfangsdosis und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist in der Regel keine Änderung der Buprenorphin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten bei Kindern unter 15 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten sollten bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Sublinguale Anwendung.

Die Anwendung von Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten erfolgt sublingual. Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung darstellt. Die Tablette wird bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Dies geschieht üblicherweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten.

Gegebenenfalls sollte zuvor die Mundschleimhaut angefeuchtet werden, um die Auflösung der Sublingualtablette zu erleichtern. Die Patienten dürfen nicht schlucken und keine Speisen oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat.

4.3     

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren

– Schwere respiratorische Insuffizienz

– Schwere Leberinsuffizienz

– Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens

– Die gleichzeitige Verabreichung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) für die Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhängigkeit.

4.4     

Buprenorphin sind nur für die Behandlung einer Opioidabhängigkeit bestimmt.

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch

Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewandt werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen

übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Verwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin kann einen Arzneimittelmis­sbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs und Missbrauchs zu minimieren, sollten die Ärzte bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergreifen. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosen gleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtun­gstermine zur klinischen Überwachung angesetzt werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Auftreten folgender Erkrankungen während der Anwendung von Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten ist Vorsicht geboten und die Arzneimitteldosis gegebenenfalls herabzusetzen:

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin Ethypharm und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Buprenorphin Ethypharm zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Atemdepression

Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, z. B. Alkohol und anderen Opioiden, berichtet. Bei Verabreichung von Buprenorphin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.

Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potenziell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.

Buprenorphin kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

ZNS-Depression

Buprenorphin kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5). Während der Behandlung mit Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten dürfen keine alkoholischen Getränke oder alkoholhaltigen Arzneimittel eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantago­nisten, Barbituraten, Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen erfordert ärztliche Überwachung.

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin Ethypharm mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAOHemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und in Nebenwirkungsbe­richten wurden bei Opioidabhängigen Fälle einer akuten Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu dokumentierten Fällen von zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom sowie hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnte vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von sublingualem Buprenorphin und während der Therapie müssen diese zugrunde liegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Bei allen Patienten sollten in regelmäßigen Abständen Leberfunktionstests vorgenommen werden.

Leberfunktion­sstörung

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurde in einer Anwendungsbeo­bachtung untersucht. Da Buprenorphin überwiegend in der Leber metabolisiert wird, wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktion­sstörung erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin nach Einzeldosisgabe festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer durch erhöhte Buprenorphinkon­zentration verursachte Toxizität oder Überdosierung überwacht werden. Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten sollten bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2). Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­sstörung

Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eine besonders sorgfältige medizinische Überwachung ist in folgenden Fällen erforderlich:

– Patienten mit nachweislichen oder vermuteten EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls im EKG) oder einem Ungleichgewicht des Elektrolythau­shalts, vor allem Kaliummangel (Hypokaliämie);

– eine klinisch signifikante Verringerung der Herzfrequenz (Bradykardie) sowie

– eine Behandlung mit bestimmten Arzneimitteln gegen Arrhythmie (Antiarrhythmika der Klassen I und III).

Arrhythmien

Klinische Studien haben Belege dafür erbracht, dass eine Verlängerung des QT-Intervalls sehr oft während einer Behandlung mit reinen µ-Opioidrezeptor-Agonisten auftritt, was bedeutet, dass das Risiko des Auftretens einer polymorphen ventrikulären Tachykardie (torsade de pointes) besteht. Während einer Behandlung mit Buprenorphin, einem partiellen µ-Opioidrezeptor-Agonisten, kam es in klinischen Studien häufig zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, deren Ursache noch nicht mit hundertprozentiger Sicherheit geklärt werden konnte.

Bei Patienten, bei denen die potenziellen Vorteile einer Buprenorphin-Therapie das Risiko des Auftretens einer Tachykardie überwiegen, sollte vor Behandlungsbeginn und nach zweiwöchiger Behandlung ein EKG durchgeführt werden, um die Auswirkungen von Buprenorphin auf das QT-Intervall festzustellen und zu beziffern. Dementsprechend ist es auch ratsam, vor und nach einer Dosiserhöhung ein EKG durchzuführen.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyn­drom:

Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten muss sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Sublingual verabreichtes Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen, insbesondere wenn es dem Patienten früher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder eines anderen kurzwirksamen Opioids oder früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis verabreicht wird. Patienten sollten in der Umstellungsphase von Methadon auf Buprenorphin genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs von kurz oder lang wirksamen Opioiden nach Einleitung der Behandlung sollte der Patient vor der Dosierungsein­leitung objektive Anzeichen und Symptome eines leichten Entzugs haben (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.

Allgemeine Warnhinweise für die Verabreichung von Opioiden

Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit

möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.

Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahyper­trophie oder Urethralstenose angewendet werden.

Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszus­tands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeur­teilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebennierenin­suffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Verabreichung von Opioiden an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen (siehe Abschnitt 4.5).

Suizidversuche mit Opioiden, vor allem in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva, Alkohol und weiteren auf das ZNS einwirkenden Stoffen, sind Bestandteil des klinischen Zustandsbildes der Substanzabhängig­keit. Individuelle Evaluation und Behandlungsplanung, die eine stationäre Versorgung einschließen kann, sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz angemessener pharmakothera­peutischer Intervention unkontrollierten Drogenkonsum und persistierendes, stark gefährdetes Verhalten zeigen.

Zum Drogen-Screening sollten in regelmäßigen Zeitabständen Urintests durchgeführt werden.

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit:

Buprenorphin beschrieben);

Patienten mit Kopfverletzungen, einem erhöhten Hirndruck, einer Hypotonie, einer Prostatahyper­trophie oder einer Harnröhrenstenose.

Jugendliche ab 15 Jahren

Aufgrund mangelnder Daten für Jugendliche (Alter 15–18) sollte Buprenorphin in dieser Altersgruppe nur mit Vorsicht angewendet werden.

Doping

Laborwerte: Sportler müssen sich der Tatsache bewusst werden, dass es durch die Anwendung von Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten zu positiven „Dopingtests“ kommen kann

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten nicht einnehmen.

Buprenorphin Ethypharm enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro sublingualer Tablette, d.h. im Wesentlichen „natriumfrei“

4.5     

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Buprenorphin

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten zusammen mit:

– Alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln:

Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Buprenorphin (siehe Abschnitt 4.7).

– Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

– Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantago­nisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen :

Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem.

Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen. Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Daher besteht die Möglichkeit der Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die BuprenorphinPlas­maspiegel sinken.

Buprenorphin Ethypharm sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln vorsichtig angewendet werden:

– Serotonerge Arzneimittel wie MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin

NoradrenalinWi­ederaufnahmehem­mer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

– Naltrexon und Nalmefen :

Naltrexon und Nalmefen sind Opioidantagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren können. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Buprenorphin behandelt werden, können die Antagonisten Naltrexon und Nalmefen zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssym­ptome führen. Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon oder Nalmefen behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Buprenorphingabe durch die Antagonisten Naltrexon und Nalmefen blockiert werden.

– CYP3A4-Hemmer:

In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Buprenorphin erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. den Protease-Hemmern Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B. Ketoconazol, Makrolidantibiotika oder Itraconazol) möglicherweise einer Dosisreduzierung.

– CYP3A4-Induktoren:

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die BuprenorphinPlas­makonzentrati­onen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

– Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer):

Ausgehend von der Erfahrung mit Morphin ist eine Wirkungssteigerung von Opioiden möglich (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen (siehe Abschnitt 4.5). Bei der Vorbehandlung von Patienten mit bestimmten Antidepressiva (MAOHemmstoffen) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung besteht theoretisch die Möglichkeit für lebensbedrohliche Wechselwirkungen mit Einfluss auf die Hirn-, Atem und Kreislauffunktion. Die Kombination soll für bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von MAOHemmern vermieden werden.

– Kokain:

Bisher wurde keine erkennbare Wechselwirkung mit Kokain beschrieben, der Substanz, die von Konsumenten verschiedener Drogen am häufigsten zusammen mit Opioiden angewendet wird.

4.6      

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Buprenorphin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Buprenorphin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaf­tsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.

Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte das ungeborene Kind gegen Ende der Schwangerschaft mehrere Tage lang überwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.

Stillzeit

Buprenorphin und dessen Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Das Stillen sollte deshalb während der Behandlung mit Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten unterbrochen werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt (systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis von 24 mg Buprenorphin, basierend auf den AUC-Werten). Siehe Abschnitt 5.3.

4.7     

Buprenorphin Ethypharm Sublingualtabletten hat geringen bis moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es opioidabhängigen Patienten verabreicht wird. Das Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder Mitteln angewandt wird, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen zu bedienen. Nach Erreichen einer stabilen Dosis kann der Arzt darüber befinden, ob der Patient ein Fahrzeug führen oder eine Maschine bedienen kann.

4.8     

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrele­vanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Bestimmte berichtete Fälle von Krampfanfällen, Erbrechen, Diarrhoe und erhöhten Leberfunktion­swerten wurden als schwerwiegend beurteilt.

Liste der Nebenwirkung in Tabellenform

Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW) aufgrund einer Buprenorphin Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ bezeichnet.

Beschreibung weiterer ausgewählter Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden

Nachfolgend eine Zusammenfassung von weiteren nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungsmel­dungen, die als schwerwiegend oder aus anderem Grund nennenswert betrachtet werden:

– In Fällen intravenösen Missbrauchs von Medikamenten wurden lokale, in manchen Fällen septische Reaktionen (Abszess, Cellulitis) und eine potenziell schwerwiegende akute Hepatitis sowie andere akute Infektionen, wie Pneumonie und Endokarditis, beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

– Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem Arzneimittelen­tzugssyndrom führen, das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ähnlich ist, wenn es angewendet wird, bevor die agonistischen Wirkungen, die ein vor kurzem stattgefundener Opioidgebrauch oder -missbrauch ausgelöst hat, abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

– Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überempfindlichkeit zählen Hautausschläge, Urtikaria und Pruritus. Fälle von Bronchospasmus, Atemdepression, Angioödem und anaphylaktischem Schock sind ebenfalls berichtet worden (siehe Abschnitt 4.3).

– Transaminasener­höhung, Hepatitis, akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Ikterus, hepatorenales Syndrom, hepatische Enzephalopathie und hepatische Nekrose sind aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4).

– Ein neonatales Arzneimittelen­tzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten hatten. Dieses Syndrom kann leichter und langwieriger sein als ein durch μ-Opioid-Vollagonisten bedingtes Entzugssyndrom. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Vorgeschichte des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt 4.6)

– Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Synkope, Schwindelgefühl und Arzneimittelab­hängigkeit wurden berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     

Symptome

Besonders bei nichttoleranten Personen (v.a. Kindern) können bereits bedrohliche Vergiftungen (Intoxikationen) durch niedrigere als in der Substitutionsthe­rapie übliche Dosen hervorgerufen werden.

Zeichen und Symptome einer übermäßigen Buprenorphin-Wirkung sind durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentration­sfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet. Das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atemdepression in Folge einer Depression des Zentralnerven­systems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Zu den ersten Zeichen einer Überdosierung können auch Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotension, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen zählen.

Behandlung

Es sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem-und Herzfunktionen des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizi­nische Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Freie Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient ist in eine Einrichtung mit kompletter Reanimationsau­srüstung zu überweisen.

Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird trotz des im Vergleich zur Wirkung bei Opioid-Vollagonisten möglicherweise mäßigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptome durch Buprenorphin empfohlen.

Wird Naloxon verwendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphin ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Verabreichung erforderlich sein. Die Naloxon-Initialdosen können bis zu 2 mg betragen und alle 2–3 Minuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine Anfangsdosis von 10 mg nicht überschritten werden sollte. Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäß anzupassen.

5.    

5.1     

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit, ATC-Code: N07BC01

Wirkmechanismus

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die μ – und κ -Rezeptoren des ZNS bindet. Seine Wirksamkeit bei der Opioid-Erhaltungstherapie beruht auf seiner langsam reversiblen Bindung an die μ-Rezeptoren, die über einen längeren Zeitraum das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen weitgehend reduzieren.

Buprenorphin weist ein relativ breites therapeutisches Fenster auf, das auf seine Wirksamkeit als primärer Agonist/Antagonist zurückgeführt wird.

5.2     

Resorption

Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N-Dealkylierung und Glucuronidierung kommt. Die orale Applikation ist für dieses Medikament daher ungeeignet.

Die Plasmaspitzen­konzentration wird 90 Minuten nach der sublingualen Applikation erreicht. Das Verhältnis von Dosis zu maximaler Plasmakonzentration ist im Dosisbereich zwischen 2 mg und 24 mg Buprenorphin (Sublingualta­bletten) dosisabhängig, aber nicht dosisproportional.

Das Verhältnis von Dosis zum Ausmaß der Bioverfügbarkeit (AUC) ist im Dosisbereich zwischen 2 mg und 16 mg Buprenorphin (Sublingualta­bletten) dosisproportional, im Dosisbereich zwischen 16 und 24 mg dosisabhängig, aber nicht dosisproportional.

Die relative Bioverfügbarkeit von Buprenorphin-Sublingualtabletten im Vergleich zu Buprenorphin-Lösung beträgt nach einer an 24 Probanden durchgeführten Bioverfügbarke­itsstudie etwa 70 %.

Verteilung

Auf die Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase. Die Halbwertzeit beträgt 2 bis 5 Stunden.

Biotransformation

Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung und Glucuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten metabolisiert. N-Dealkylbuprenorphin ist ein μ-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität.

Elimination

Die Eliminierung von Buprenorphin verläuft mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20 bis 25 Stunden bi- oder tri-exponentiell. Dies ist zum einen auf die Rückresorption von Buprenorphin nach der Hydrolyse des konjugierten Derivats im Darm und zum anderen auf den ausgeprägten lipophilen Charakter des Moleküls zurückzuführen.

Exkretion

Buprenorphin wird durch biliäre Exkretion der glucuronidierten Metaboliten hauptsächlich (zu 70%) über die Fäzes ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung

In Tabelle 2 sind die Ergebnisse einer klinischen Studie zusammengefasst, in welcher die Exposition von Buprenorphin nach Einzeldosisve­rabreichung einer Buprenorphin/Na­loxon 2,0/0,5 mg Sublingualtablette an gesunde Probanden sowie an Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen unterschiedlichen Schweregrads untersucht wurde.

Insgesamt erhöhte sich der Buprenorphin Plasmaspiegel ungefähr um das 3fache bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung.

5.3

An Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsfähig­keit festgestellt. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben Hinweis auf Fetotoxizität und Postimplantati­onsverluste ergeben.

Studien an Ratten haben ein vermindertes intrauterines Wachstum, Entwicklungsver­zögerungen einiger neurologischer Funktionen und eine hohe peri- und postnatale Sterblichkeit der Neugeborenen nach Behandlung der Muttertiere während der Trächtigkeit bzw. der Laktation ergeben. Es liegen Hinweise darauf vor, dass Geburtsschwie­rigkeiten und eine reduzierte Milchproduktion zu diesen Effekten beigetragen haben. Anzeichen für Embryotoxizität einschließlich Teratogenität gab es weder bei Ratten noch bei Kaninchen.

In vitro – und in vivo -Untersuchungen zum mutagenen Potenzial von Buprenorphin zeigten keine klinisch relevanten Effekte.

Langzeitunter­suchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

6.    

6.1      

Lactose-Monohydrat

Mannitol (Ph. Eur.)

Maisstärke

Citronensäure

Natriumcitrat

Povidon (K30)

Natriumstearyl­fumarat

6.2      

Nicht zutreffend.

6.3      

2 Jahre

6.4     

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5      

Blisterpackungen aus PVC / Aluminium.

Packungsgrößen mit 7, 28, 49, 56 und 70 Sublingual­tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     

Keine besonderen Anforderungen.

7.     

Ethypharm

194, bureaux de la Colline – Bâtiment D

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Frankreich

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Fax: +49 (0) 30 634 99 395

8.    

Buprenorphin Ethypharm 1 mg Sublingualtablet­ten: 7007758.00.00

Buprenorphin Ethypharm 4 mg Sublingualtablet­ten: 7007759.00.00

Buprenorphin Ethypharm 6 mg Sublingualtablet­ten: 7007760.00.00

9.    

09.04.2024

10.    

April 2024